Scielo RSS <![CDATA[Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia]]> http://www.scielo.br/rss.php?pid=0004-273020070005&lang=en vol. 51 num. 5 lang. en <![CDATA[SciELO Logo]]> http://www.scielo.br/img/en/fbpelogp.gif http://www.scielo.br <![CDATA[<b>Thyroid cancer</b>: <b></b><b>past, present and future</b>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500001&lng=en&nrm=iso&tlng=en <![CDATA[<B>Molecular genetics of papillary thyroid carcinoma</B>: <B>great expectations...</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500002&lng=en&nrm=iso&tlng=en Papillary thyroid carcinoma (PTC) is the most prevalent type of endocrine cancer and, in recent epidemiological surveys, one of the types of human cancer whose incidence is growing. Despite the favourable outcome and long survival rates of most patients, some tumours display an aggressive behaviour and may progress to the highly aggressive and lethal, anaplastic thyroid carcinoma. In recent years, several progresses have been made on the molecular characterization of PTC, in general, and in the genetic alterations underlying the histotype diversity of this type of cancer, in particular. This holds true regarding alterations on nuclear DNA as well as mitochondrial DNA. In this review we have summarized the most recent findings in the genetic characterization of PTC, giving a particular emphasis to the genotype-phenotype associations, the prognosis implications, and the diagnostic and therapeutic value of the newly identified genetic markers.<hr/>O carcinoma papilífero de tireóide (CPT) é o tipo mais prevalente de câncer endócrino e, em pesquisas epidemiológicas recentes, um dos tipos de câncer humano cuja incidência vêm crescendo. A despeito do prognóstico favorável e da longa taxa de sobrevivência da maioria dos pacientes, alguns tumores mostram um comportamento agressivo e podem progredir para o altamente agressivo e letal carcinoma anaplásico de tireóide. Recentemente, vários progressos foram feitos quanto à caracterização molecular do CPT, em general, e às alterações genéticas subjacentes à diversidade histológica desse tipo de câncer, em particular, particularmente com respeito às alterações dos DNAs nuclear e mitocondrial. Nesta revisão, nós sumarizamos os achados mais recentes da caracterização genética do CPT, dando ênfase particular às associações genótipo-fenótipo, às implicações prognósticas e ao valor diagnóstico e terapêutico dos marcadores genéticos recentemente identificados. <![CDATA[<B>TSH signalling and cancer</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500003&lng=en&nrm=iso&tlng=en Thyroid cancers are the most frequent endocrine neoplasms and mutations in the thyrotropin receptor (TSHR) are unusually frequent. Here we present the state-of-the-art concerning the role of TSHR in thyroid cancer and discuss it in light of the cancer stem cell theory or the classical view. We briefly review the gene and protein structure updating the cancer related TSHR mutations database. Intriguingly, hyperfunctioning TSHR mutants characterise differentiated cancers in contrast to undifferentiated thyroid cancers which very often bear silenced TSHR. It remains unclear whether TSHR alterations in thyroid cancers play a role in the onset or they appear as a consequence of genetic instability during evolution, but the presence of functional TSHR is exploited in therapy. We outline the signalling network build up in the thyrocyte between TSHR/PKA and other proliferative pathways such as Wnt, PI3K and MAPK. This network’s integrity surely plays a role in the onset/evolution of thyroid cancer and needs further research. Lastly, future investigation of epigenetic events occurring at the TSHR and other loci may give better clues for molecular based therapy of undifferentiated thyroid carcinomas. Targeted demethylating agents, histone deacetylase inhibitors combined with retinoids and specific RNAis may help treatment in the future.<hr/>Os cânceres de tiróide são as neoplasias endócrinas mais frequentes e as mutações no receptor de tirotrofina (TSHR) são incomumente frequentes. Nesta revisão nós apresentamos o "estado da arte" com relação ao papel do TSHR no câncer de tiróide e o discutimos à luz da teoria da célula matriz do câncer ou a visão clássica. Revisamos brevemente a estrutura do gene e da proteína, atualizando a base de dados das mutações do TSHR relacionadas ao câncer. Curiosamente, mutações do TSHR com hiperfunção caracterizam cânceres diferenciados, em contraste com os cânceres de tiróide indiferenciados, os quais muito comumente mostram TSHR silenciados. Permanece obscuro se as alterações do TSHR em cânceres de tiróide têm algum papel no surgimento ou se elas aparecem como conseqüência da instabilidade genética durante seu desenvolvimento, mas a presença de TSHR funcional é explorada na terapia. Nós delineamos a rede de sinalizacão desenvolvida no tirócito entre TSHR/PKA e outras vias proliferativas como a Wnt, PI3k e MAPK. A integridade desta rede certamente tem um papel no surgimento/evolução do câncer de tiróide e necessita de novas pesquisas. Finalmente, novas investigacões sobre os eventos epigenéticos que ocorrem no TSHR e outros locais poderão trazer novas informações para uma terapia de base molecular nos carcinomas indiferenciados de tiróide. Agentes demetilantes direcionados, inibidores da histona-deacetilase, combinados com retinóides e RNAs específicos poderão auxiliar no tratamento futuro. <![CDATA[<B>The importance of sodium/iodide symporter (NIS) for thyroid cancer management</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500004&lng=en&nrm=iso&tlng=en The thyroid gland has the ability to uptake and concentrate iodide, which is a fundamental step in thyroid hormone biosynthesis. Radioiodine has been used as a diagnostic and therapeutic tool for several years. However, the studies related to the mechanisms of iodide transport were only possible after the cloning of the gene that encodes the sodium/iodide symporter (NIS). The studies about the regulation of NIS expression and the possibility of gene therapy with the aim of transferring NIS gene to cells that normally do not express the symporter have also become possible. In the majority of hypofunctioning thyroid nodules, both benign and malignant, NIS gene expression is maintained, but NIS protein is retained in the intracellular compartment. The expression of NIS in non-thyroid tumoral cells in vivo has been possible through the transfer of NIS gene under the control of tissue-specific promoters. Apart from its therapeutic use, NIS has also been used for the localization of metastases by scintigraphy or PET-scan with 124I. In conclusion, NIS gene cloning led to an important development in the field of thyroid pathophysiology, and has also been fundamental to extend the use of radioiodine for the management of non-thyroid tumors.<hr/>A glândula tireóide tem capacidade de captar e concentrar iodeto, etapa fundamental na biossíntese dos hormônios tireóideos. O uso de iodo radioativo para fins de diagnóstico e terapia das doenças da tireóide vem sendo feito há muitos anos. Entretanto, somente após a clonagem do gene que codifica o co-transportador de sódio/iodeto (NIS) houve aumento significativo dos estudos relacionados ao mecanismo de transporte de iodeto. Os estudos sobre a regulação da expressão do NIS e a possibilidade de terapia gênica visando à transferência do gene NIS para células que normalmente não expressam esse transportador, foram também viabilizados. Na maior parte dos nódulos tireóideos hipofuncionantes, tanto benignos quanto malignos, a expressão do gene do NIS está presente, mas a proteína NIS fica retida no compartimento intracelular. A transferência do gene usando-se promotores tecido-específicos possibilitou a expressão do NIS em células tumorais não-tireóideas in vivo. Além do seu uso terapêutico, o NIS também vem sendo usado para a localização de metástases tumorais através da cintilografia ou do PET-scan usando-se 124I. Em conclusão, a clonagem do NIS possibilitou enorme avanço na área de fisiopatologia tireóidea e foi também fundamental para estender o uso do radioiodo para tumores não tireóideos. <![CDATA[<B>TGF<FONT FACE=Symbol>b</FONT>, activin and SMAD signalling in thyroid cancer</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500005&lng=en&nrm=iso&tlng=en TGFbeta e activina são membros da superfamília TGFbeta e desempenham um amplo papel no desenvolvimento, proliferação e apoptose. Estes fatores de crescimento exercem seus efeitos biológicos ligando-se a receptores de membrana do tipo I e do tipo II que transduzem a sinalização até o núcleo através da fosforilação das proteínas R-SMADs (SMAD 2/3) e co-SMADs (SMAD4). O controle apropriado da via de TGFbeta/activina ainda depende da regulação negativa exercida pelo SMAD inibitório (SMAD7) e pelas enzimas E3 de ubiquitinação (Smurfs). Fisiologicamente, TGFbeta e activina atuam como potentes inibidores da proliferação na célula folicular tiroidiana. Desta forma, alterações de receptores e componentes da via de sinalização SMAD estão associadas a diferentes tipos de tumores. Desde que TGFbeta e activina geram sua sinalização intracelular utilizando os mesmos componentes da via SMAD, o desequilíbrio desta via prejudica dois processos anti-mitogênicos da célula. Nesta revisão, enfocamos aspectos que indicam o mecanismo de resistência ao efeito inibitório de TGFbeta e activina ocasionado pelo desequilíbrio da via de sinalização SMAD nas neoplasias da tiróide.<hr/>TGFbeta and activin are members of the TGFbeta superfamily and play a wide role in development, proliferation and apoptosis. These growth factors exert their biological effects by binding to the type I and II membrane receptors to transduce their signalling through the nucleus by phosphorylation of R-SMADs (SMAD 2/3) and co-SMADs (Smad 4). The proper control of TGFbeta/activin pathway is negatively regulated by inhibitory SMAD (SMAD7) and by E3 ubiquitination enzymes (Smurfs). Physiologically, TGFbeta and activin act as potent growth inhibitors in thyroid follicular cell. Thus, alterations in the receptors and components of SMAD signalling pathway are associated with several types of tumors. Since TGFbeta and activin generate their intracellular signalling through the same components of the SMAD pathway, the unbalance of this pathway impairs both of anti-mitogenic signals in the cell. This review addresses aspects of the molecular mechanisms in the understanding of resistance to the growth inhibitory effects of TGFbeta and activin due to the disequilibrium in the SMAD inhibitory pathway in thyroid neoplasia. <![CDATA[<B>Iodothyronine deiodinases expression in thyroid neoplasias</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500006&lng=en&nrm=iso&tlng=en As iodotironinas desiodases formam uma família de selenoenzimas com propriedades catalíticas distintas que ativam ou inativam os hormônios tireoidianos via desiodação do anel fenólico ou tirosínico da molécula do T4. As desiodases tipo I e II (D1 e D2) são as enzimas responsáveis pela geração do T3 e são amplamente expressas na tireóide normal. A transformação neoplásica benigna ou maligna da glândula tireóide está associada a alterações na expressão dessas isoenzimas, sugerindo um possível papel da D1 e da D2 como marcadores de diferenciação celular. Anormalidades na expressão de ambas enzimas e da desiodase tipo III (D3), inativadora do hormônios tireoidianos, são também encontradas em outras neoplasias humanas. Os mecanismos ou implicações do aumento ou diminuição das desiodases na patogênese neoplásica são pouco compreendidas. No entanto, é importante observar que a expressão anormal da D2 pode ser responsável por um quadro de tireotoxicose em pacientes com metástases de carcinoma folicular de tireóide, enquanto que o aumento da D3 em hemangiomas pode causar hipotireoidismo de difícil tratamento.<hr/>The iodothyronine deiodinases constitute a family of selenoenzymes that catalyze the removal of iodine from the outer ring or inner ring of the thyroid hormones. The activating enzymes, deiodinases type I (D1) and type II (D2), are highly expressed in normal thyroid gland. Benign or malignant neoplastic transformation of the thyroid cells is associated with changes on the expression of these enzymes, suggesting that D1 or D2 can be markers of cellular differentiation. Abnormalities on the expression of both enzymes and also of the deiodinase type III (D3), that inactivates thyroid hormones, have been found in other human neoplasias. So far, the mechanism or implications of these findings on tumor pathogenesis are not well understood. Nevertheless, it’s noteworthy that abnormal expression of D2 can cause thyrotoxicosis in patients with metastasis of follicular thyroid carcinoma and that increased D3 expression in large hemangiomas causes severe hypothyroidism. <![CDATA[<B>Relevance of iodine intake as a reputed predisposing factor for thyroid cancer</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500007&lng=en&nrm=iso&tlng=en Iodine is a trace element that is essential for the synthesis of thyroid hormone. Both chronic iodine deficiency and iodine excess have been associated with hypertrophy and hyperplasia of follicular cells, attributed to excessive secretion of TSH. This may be associated to thyroid cancer risk, particularly in women. Experimental studies have documented thyroid cancer induction by elevation of endogenous TSH, although in a small number of animals. Iodine deficiency associated with carcinogenic agents and chemical mutagens will result in a higher incidence of thyroid malignancy. Inadequate low iodine intake will result in increased TSH stimulation, increased thyroid cell responsiveness to TSH, increased thyroid cell EGF-induced proliferation, decreased TGFbeta 1 production and increased angiogenesis, all phenomena related to promotion of tumor growth. Epidemiological studies associating iodine intake and thyroid cancer led to controversial and conflicting results. There is no doubt that introduction of universal iodine prophylaxis in population previously in chronic iodine-deficiency leads to a changing pattern of more prevalent papillary thyroid cancer and declining of follicular thyroid cancer. Also anaplastic thyroid cancer is practically not seen after years of iodine supplementation. Iodine excess has also been indicated as a possible nutritional factor in the prevalence of differentiated thyroid cancer in Iceland, Hawaii and, more recently, in China. In conclusion: available evidence from animal experiments, epidemiological studies and iodine prophylaxis has demonstrated a shift towards a rise in papillary carcinoma, but no clear relationship between overall thyroid cancer incidence and iodine intake.<hr/>O iodo é essencial para a síntese de hormônios tireóideos e tanto a deficiência crônica deste halogeno como o excesso nutricional de iodo levam a hiperplasia e hipertrofia dos elementos foliculares (por excesso de TSH). Esse fenômeno pode se associar a maior risco de câncer de tireóide, especialmente no sexo feminino. Estudos experimentais documentam indução de câncer de tireóide após prolongado excesso circulante de TSH, o qual induz aumento da proliferação celular medida por fator de crescimento epidermal (EGF), decréscimo de síntese de fator de transformação do crescimento (TGFbeta 1) e aumento da angiogenese. Estudos epidemiológicos entre nutrição de iodo e câncer de tireóide são conflitantes. É, todavia, aceito que a correção de prévia deficiência de iodo com aporte nutricional adequado deste halogeno leva à maior prevalência de carcinoma papilífero (e decréscimo de carcinoma folicular). Em alguns países, o excesso de iodo foi apontado como causa aparente de maior prevalência de câncer de tireóide. Em conclusão: não existe uma relação causa-efeito entre iodo nutricional e prevalência de câncer de tireóide, e outros fatores intervenientes ambientais devem ser considerados. <![CDATA[<B>Identifying a risk profile for thyroid cancer</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500008&lng=en&nrm=iso&tlng=en The large use of simple and effective diagnostic tools has significantly contributed to the increase in diagnosis of thyroid cancer over the past years. However, there is compelling evidence that most micropapillary carcinomas have an indolent behavior and may never evolve into clinical cancers. Therefore, there is an urgent need for new tools able to predict which thyroid cancers will remain silent, and which thyroid cancers will present an aggressive behavior. There are a number of well-established clinical predictors of malignancy and recent studies have suggested that some of the patient’s laboratory data and image methods may be useful. Molecular markers have also been increasingly tested and some of them appear to be very promising, such as BRAF, a few GST genes and p53 polymorphisms. In addition, modern tools, such as immunocytochemical markers, and the measure of the fractal nature of chromatin organization may increase the specificity of the pathological diagnosis of malignancy and help ascertain the prognosis. Guidelines designed to select nodules for further evaluation, as well as new methods aimed at distinguishing carcinomas of higher aggressiveness among the usually indolent thyroid tumors are an utmost necessity.<hr/>O uso cada vez mais freqüente de métodos diagnósticos simples e efetivos tem contribuído significativamente para um aumento no diagnóstico de câncer da tiróide nos últimos anos. Entretanto, existem importantes evidências de que muitos dos microcarcinomas papilíferos têm um comportamento indolente e podem nunca evoluir para cânceres clínicos. Existe, portanto, uma necessidade urgente de desenvolver novas ferramentas capazes de predizer quais os tumores tiroidianos que permanecerão silenciosos e quais desenvolverão comportamento agressivo. Há uma série de marcadores clínicos de evolução bem estabelecidos e alguns estudos recentes sugerem que dados laboratoriais e métodos de imagem podem ser úteis. Marcadores moleculares também vêm sendo ativamente investigados e alguns, como BRAF, os genes GST e polimorfismos de p53, parecem promissores. Além disso, marcadores imunocitoquímicos e a medida da natureza fractal da cromatina podem aumentar a especificidade do diagnóstico anatomopatológico e ajudar a predizer o prognóstico. Existe uma necessidade imperiosa de elaborarmos diretrizes destinadas a selecionar os nódulos que merecem prosseguimento em sua avaliação, assim como novos métodos capazes de identificar lesões mais agressivas entre os geralmente indolentes tumores tiroidianos. <![CDATA[<B>Genetic polymorphisms</B>: <B>implications in the pathogenesis of medullary thyroid carcinoma</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500009&lng=en&nrm=iso&tlng=en O carcinoma medular de tireóide (CMT) é uma neoplasia maligna rara, ocorrendo na forma esporádica ou hereditária. Mutações germinativas no proto-oncogene RET são responsáveis pelo CMT hereditário. No entanto, a maioria dos casos de CMT ocorre em indivíduos sem história familiar, na qual a patogênese da doença ainda é pouco compreendida. Os polimorfismos do gene RET são descritos na população geral assim como em pacientes com CMT. Embora estas variações alélicas aparentemente não confiram qualquer atividade transformadora no receptor RET, estudos sugerem que essas alterações genéticas podem modificar a suscetibilidade à doença e o fenótipo clínico em pacientes com CMT esporádico ou hereditário. Uma maior freqüência dos polimorfismos localizados nos exons 11 (G691S), 13 (L769L), 14 (S836S) e 15 (S904) é descrita em pacientes com CMT provenientes de países americanos e europeus. Na presente revisão, analisamos criticamente os resultados obtidos nos diferentes estudos e descrevemos a freqüência dos polimorfismos do RET em pacientes brasileiros com CMT esporádico.<hr/>Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a rare malignant neoplasia, which may occur on sporadic form or on a hereditary basis. Germ line mutations in the RET proto-oncogene is responsible for hereditary MTC. However, most MTC occur in individuals without family history where the pathogenesis is still unclear. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the RET gene have been described in the general population as well as in patients with MTC. Even though these allelic variants do not seem to confer any transforming activity to the tyrosine kinase domain of the RET protein, cumulative studies suggest that they could modify disease susceptibility and clinical phenotype in patients with sporadic or hereditary MTC. Polymorphisms located in exons 11 (G691S), 13 (L769L), 14 (S836S), and 15 (S904S) seem to be over-represented in sporadic MTC patients from American and European countries. Here, we discuss the results obtained in different studies as well as describe the frequency of RET polymorphisms in Brazilian patients with sporadic MTC. <![CDATA[<B>20 years of <I>RET/</I>PTC in thyroid cancer</B>: <B>clinico-pathological correlations</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500010&lng=en&nrm=iso&tlng=en The RET/PTC oncogene has been isolated almost twenty years ago. During these years, the research has given a final answer to several questions. In fact, it has been demonstrated that: a) RET/PTC is an early event in the process of thyroid carcinogenesis and has a critical role in the generation of the papillary carcinoma; b) RET/PTC activation is essentially restricted to the papillary histotype and to the Hürthle thyroid tumors; c) its incidence increases after exposure to radiations. However, some questions have not found a final answer yet: a) which is the real frequency of RET/PTC activation? Likely it is around 20%, but this point is still questionable; b) which other gene modifications are required to lead a thyroid cell carrying a RET/PTC oncogene to the malignant phenotype?, and c) is there any correlation between RET/PTC activation and clinical parameters? We hope that these questions will have a clear answer in the near future.<hr/>O oncogene RET/PTC foi isolado há quase 20 anos atrás. Durante esses anos de pesquisa várias questões foram solucionadas. Na verdade, já foi demonstrado que: a) o RET/PTC é um evento precoce no processo da carcinogênese da tiróide e tem um papel crítico na geração do carcinoma papilífero; b) a ativação do RET/PTC está restrita essencialmente ao histotipo papilar e aos tumores de Hürthle; c) sua incidência aumenta após a exposição à radiação. Entretanto, algumas questões permanecem ainda sem uma resposta final: a) qual é a real freqüência de ativação do RET/PTC? Provavelmente em torno de 20%, mas este número ainda é questionável; b) quais outras modificações gênicas são necessárias para transformar uma célula tiroidiana que possui oncogene RET/PTC no fenotipo maligno?; e c) existe alguma correlação entre a ativação do RET/PTC e parametros clínicos? Esperamos que essas questões sejam solucionadas em futuro próximo. <![CDATA[<B>Clinical prognosis in <I>BRAF</I>-mutated PTC</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500011&lng=en&nrm=iso&tlng=en BRAF mutation has recently emerged as a potential prognostic marker for papillary thyroid carcinoma (PTC) due to several studies suggesting that it may condition the development of tumors with aggressive behavior. A study of the phenotypes of thyroid follicular cell lines and transgenic mice characterized by targeted expression of BRAF mutation indicates that, at variance with RET/PTC rearrangement, it induces or facilitates genomic instability and higher invasiveness and eventually deeper tumor de-differentiation and more significant suppression of apoptosis. An analysis of differential gene expression of PTCs harboring BRAF mutation versus PTCs characterized by other genetic alterations shows an important impairment of the expression of genes related to intra-thyroidal iodine metabolism machinery, up-regulation of Glut-1 mRNA, methylation-induced gene silencing of tumor suppressor genes and up-regulation of pro-angiogenetic proteins such as VEGF. Correlation of BRAF mutation with PTC clinico-pathological features yields controversial results, with several studies showing the association with unfavourable clinico-pathological qualities, while others do not confirm the findings. This review will summarize the studies in favor of or in contrast with a role of BRAF mutation as a prognostic marker in PTC. We will also indicate what information we still need in order to routinely introduce this indicator in clinical practice.<hr/>Mutações no BRAF surgiram recentemente como potenciais marcadores prognósticos do carcinoma papílifero de tiróide (CPT) graças a vários estudos que sugerem que ele possa condicionar o desenvolvimento de tumores com comportamento agressivo. Um estudo do fenótipo das células de linhagem folicular de tiróide em camundongos transgênicos caracterizados pela expressão direcionada de mutações BRAF, indicam, à semelhança dos rearranjos RET/PTC, que ele induz ou facilita a instabilidade genômica, a alta invasividade e, por fim, uma profunda desdiferenciação tumoral com supressão mais significativa da apoptose. Uma análise da expressão gênica diferencial do CPT associado com mutações BRAF versus o CPT caracterizado por outras alterações gênicas mostra uma redução importante da expressão dos genes relacionados com a maquinaria do metabolismo do iodo intratiroideano, aumento da regulação do mRNA do Glut-1, silenciamento gênico induzido por metilação dos genes supressores tumorais e aumento da regulação das proteínas pró-angiogênicas, como a VEGF. A correlação da mutação BRAF com os achados clínico-patológicos do CPT mostra resultados controversos, com vários estudos indicando associação com parâmetros clínico-patológicos desfavoráveis e outros não confirmando esses achados. Esta revisão sumariza os estudos a favor ou não do papel da mutação BRAF como um marcador prognóstico no CPT. Indicaremos, também, quais informações são ainda necessárias para a introdução rotineira deste indicador na prática clínica. <![CDATA[<B>Childhood thyroid cancer in Belarus, Russia, and Ukraine after Chernobyl and at present</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500012&lng=en&nrm=iso&tlng=en Thyroid cancer in children is usually rare, but in the individuals exposed to radiation risk of disease increases considerably. After the Chernobyl accident in 1986, an over 10-fold maximal elevation in the incidence of thyroid cancer was registered about a decade later, cumulatively resulting in more than a thousand of newly diagnosed cases in children who lived in the territories of Belarus, Russia, and Ukraine affected by radioactive fallouts. Experience from the epidemic substantially promoted knowledge in clinical pediatric oncology, pathology and basic sciences. This article overviews epidemiology, clinical features, results of treatment and follow-up of childhood patients with radiation-induced Chernobyl thyroid cancer in comparison to sporadic cases diagnosed at present. In addition, we discuss general issues of pathology and molecular findings in childhood thyroid carcinomas.<hr/>O câncer de tiróide é habitualmente raro em crianças, mas em indivíduos expostos a radiação o risco da doença aumenta consideravelmente. Cerca de uma década após o acidente de Chernobil, em 1986, foi registrado um aumento de mais de 10 vezes na incidência de câncer de tiróide, resultando cumulativamente em mais de mil novos casos diagnosticados em crianças que viviam nos territórios da Bielorrússia, Russia, e Ucrânia, afetadas pela chuva radioativa. A experiência com essa epidemia resultou em conhecimento substancial de oncologia pediátrica clínica, patologia e ciências básicas. Este artigo analisa a epidemiologia, os achados clínicos, os resultados do tratamento e a evolução de pacientes pediátricos com câncer de tiróide induzido pela radiação de Chernobil, em comparação com casos esporádicos diagnosticados atualmente. Adicionalmente, serão discutidos tópicos de patologia e achados moleculares no carcinoma de tiróide infantil. <![CDATA[<B>Thyroid carcinoma in children and adolescents</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500013&lng=en&nrm=iso&tlng=en Aproximadamente 10% das neoplasias de tireóide aparecem abaixo dos 21 anos e representam 3% das neoplasias da infância, com predomínio em meninas (2F:1M). São papilíferos em 90% casos e mais freqüentemente bilaterais, multifocais e de maior dimensão. Invasão de cápsula e metástases ganglionar ou pulmonar são mais freqüentes que no adulto. O efeito carcinogênico da radiação é especialmente importante na criança pré-púbere. Em 5% dos casos de PTC existe história familial. Genes como o RET/PTC, RAS e BRAF estão habitualmente envolvidos na gênese do processo. A apresentação clínica pode ser nódulo cervical (90% casos) sem que represente um fator de pior prognóstico. O US e a PAAF são procedimentos diagnósticos valiosos. O tratamento deve ser cirúrgico (tireoidectomia total com esvaziamento ganglionar) seguido de PCI e radioterapia ablativa. A substituição com L-tiroxina deve objetivar a supressão crônica do TSH. O prognóstico ao longo prazo é melhor que no adulto. A quantificação da Tg plasmática também é útil na detecção da doença residual.<hr/>Approximately 10% of thyroid cancers are present in patients less than 21 years of age, representing 3% of all cancers of children and adolescents, with predominance in females 2:1 in relation to males. Thyroid cancers in this age group are usually papillary (90%), bilateral, multifocal and bigger in size compared to adults. Capsule invasion and lymphatic and pulmonary metastases are more frequent in children. Radiation sensitivity seems to represent an important factor in prepubertal patients. Familial history is reported in 5% of the cases. Genes such as RET/PTC, RAS and BRAF are usually involved in thyroid carcinogenesis in this age group. Cervical adenomegaly is a common clinical presentation, but does not represent a poor prognostic factor in children. Ultrasound and fine needle aspiration biopsy are valuable diagnostic procedures. Surgery is the preferred treatment including thyroidectomy and ganglionary excision, followed by ablative radioiodine therapy. L-thyroxine replacement with suppressive dosage should be employed targeting chronic TSH suppression. Long-term prognosis is usually better in children when compared with adults. Plasma thyroglobulin measurement is also useful to detect residual thyroid cancer disease. <![CDATA[<B>Familial nommedullary thyroid cancer</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500014&lng=en&nrm=iso&tlng=en O carcinoma diferenciado da tiróide, papilífero ou folicular, origina-se da célula folicular tiroideana, sendo a neoplasia maligna mais freqüente desta glândula. Desde 1955 têm sido relatados casos de agrupamento familiar deste carcinoma, e atualmente estima-se que 4,2% de todos os carcinomas diferenciados da tiróide tenham origem familiar. Esses casos costumam ser mais agressivos, incidem em idade mais precoce, são multifocais e apresentam maior taxa de recorrência. Parecem ser transmitidos por herança autossômica dominante com penetrância variável, mas os genes exatos responsáveis pela doença ainda não foram totalmente identificados. Os pacientes devem ser tratados com tiroidectomia total e freqüentemente também com esvaziamento linfonodal cervical, seguidos de ablação com iodo radioativo e terapia supressiva do TSH com levotiroxina. Alguns autores recomendam rastreamento de familiares de primeiro grau dos pacientes afetados através da ultrassonografia cervical, com objetivo de realizar diagnóstico precoce, possibilitando melhores resultados terapêuticos.<hr/>Nonmedullary thyroid carcinoma, originating from thyroid epithelial cells, is the most frequent thyroid malignant neoplasia. Since 1955, there has been increasing evidence that this cancer may have a familial predisposition. It is now established that around 4.2% of all nonmedullary thyroid carcinomas occurs on the background of familial predisposition. These cases are often more aggressive, due to early onset, multifocality and a higher percentual of recurrences. An autossomal dominant inheritance pattern appears likely in most families, although the exact genes responsible for this syndrome have not yet been identified. Patients affected by this cancer should be treated with total thyroidectomy routinely and, in most cases, lymph node dissection, followed by iodine ablation and TSH suppressive therapy with levothyroxine. Some authors also recommend that first-degree relatives of patients with nonmedullary thyroid cancer (especially women) should be submitted to neck ultrasound for thyroid cancer screening, aiming early diagnosis for better treatment results. <![CDATA[<B>Thyroid microcarcinoma</B>: <B>experience and management in private clinic</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500015&lng=en&nrm=iso&tlng=en OBJETIVO: Estudar o microcarcinoma papilífero observado nas tireoidectomias realizadas em nossa clínica privada. MATERIAL E MÉTODOS: Revisamos clínica e histologicamente 1.930 pacientes submetidos a tireoidectomias no período de 2002 a 2006, tendo 606 carcinomas e, desses, 332 como microcarcinomas papilíferos. Avaliamos sexo, idade, tipo histológico, tamanho da neoplasia, multifocalidade, freqüência do esvaziamento cervical, resultados da PCI e tireoglobulina sérica. RESULTADOS: Dos 332 pacientes, 48 eram do sexo masculino e 146 tinham idade superior a 45 anos. Todos foram submetidos a tireoidectomia total, 19 concomitantemente a esvaziamento cervical de necessidade (5,72%), e 313 a iodoterapia (94,27%). Tivemos metástase a distância em 5 pacientes (1,5%). Após 1 ano, de 170 pacientes submetidos à PCI, temos 141 considerados livres de doença, 21 com anti-tireoglobulina positivo, 6 com tireoglobulina superior a 2 ng/ml, sendo 1 com metástase pulmonar e outro com recidiva linfonodal (0,3%). CONCLUSÃO: Recomendamos que seja realizada a tireoidectomia total, esvaziamento cervical de necessidade e iodoterapia ablativa na presença de fatores clínicos e anátomo-patológicos de risco.<hr/>OBJECTIVE: The study of papillary microcarcinoma observed during the thyroidectomies in our private clinic. MATERIAL AND METHODS: We reviewed clinical and histopathological results of 1,930 consecutive patients submitted for thyroidectomies in the period from 2002 to 2006, 606 had thyroid carcinomas but only 332 were papillary microcarcinoma. We studied gender, age, histologic type, size, multifocality, frequency of neck dissection, and results of Whole Body Scan and thyroglobulin. RESULTS: Overall, we found 48 males and 146 older than 45 years old. Therapy included total thyroidectomy for all, therapeutic neck dissection in 19 (5.72%), and radioiodine for 313 (94.27%). We found 5 patients with distant metastases (1.5%). After 1 year, from 170 submitted to WBS, we consider 141 free of disease, 21 have positive thyroglobulin antibody, 6 have thyroglobulin level above 2 ng/ml, being 1 with lung metastases and other with lymph node recurrence (0.3%). CONCLUSION: We recommend total thyroidectomy, therapeutic neck dissection and radioiodine ablation when present clinical and pathological risk factors. <![CDATA[<B>Usefulness of ultrasound in the diagnosis and management of well-differentiated thyroid carcinoma</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500016&lng=en&nrm=iso&tlng=en Os nódulos tireóideos são encontrados em grande parte da população, mas somente 5 a 10% são malignos. A ultra-sonografia da tireóide, por ser um método simples, não-invasivo e apresentar boa correlação com os aspectos macroscópicos da glândula tireóide, é cada vez mais utilizada para identificar os nódulos que apresentam maior risco de malignidade. A presença de algumas características ultra-sonográficas como hipoecogenicidade, microcalcificações, contornos irregulares e vascularização central ao Doppler, aumenta o risco de malignidade da lesão. Por outro lado, nódulos que apresentam características ultra-sonográficas benignas, como hiperecogenicidade e aspecto misto semelhante a uma esponja, apresentam concordância com a citologia, com valor preditivo negativo de 96,6%. É importante, pois, examinarmos e classificarmos todas as lesões nodulares para selecionarmos aquelas suspeitas para a biópsia, principalmente em uma tireóide multinodular. A ultra-sonografia também apresenta alta sensibilidade para identificar gânglios cervicais suspeitos no seguimento de pacientes com carcinoma da tireóide, mesmo quando a PCI é negativa e a tireoglobulina (Tg) sérica, indetectável. É recomendável a dosagem da Tg no lavado da agulha da punção, pois esta tem-se mostrado mais sensível que a citologia no diagnóstico de metástase cervical, principalmente quando existe conteúdo líquido, e não é afetada pela presença de anticorpos anti-Tg.<hr/>Thyroid nodules are found in the vast majority of the population, but only 5 to 10% are malignant. Ultrasonography of the thyroid, by virtue of being a straightforward, non-invasive method presenting strong correlation with macroscopic aspects of the thyroid gland, is being increasingly used to identify nodules that present a higher risk of malignancy. The presence of certain ultrasonographic characteristics such as hypoechogenicity, microcalcifications, irregular contours and central vascularization on Doppler, increase the risk of the lesion being malignant. Conversely, nodules presenting benign ultrasonographic characteristics such as hyperechogenicity and a mixed sponge-like aspect, and a concordant cytology, have a negative predictive value of 96.6%. It is, thus, important to examine all nodular lesions and to identify suspicious lesions that need biopsy, especially in multinodular glands. Ultrasonography is also highly sensitive in the identification of suspicious cervical lymph nodes during the follow-up of patients with thyroid carcinoma, even when PCI is negative and serum thyroglobulin (Tg) levels are undetectable. Tg measurement in the needle wash-out content is recommended as this has proven to be more sensitive than cytology in the diagnosis of cervical metastasis, especially where there is liquid content, and it is not affected by the presence of anti-Tg antibodies. <![CDATA[<B>PET imaging in differentiated thyroid cancer</B>: <B>where does it fit and how do we use it?</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500017&lng=en&nrm=iso&tlng=en Positron emission tomography (PET) is a rapidly evolving imaging modality that has gained widespread acceptance in oncology, with several radionuclides applicable to thyroid cancer. Thyroid cancer patients have been studied most commonly using 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG)-PET, with perhaps the greatest utility being the potential localization of tumor in differentiated thyroid cancer (DTC) patients who are radioiodine whole body scan (WBS) negative and thyroglobulin (Tg) positive. Also of value is the identification of patients unlikely to benefit from additional 131I therapy and identification of patients at highest risk of disease-specific mortality, which may prompt more aggressive therapy or enrollment in clinical trials. Emerging data suggest that PET/CT fusion studies provide increased accuracy and modify the treatment plan in a significant number of DTC cases when compared to PET images alone. However, studies documenting improvements in survival and tumor recurrence attributable to FDG-PET imaging in thyroid cancer patients are lacking. Specific case examples of thyroid cancer patients who appear to have benefited from FDG-PET imaging do exist, while less data are available in the setting of anaplastic or medullary thyroid carcinoma. This article reviews the utility and limitations of FDG-PET in DTC management, and offers practical recommendations.<hr/>Positron emission tomography (PET) é uma modalidade de imagem que vem evoluindo rapidamente e tem ganho ampla aceitação na oncologia em geral e no câncer da tiróide em particular, graças a uma série de radionuclídeos. Pacientes com doenças da tiróide têm sido estudados principalmente com 18F-Fluorodeoxiglicose (FDG)-PET, cuja maior utilidade talvez seja a de poder localizar tumor em pacientes negativos na pesquisa de corpo inteiro e com tireoglobulina positiva. Também é útil na identificação de pacientes que não devem se beneficiar de terapia adicional com 131I e de pacientes de alto risco que podem se beneficiar de terapias mais agressivas ou testes clínicos com drogas alvo-dirigidas. Dados recentes sugerem que a fusão PET/CT aumenta a acurácia e modifica o plano terapêutico de um número significativo de casos de CDT comparada com as imagens de PET apenas. Entretanto, ainda não existem estudos que documentem melhora na sobrevida e na recorrência decorrentes da imagem por FDG-PET em pacientes com câncer da tiróide. Existem exemplos específicos de casos de CDT que aparentemente se beneficiaram do FDG-PET, mas há menos dados relativos ao carcinoma anaplásico ou ao medular. Este artigo revê a utilidade e as limitações do FDG-PET no tratamento do CDT e oferece recomendações práticas. <![CDATA[<B>Recombinant human TSH use in differentiated thyroid cancer</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500018&lng=en&nrm=iso&tlng=en O seguimento imediato após tireoidectomia total (TT), em pacientes com câncer diferenciado de tireóide (CDT), tradicionalmente é feito com a ablação de remanescentes tireoidianos (RT) com 131I, na vigência de hipotireoidismo. O seguimento tardio do CDT inclui o uso de doses supressivas de T4, dosagem seriada da tireoglobulina (Tg), pesquisa de corpo inteiro (PCI) com 131I e ultra-sonografia (US) cervical. Nos últimos anos, tem-se mostrado que a ablação de RT com a ajuda do TSH recombinante humano (rhTSH) tem a mesma eficácia que a ablação de RT observada com a elevação endógena do TSH, mas sem os sintomas e piora de qualidade de vida descritos no hipotireoidismo. A dosagem da Tg estimulada com TSH endógeno ou exógeno, 9 a 12 meses após o tratamento inicial do CDT, associado à US cervical, pode identificar pacientes de baixo risco potencialmente curados de sua doença e nos quais a supressão do TSH não necessita ser tão intensa, evitando as complicações cardíacas e ósseas da tireotoxicose exógena prolongada. Finalmente, apesar de não existirem estudos randomizados que avaliem o papel do rhTSH no tratamento do CDT metastático, os resultados do tratamento combinado do rhTSH e 131I mostram um benefício clínico na maioria dos pacientes tratados.<hr/>Traditionally, the immediate treatment of patients with differentiated thyroid carcinoma (DTC) after total thyroidectomy (TT) is thyroid remnant ablation (TRA) with 131I, during hypothyroidism. Late follow-up of DCT includes suppressive doses of T4, serial measurements of thyroglobulin (Tg), whole body scan (WBS) with 131I and cervical ultrasound (US). In the last years, TRA with the aid of recombinant human TSH (rhTSH) has shown not only to avoid symptoms of hypothyroidism and a lower quality of life, but also to have the same efficacy as TRA during endogenous TSH elevation. Stimulated Tg with endogenous or exogenous TSH, 9 to 12 months after the initial treatment of DTC, associated with cervical US, is able to identify low-risk patients virtually cured of their disease, in whom TSH suppression does not need to be so strict, avoiding the heart and bone complications of prolonged exogenous thyrotoxicosis. Finally, in spite of the absence of randomized studies designed to evaluate the role of rhTSH in metastatic DTC disease, results of the combined treatment of rhTSH and 131I show a clinical benefit in the majority of treated patients. <![CDATA[<B>Cervical lymph nodes metastases in patients with differentiated thyroid cancer</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500019&lng=en&nrm=iso&tlng=en Recorrências regionais dos carcinomas diferenciados de tiróide (CDT) são representadas por linfonodos cervicais em 60-75% dos casos. Com a introdução da ultra-sonografia cervical (USC) no seguimento dos pacientes com carcinoma papilífero de tiróide (CPT) tornou-se freqüente o encontro de pequenos linfonodos (LNs) cervicais. Porém, apesar da USC apresentar alta sensibilidade, o estudo citológico obtido por punção aspirativa (PAAF), e nos últimos anos, a dosagem da tiroglobulina (Tg) no lavado da agulha da PAAF (Tg-PAAF), vêm assumindo papel importante no diagnóstico de LNs cervicais. O objetivo deste estudo é revisar a importância do diagnóstico precoce das metástases em linfonodos cervicais no seguimento dos pacientes com carcinoma de tiróide.<hr/>Loco-regional recurrences of the differentiated thyroid cancer have been reported to be located in cervical lymph nodes in 60-75% of cases. The widespread use of neck ultrasonography (US) during the follow-up of patients with papillary thyroid carcinoma (PTC) has led to the discovery of small cervical lymph nodes (LN). Although US has a high sensitivity for diagnosing LN, fine needle aspiration biopsy (FNA) and measurement of thyroglobulin in fine needle aspirates (FNA-Tg) have proven to be invaluable tools. The aim of this paper is to review the importance of the early diagnosis of lymph node metastases in the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer. <![CDATA[<B>Surgical approach to medullary thyroid cancer</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500020&lng=en&nrm=iso&tlng=en Medullary thyroid cancer (MTC) compromises 3-5% of all thyroid cancers and arises from parafollicular or calcitonin-producing C cells. It may be sporadic (75% of cases), or may occur as a manifestation of either the hereditary syndrome Multiple Endocrine Neoplasia type 2 (MEN 2A or MEN 2B) (25% of cases), or rarely as an isolated familial syndrome (FMTC). Complete surgical resection comprising in most cases total thyroidectomy with central lymph node dissection at an early stage of the disease is the only potential cure for MTC. The familial form of the disease, MEN-2A occupies a unique place in surgical history, having been the first disease where surgical removal of an affected organ was undertaken before the development of malignancy, solely on the basis of genetic testing. Total thyroidectomy prior to the development of invasive cancer completely avoids an otherwise lethal malignancy. Timing of prophylactic surgery is based on models that utilise genotype-phenotype correlations, which have now been stratified into three risk groups based on the specific codon involved. MTC should be followed with postoperative serial serum calcitonin levels to survey for persistent or recurrent disease as indicated by detectable levels. The challenge however, if calcitonin levels are increased, is to find the source of its production. The first localisation technique recommended would be ultrasound of the neck, since there is a high frequency of local recurrence and cervical node metastasis, followed by a total body CT scan and bone scintigraphy.<hr/>O carcinoma medular de tiróide (CMT) abrange 3-5% do câncer de tiróide em geral e surge da célula parafolicular ou célula C produtora de calcitonina. Pode ser esporádico (75% dos casos), ou pode ocorrer como uma das manifestações das síndromes hereditárias Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM2A ou NEM2B) (25% dos casos), ou mais raramente como uma síndrome familiar isolada (CMTF). A ressecção cirúrgica completa, que na maioria dos casos consiste de tireoidectomia total com dissecção dos linfonodos nos estágios precoces da doença, é a única forma de cura potencial de CMT. A forma de doença familiar da patologia NEM2A ocupa um lugar único na história da cirurgia, tendo sido a primeira doença onde a remoção cirúrgica de um órgão afetado foi realizada antes do desenvolvimento da malignidade, baseado somente no teste genético. A tireoidectomia total antes do desenvolvimento do câncer invasivo evita de outra forma a malignidade letal. A época da cirurgia profilática está baseada nos modelos que utilizam a correlação genótipo-fenótipo, que atualmente está estratificada em três grupos de risco baseado no códon envolvido. O CMT deve ser acompanhado após a cirurgia com dosagem de calcitonina sérica, cujo nível, quando detectável, indicaria a persistência ou recorrência da doença. O desafio, no entanto, se os níveis de calcitonina estão elevados, é encontrar a fonte desta produção. A primeira técnica de localização recomendada seria o ultrassom do pescoço, já que ocorre uma alta freqüência de recorrência local e de metástase dos nódulos cervicais, seguida de tomografia computadorizada do corpo inteiro e de cintilografia óssea. <![CDATA[<B>Clinical repercussion of the 6<SUP>th</SUP> edition TNM staging system classification on differentiated thyroid carcinoma</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500021&lng=en&nrm=iso&tlng=en A classificação TNM segundo a UICC é usada para avaliar os resultados do acompanhamento do carcinoma de tireóide. A 6ª edição modificou a descrição do tumor primário (T), dos linfonodos regionais (N) e dos grupos de estadiamento. O objetivo deste estudo foi comparar a habilidade das 5ª e 6ª edições em predizer resultados. As duas classificações foram aplicadas em uma análise retrospectiva de 90 pacientes do HUCFF. Sessenta e nove pacientes apresentavam carcinoma papilífero, 14 folicular, 4 células de Hürthle e 3 misto. Os pacientes foram acompanhados por um período médio de 58,3 meses. Ao final do acompanhamento, 49 pacientes estavam em remissão, 23 com doença persistente, 4 com recorrência tumoral, 11 com metástases e 3 evoluíram para o óbito. De acordo com a 6ª edição, 19 pacientes foram classificados como T1, comparado com 7 pela 5ª edição; 19 pacientes T2 comparado com 30; 14 classificados como T3 comparado com 10; 22 como T4 comparado com 27, e 16 pacientes como Tx. Ambas as edições mostraram remissões comparáveis para os estágios I, II e III. Para o estágio IV houve uma mudança significativa na remissão, entretanto não houve diferença comparando IV e IV C.<hr/>The TNM classification of UICC is used for predicting the outcome of thyroid cancer. The 6th edition changed the description of primary tumor (T), regional lymph node (N) and the staging group. The aim of this study was to compare the ability of the 5th and the 6th editions to predict outcome. The two classifications were applied in a retrospective analysis of 90 patients from HUCFF. Sixty-nine patients had papillary carcinoma, 14 follicular, 4 Hürthle cell, and 3 mixed. Patients were followed for a mean period of 58.3 months. At the end of follow-up, 49 patients were disease-free, 23 persisted with disease, 4 had cervical recurrence, 11 had metastases and 3 died. According to the 6th edition, 19 patients were classified as T1, compared to 7 based on the 5th edition; 19 patients were T2 compared to 30; 14 were T3 compared to 10; 22 were T4 compared to 27, and 16 patients were Tx. Both editions showed comparable remissions for stages I, II, and III. For the stage IV there was a significant change in remission, however there was no difference comparing IV and IV C. <![CDATA[<B>Nodule diagnosed as follicular patterned lesion</B>: <B>are biomarkers the promise?</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500022&lng=en&nrm=iso&tlng=en Com o uso da ultra-sonografia de alta resolução, a prevalência de nódulos tem aumentado e, conseqüentemente, o número de punção aspirativa por agulha fina (PAAF), que é o método de escolha para diagnóstico inicial. Um dos maiores dilemas clínicos para o citologista é o diagnóstico diferencial das lesões foliculares comumente agrupadas na classe padrão folicular. Neste artigo de revisão, discutiremos quais são as lesões que podem ser assim classificadas e os marcadores moleculares, identificados por nós ou por outros grupos, que são capazes de distinguir as lesões benignas das malignas.<hr/>There are an increasing number of thyroid nodules found by ultrasound and sampled by fine needle aspiration (FNA). A clinical problem is the accurate distinction between benign and malignant forms of follicular lesion. In this review we discuss the thyroid lesions that are common sources of diagnostic error, and grouped together as follicular patterned lesion, and the molecular markers identified by us and others, and that are able to distinguish the benign from the malignant ones. <![CDATA[<B>Nuclear factor-kB in thyroid carcinogenesis and progression</B>: <B>a novel therapeutic target for advanced thyroid cancer</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500023&lng=en&nrm=iso&tlng=en Apoptosis is an essential physiological process of elimination of destined cells during the development and differentiation or after damage from external stresses such as ionizing radiation or chemotherapeutic agents. Disruption of apoptosis is proved to cause various diseases including cancer. Among numerous molecules involved in diverse anti- or pro-apoptotic signaling pathways, NF-kappaB is one of the key factors controlling anti-apoptotic responses. Its anti-apoptotic effect is thought to be mediated through not only transcriptional activation of dependent genes but also by crosstalking with the JNK pathway. Oncogenic proteins such as Ret/PTC, Ras and BRAF can induce NF-kappaB activation making it an important change in thyroid cancer. A number of specific or non-specific NF-kappaB inhibitors have been tried to take over the cascade in in vitro and in vivo experiments. These agents can induce massive apoptosis especially in combination with radio- or chemotherapy. Current results suggest that the inhibition of the NF-kappaB may be a promising strategy for advanced thyroid cancer treatment but further investigations are warranted to develop specific and clinically effective NF-kappaB inhibitors in future.<hr/>A apoptose é um processo fisiológico essencial destinado a eliminar células durante o desenvolvimento e diferenciação ou após danos decorrentes de estresses externos com a radiação ionizante ou agentes quimioterápicos. Distúrbios na apoptose têm sido demonstrados como causadores de várias doenças, incluindo câncer. Entre as inúmeras moléculas envolvidas nas várias vias de sinalização anti- ou pró-apoptoticas, NF-kapaB é um dos fatores-chave que controlam as respostas anti-apoptóticas. Acredita-se que seu efeito anti-apoptótico seja mediado não apenas pela ativação transcricional de genes dependentes mas também por crosstalking com a via JNK. Proteínas oncogênicas como Ret/PTC, Ras e BRAF podem induzir ativação de NF-kapaB promovendo importante transformação no câncer da tireóide. Uma série de inibidores específicos e não-específicos do NF-kapaB tem sido usada em experimentos in vitro e in vivo procurando inibir a cascata. Esses agentes podem induzir apoptose maciça especialmente em combinação com radio ou quimioterapia. Resultados atuais sugerem que a inibição de NF-kapaB pode ser uma estratégia promissora no tratamento do câncer da tireóide avançado, mas novas investigações são necessárias para desenvolver inibidores específicos e clinicamente efetivos do NF-kapaB. <![CDATA[<B>Boron neutron capture therapy in cancer</B>: <B>past, present and future</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500024&lng=en&nrm=iso&tlng=en Undifferentiated thyroid cancer (UTC) is a very aggressive tumor with no effective treatment, since it lacks iodine uptake and does not respond to radio or chemotherapy. The prognosis of these patients is bad, due to the rapid growth of the tumor and the early development of metastasis. Boron neutron capture therapy (BNCT) is based on the selective uptake of certain boron non-radioactive compounds by a tumor, and the subsequent irradiation of the area with an appropriate neutron beam. 10B is then activated to 11B, which will immediately decay releasing alpha particles and 7Li, of high linear energy transfer (LET) and limited reach. Clinical trials are being performed in patients with glioblastoma multiforme and melanoma. We have explored its possible application to UTC. Our results demonstrated that a cell line of human UTC has a selective uptake of borophenylalanine (BPA) both in vitro and after transplantation to nude mice. Treatment of mice by BNCT led to a complete control of growth and cure of 100% of the animals. Moreover dogs with spontaneous UTC also have a selective uptake of BPA. At the present we are studying the biodistribution of BPA in patients with UTC before its application in humans.<hr/>O câncer indiferenciado de tiróide (CIT) é um tumor muito agressivo sem tratamento efetivo, uma vez que não capta iodo e não responde à radio ou quimioterapia. O prognóstico desses pacientes é ruim, devido ao rápido crescimento do tumor e surgimento precoce de metástases. A terapia por captura de nêutrons de boro (TCNB) é baseada na captação seletiva de certos compostos de boro não-radioativos pelo tumor, e à subsequente irradiação da área com um feixe de nêutrons apropriado. O 10B é então ativado para 11B, cujo decaimento imediato libera partículas alfa e 7Li, de alta transferência linear de energia (TLE) e alcance limitado. Ensaios clínicos estão sendo conduzidos em pacientes com glioblastoma multiforme e melanoma, e nós estamos explorando sua possível aplicação no CIT. Nossos resultados demonstram que uma linhagem celular do CIT humano mostra captação seletiva de borofenilalanina (BPA) tanto in vitro como após transplante em camundongos "nude". O tratamento de camundongos com TCNB leva a um controle completo do crescimento tumoral e à cura em 100% dos animais. Além disso, cães com CIT espontâneo também apresentam captação seletiva de BPA. No momento, estamos estudando a biodistribuição de BPA em pacientes com CIT, antes de sua aplicação em humanos. <![CDATA[<B>New drugs in thyroid cancer</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500025&lng=en&nrm=iso&tlng=en This review is focused on "new drugs" that might be developed for thyroid cancer treatment. Thyroid cancer is frequently associated to the activation of specific protein (RET, BRAF) and lipid [PI(3)K] kinases. There is good evidence that these genetic lesions are causative events in thyroid cancer initiation or progression. Therefore, novel compounds able to target these kinases might be useful for thyroid cancer treatment. The power of this approach is witnessed by the examples of BCR-ABL, c-KIT and EGFR inhibitors in the treatment of chronic myelogenous leukemia (CML), gastro-intestinal stromal tumors (GIST) and non-small cell lung carcinoma (NSCLC).<hr/>Esta revisão focaliza as "novas drogas" que estão sendo desenvolvidas para o tratamento do câncer de tiróide. O câncer de tiróide está freqüentemente associado à ativação específica de quinases protéicas (RET, BRAF) e lipídicas [PI(3)K]. Há uma boa evidência de que essas lesões genéticas são eventos causativos de iniciação e progressão do câncer de tiróide. Assim sendo, novos compostos capazes de atuar nestas quinases podem ser úteis no tratamento do câncer de tiróide. A capacidade deste procedimento pode ser constatada pelos exemplos dos inibidores de BCR-ABL, c-KIT e EGFR no tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC), dos tumores do estroma gastrointestinal (GIST) e carcinoma de células não pequenas do pulmão (NSCLC). <![CDATA[<B>Will the thyroglobulin assay with lower functional sensitivity whilst the patients are on L-T4 treatment replace the TSH-stimulated thyroglobulin assay in the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer?</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500026&lng=en&nrm=iso&tlng=en O autor apresenta evidências recentes da literatura que mostram que ensaios de tiroglobulina sérica (sTg) com maior sensibilidade funcional apresentam a mesma qualidade que a obtenção da sTg estimulada por rhTSH ou hipotiroidismo, no seguimento de pacientes com câncer diferenciado de tiróide (CDT). Desta forma, propõe modificar a prática recomendada pelas diretrizes de sociedades internacionais para o seguimento desses pacientes (desenvolvidas enquanto os ensaios disponíveis apresentavam sensibilidade de 1 ng/mL), substituindo-se a obtenção da sTg estimulada por rhTSH ou hipotiroidismo pelo acompanhamento dos pacientes na vigência da terapia com L-T4 com a medida da sTg desde que se empreguem técnicas com sensibilidade funcional da ordem de 0,1-0,2 ng/mL.<hr/>The author reviews the literature on the new assays for serum thyroglobulin (sTg) presenting lower functional sensitivity and demonstrates that its use, whilst the patients are taking L-T4, presents better results than sTg following TSH stimulation in the follow-up of patients with differentiated thyroid carcinoma. Therefore, he suggests a revision on the guidelines for the follow-up of these patients (developed when the available assays present a sensitivity of 1 ng/mL), proposing the use of sTg assays with functional sensitivity of 0.1-0.2 ng/mL with the patients on L-T4 treatment instead of sTg stimulated by TSH. <![CDATA[<B>Thyroid nodules and differentiated thyroid cancer</B>: <B>Brazilian consensus</B>]]> http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000500027&lng=en&nrm=iso&tlng=en Os nódulos tireoidianos constituem a principal manifestação clínica de uma série de doenças da tireóide com uma prevalência de aproximadamente 10% na população adulta. O maior desafio é excluir o câncer da tireóide, que ocorre em 5 a 10% dos casos. Os carcinomas diferenciados respondem por 90% dos casos de todas as neoplasias malignas da tireóide. A maioria dos pacientes com carcinoma diferenciado apresenta, geralmente, um bom prognóstico quando tratada adequadamente, com índices de mortalidade similares à população geral. No entanto, alguns indivíduos apresentam doença agressiva, desafiando o conhecimento atual e ilustrando a complexidade do manejo dessa neoplasia. No presente trabalho, reunimos 8 membros do Departamento de Tireóide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia & Metabologia, para elaborarmos, por consenso, as diretrizes brasileiras no manejo dos nódulos tireoidianos e do câncer diferenciado da tireóide. Os membros participantes representam diferentes Centros Universitários do Brasil, refletindo diferentes abordagens diagnósticas e terapêuticas. Inicialmente, cada participante ficou responsável pela redação de determinado tema a ser enviado ao Coordenador, que, após revisão editorial e elaboração da primeira versão do manuscrito, enviou ao grupo para sugestões e aperfeiçoamentos. Quando concluído, o manuscrito foi novamente enviado e revisado por todos. A elaboração dessas diretrizes foi baseada na experiência dos participantes e revisão pertinente da literatura.<hr/>Thyroid nodules are a common manifestation of thyroid diseases. It is estimated that ~10% of adults have palpable thyroid nodules with the frequency increasing throughout life. The major concern on nodule evaluation is the risk of malignancy (5-10%). Differentiated thyroid carcinoma accounts for 90% of all thyroid malignant neoplasias. Although most patients with cancer have a favorable outcome, some individuals present an aggressive form of the disease and poor prognostic despite recent advances in diagnosis and treatment. Here, a set of clinical guidelines for the evaluation and management of patients with thyroid nodules or differentiated thyroid cancer was developed through consensus by 8 member of the Department of Thyroid, Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. The participants are from different reference medical centers within Brazil, to reflect different practice patterns. Each committee participant was initially assigned to write a section of the document and to submit it to the chairperson, who revised and assembled the sections into a complete draft document, which was then circulated among all committee members for further revision. All committee members further revised and refined the document. The guidelines were developed based on the expert opinion of the committee participants, as well as on previously published information.