Barreira hemoencefálica

ATUALIZAÇÃO

Barreira hemoencefálica

José Mario Taques Bittencourt; Horacio Martins Canelas

Assistentes da Clínica Neurológica da Fac. Med. Univ. São Paulo (Prof. Adherbal Tolosa)

Do conhecimento da anátomo-fisiologia do aparelho seletivo interposto ao sangue e ao sistema nervoso central decorre o esclarecimento de relevantes problemas ligados à neurofisiologia normal e patológica e à terapêutica das enfermidades nervosas.

Já em fins do século passado admitia-se¹ a existência de uma estrutura destinada a controlar o acesso, ao sistema nervoso, de elementos químicos ou biológicos circulantes no sangue. Goldmann^a realizou experiências fundamentais com o azul-tripan, observando que, quando injetado na veia, todos os órgoãs se coravam, com exceção do sistema nervoso central^**; porém, quando era empregada a via intratecal, esse tecido tomava coloração azul. Por outra série de experiências, ficou demonstrado que a toxina tetânica⁸ e os vírus neurotrópicos só utilizam a via neural em seu trajeto para o sistema nervoso. Foi então que, após estudos experimentais extensos e admitindo que o líquido cefalorraqueano fosse o meio nutriente do sistema nervoso, Stern e Gautier⁴ criaram o conceito de barreira hemoliquórica. Stern afirmava que "distúrbios nervosos atribuíveis a uma ação primária sobre os centros nervosos, só são observados quando as substâncias injetadas na circulação geral puderem ser reveladas no líqüido cefalorraquídio"⁵ e que "os diversos agentes químicos só podem exercer ação sobre os elementos nervosos no caso de poderem penetrar no líquido cefalorraquídio". Também Monakow⁷ assinalou a importância dos plexos corióideos para o funcionamento normal do sistema nervoso central; a barreira ectomesodérmica, de que eles seriam os constituintes principais, regularia a passagem de hormônios e outras substâncias circulantes no sangue e, se estes elementos franqueassem tal obstáculo, poderiam determinar perturbações nervosas, mesmo psicoses, especialmente a esquizofrenia.

O substrato anatômico da barreira hemoliquórica seria múltiplo, representado pelos plexos corióideos, epêndima, leptomeninges e bainhas adventiciais (linfáticas e conjuntivas) e neuróglicas dos vasos encefalomedulares. Deve-se referir ainda que Zylberblast-Zand⁸ realizou experiências que contribuíram para o conhecimento da localização dessa barreira. Esta autora, após retirar um fragmento da pia-máter cerebral, verificou que, pela injeção intravenosa, o azul-tripan invadia o córtex somente na região desnuda; na espessura da pia-máter restante foram encontrados histiócitos carregados de corante. Diversas denominações foram propostas para a barreira entre sangue e liquor: limitante biológica (Nissl), barreira ectomesodérmica (Monakow), hemoencefálica (Stern e Gautier), hemoliquórica (Walter).

As idéias de Stern e Gautier tiveram ampla repercussão e ocasionaram o desenvolvimento de vários métodos destinados ao estudo da permeabilidade da barreira hemoliquórica em diversas moléstias do sistema nervoso⁹. Quatro são, fundamentalmente, as modalidades de exame da barreira hemoliquórica¹⁰: 1 - Processos mediante os quais é estudada a eliminação pela urina de substâncias introduzidas no sistema ventrículo-subaracnóideo: processos da fenolsulfonaftaleína (Dandy) e do iodeto de sódio (Foerster); 2 - Verificação da passagem de substâncias endógenas do sangue para o liquor; hemolisinas (Weil e Kafka) e reaginas luéticas (Dujardin); 3 - Estudo da passagem de substâncias exógenas: iodeto de potássio (Mestrezat), nitrato (Mestrezat e Gaujoux), uranina (Kafka), processo da cromoneuroscopia (Flatau); 4 - Determinação do quociente hemo-liquórico de distribuição de substâncias permeáveis: salicilato de sódio (Loberg), cloro (Leipold) e bromo (Walter). Entretanto, os resultados obtidos pelos vários pesquisadores nem sempre são concordantes.

A importância do conceito de barreira hemoliquórica, embora ainda admitida por muitos, já não resiste às críticas que lhe têm sido feitas. Em todos os setores da economia orgânica, o sangue é o nutriente dos tecidos; não seria lógico que só as estruturas nervosas escapassem a esta regra. Cestan, Laborde e Riser¹¹, fazendo injeções de ferrocianeto de potássio e citrato de ferro amoniacal nos ventrículos cerebrais e espaços subaracnóideos, ou utilizando a uréia e o salicilato de sódio por via intravenosa, chegaram à conclusão de que não se limita aos plexos corióideos a capacidade seletiva, mas também a leptomeninge desempenha importante papel nas relações hemoliquóricas. Porém, a propósito das relações entre sangue e sistema nervoso, estes autores preferem falar em permeabilidade capilar e não meníngea, e realçam o valor da permeabilidade dos vasos intraparenquimatosos. Esta constitui a primeira refutação relevante ao conceito de Stern e Gautier, de que o líquido cefalorraqueano é o vetor, para o neuraxe, das substâncias veiculadas pelo sangue. Para Cestan, Laborde e Riser, o sistema nervoso e o liquor são setores autônomos, embora em íntimo contacto, mas dependentes diretamente dos vasos. Morgenstern e Birjukow", provocanda fenômenos inflamatorios no encéfalo, demonstraram que as alterações da permeabilidade da barreira entre sangue e sistema nervoso não se relacionam com os plexos corióideos, mas com todo o sistema capilar e pré-capilar das redes cerebrais.

Já tinha sido verificado por Stern e Gautier¹³ que os corantes básicos de anilina coram intensamente o neuraxe, mas não aparecem no líquido cefalorraquídio. Friedmann e Elkeles^u realizaram experiências com diversos corantes vitais básicos e também com a alizarina azul S (aniótera); após injeção intravenosa, obtiveram coloração da substância nervosa, especialmente da cinzenta, porém não encontraram os corantes no liquor. Recentemente, foi verificado¹⁵ que, após injeção intravenosa, o cloridrato de cocaína apresentava uma concentração no cérebro mais de 7 vezes superior ao teor no liquor. Por outro lado, experiências com certos corantes ácidos¹⁴ vieram demonstrar que é possível obter apenas a coloração do liquor, sem que seja atingida a substância nervosa.

Prescindimos de mais argumentos contrários à concepção original de Stern e Gautier. A troca de substâncias entre sangue e sistema nervoso central é direta, não se efetua por intermédio do líquido cefalorraqueano. Deve, entretanto, registrar-se que Stern, em trabalho recente", designa como liquor não somente o fluido contido nos espaços subaracnóideos, mas também o líquido perivascular e pericelular. Portanto, os elementos anatômicos de real importância deslocam-se dos plexos corióideos, epêndima, leptomeninges e bainhas linfáticas e neuroglias, para os capilares cerebrospinais, especialmente os intraparenquimatosos. O substrato morfológico, tanto da barreira hemoencefálica, como da hemoliquórica, é o endotélio, cujo papel já havia sido destacado por Lewandowsky^lc. Spatz¹⁸ ampliou estas idéias e baseou seu conceito de barreira endotelial no fato de que certas substâncias alcançam facilmente o neuraxe quando é utilizada a via intratecal, mas não o atingem se a via empregada é a venosa. Os corantes ácidos, em geral - como o azul-tripan - coram os órgãos de todos os sistemas, exceto os do nervoso; pelo contrário, quase todos os corantes básicos alcançam o neuraxe pela injeção intravenosa (Mandelstam¹⁸, Friedmann²⁰). Em vista disso, Friedemann²¹ realizou experiências no sentido de demonstrar que não são comparáveis os resultados das injeções intravenosa e subaracnóidea, pois que parte dos corantes combina-se com as proteínas plasmáticas; colocando pequenos fragmentos de tecido nervoso em várias diluições do corante no soro sangüíneo, determinava a concentração mínima capaz de corar esse tecido (Cv); por outro lado, as quantidades corantes mínimas das substâncias injetadas na veia, divididas pelo volume plasmático, correspondiam à concentração mínima no plasma sangüíneo (Cb). Teoricamente, Cv seria igual a Cb se os capilares fossem perfeitamente permeáveis; entretanto, se isto praticamente se observava em relação aos corantes básicos, para os ácidos o quociente Cb/Cv era muito elevado (4 a 16).

A coloração obtida pela imersão de tecido nervoso em soluções de anilinas, tal como a produzida pela injeção intratecal, decorre da difusão do corante, sendo muito raro o achado de granulos intracelulares. Estes fatos poderão ser explicados de duas maneiras: ou o endotélio dos capilares encefalomedulares apresenta comportamento especial em relação aos corantes, ou essas diferenças decorrem da diversa afinidade do tecido nervoso para essas substâncias. Para Friedemann, os resultados obtidos nas experiências acima referidas indicam que os capilares cerebrais são as estruturas responsáveis pela seleção da passagem de substâncias do sangue para o sistema nervoso. Vale referir aqui as experiências de Broman e Lindberg-Broman⁸²: injetaram, em várias concentrações, soluções de substâncias lesivas em artérias cerebrais ou vasos piais, efetuando, também, perfusão dos vasos cerebrais; verificaram distúrbios da barreira hemoencefálica, os quais eram mais acentuados quando a lesão era feita na íntima do que se a injeção fosse praticada na adventícia; para esses autores, pois, aquela camada constituiria a estrutura endotelial dotada de faculdade seletiva. Por outro lado, King²³, ampliando idéias de Rachmanow¹⁴ e Mendel²⁵, nega aos capilares encefálicos propriedades peculiares em relação aos vasos dos outros sistemas; tanto o endotélio vascular do sistema nervoso, como o dos outros órgãos, seriam fisiologicamente idênticos, e as particularidades de seu comportamento, no neuraxe, seriam devidas às propriedades de afinidade deste tecido. "Quando o corante é injetado na veia, o éndotélio comporta-se como membrana semipermeável. A passagem das substâncias injetadas é determinada, em parte pela natureza da membrana, e em parte pelo que está de cada lado da membrana. Os dois meios, e o éndotélio, formam um sistema complexo. Assim, para King, o azul-tripan não cora o tecido nervoso porque este não apresenta afinidade para o corante; atribui o fato à inexistência de estroma conjuntivo no sistema nervoso central, tecido esse presente em todos os demais órgãos e que se cora facilmente pelo azul-tripan.

A nós não nos parece que o éndotélio vascular do neuraxe se comporte da mesma forma que o dos demais órgãos. Aliás, atualmente, é este o ponto de vista de Stern²⁶; assinala mesmo ter observado, por meio da microscopía vital, que difere, segundo os órgãos, o modo de passagem dos corantes do sangue para o líquido intersticial; a esta diferença fisiológica parece corresponder diversidade histológica. O estudo do ponto isoelétrico dos capilares²⁷ revela, igualmente, que êle varia segundo o órgão examinado. Aliás, a constituição anatômica das barreiras entre sangue e neuraxe não parece restringir-se ao éndotélio capilar. Wallace e Brodie²⁸, revivendo conceito já expresso por Weed²⁹, fizeram participar da barreira hemoliquórica o fluido extracelular do sistema nervoso central, existente nos espaços perineurônicos e pericapilares. As substâncias dissolvidas no sangue passariam, seletivamente, para o fluido extracelular e deste, pelos espaços perivasculares, atingiriam a região subaracnóidea. O equilíbrio se estabeleceria entre este humor e o fluido extracelular, e não entre o liquor e o plasma sangüíneo. As substâncias existentes no sangue passariam por uma fase seletiva, através das paredes dos pré-capilares do neuraxe, e uma fase mecânica, no trajeto para o espaço sübaracnóideo. Recentemente⁸⁰, o estudo da passagem de isótopos radioativos, do sangue para o líquido cefalorraqueano, permitiu confirmar esse ponto de vista, pois foi verificado que a passagem dos ions do sangue para o fluido extracelular (espaços linfáticos e pericapilares) do organismo em geral era dez vezes mais intensa que o acúmulo no liquor; é admissível, pois, que a passagem para o fluido extracelular de órgãos não pertencentes ao sistema nervoso se dê por difusão e ultrafiltração, ao passo que o acesso ao líquido cefalorra-quídio é lento e seletivo.

Visando aclarar a questão, Aird e Strait¹⁵ apresentaram um conceito que parece conciliar, em parte, os pontos de vista de Spatz, Friedemann e King: admitem que o éndotélio capilar é o locus, tanto da barreira hemoencefálica, como da hemoliquórica. Para Broman e Lindberg-Broman²², como vimos, seria a íntima a camada endotelial dotada de propriedades seletivas; o éndotélio, portanto, seria elemento comum a ambas as barreiras. O liquor poderia ser considerado como resultante direto do fluido extracelular do sistema nervoso. Para alcançar a intimidade das células nervosas, as substâncias provenientes do sangue teriam que transpor uma segunda barreira, denominada "cortical" por Aird e Strait e representada pela membrana interposta à substância lipoidica do citoplasma nervoso e ao fluido aquoso extracelular. A ação secundária desta estrutura explicaria as variações de permeabilidade existentes entre as barreiras hemoliquórica e hemoencefálica. Vale referir que, evolvendo em seu conceito sobre as barreiras entre sangue e neuraxe, Stern admite atualmente que elas não existem somente entre sangue e líquido intersticial: "barreiras semelhantes devem existir, também, entre as próprias células do líquido tecidual e até mesmo dentro das células, entre os diversos líquidos e as diferentes fases estruturais destes elementos anatômicos". A propósito da fisiologia dessa barreira cortical, devemos recordar que Overton já assinalara como caraterístico da membrana celular o ser permeável aos corantes básicos e impermeável aos ácidos. Quanto a sua natureza, é oportuno salientai o fato de Weatherby⁸¹ ter verificado que membranas artificiais de cefaliña e lecitina apresentavam caracteres de permeabilidade semelhantes aos da barreira hemoencefálica; julga, mesmo, provável que "a barreira hemoencefálica seja constituída por um ou mais sistemas de membranas, cujo alto grau de seletividade seria devido a seu conteúdo em fosfolípides^*.

Em resumo, podemos conceituar: 1 - Há, entre sangue e tecido nervoso, um sistema capaz de controlar a passagem de elementos exógenos ou endógenos: a barreira hemoencefálica; 2 - A barreira hemoencefálica difere, fisiologicamente, da barreira hemoliquórica, embora de ambas participe, como substrato anatômico, o endotélio capilar; 3 - A diversidade funcional entre as barreiras hemoencefálica e hemoliquórica decorre da ação secundária da barreira cortical (Aird o Strait), constituída pela membrana neurocelular.

Embora torne-se evidente que a barreira hemoencefálica é a única a desempenhar papel de relevo nas trocas entre sangue e sistema nervoso central, seu estudo está adstrito a experiências in anima vili. No homem, portanto, apenas é acessível a barreira hemoliquórica; o estudo desta, porém, não deixa de ser importante, pois permite conhecer o comportamento dos endotélios capilares frente a determinadas substâncias. Os dados obtidos a respeito da barreira hemoliquórica representam indício dos processos que se efetuam na barreira hemoencefálica e fornecem elementos positivos para presumir do funcionamento desta última. Atualmente, Stern¹⁷ admite que o líquido dos espaços subaracnóidèos "não é semelhante ao que preenche os espaços pericelulares, ao que banha diretamente os elementos nervosos e, por isso, êle dá uma representação aproximada do estado do meio em que vivem os elementos nervosos".

Estabelecido, assim, o conceito de barreira hemoencefálica e barreira hemoliquórica, resta-nos considerar a fisiologia desses aparelhos. As experiências com corantes de anilina indicam que "a permeabilidade dos capilares cerebrais independe da constituição química, tamanho molecular e solubilidade nos lipóides. Ela decorre unicamente da carga elétrica"²¹. Foi verificado que, em geral, os corantes básicos atravessam a barreira, o que não sucede com os ácidos. Estudos realizados com outras substâncias vieram demonstrar que, efetivamente, os capilares cerebrais são permeáveis aos corpos eletropositivos e impermeáveis aos eletronegativos. Pelo exame das fórmulas e propriedades fisicoquímicas das várias substâncias, Weatherby³¹ concluiu que aquelas capazes de transpor a barreira hemoencefálica existem, no pH do sangue, ao menos em parte, como moléculas não ionizadas; a barreira seria impermeável aos corpos sob forma iônica. Isto se explicaria pela ionização das moléculas de lecitina ou cefalina, cuja natureza depende do pH do meio em contacto com as membranas; os ions com sinais iguais aos desta são repelidos, mas as moléculas não ionizadas podem penetrar.

Devemos salientar, ainda, que a barreira entre sangue e sistema nervoso sofre variações fisiológicas, não constituindo, pois, um aparelho estático. Stern, que estudou inúmeros aspectos da barreira hemoliquórica, descrevem a existência de uma conexão onto e filogenética entre seu desenvolvimento e a evolução do sistema nervoso central. Embora Katzenelbogen¹⁰, posteriormente, fornecesse resultados negativos, Stern e Peyrot³³ e, recentemente, Kalz e col.³⁴ são de opinião que, em crianças e animais jovens, a permeabilidade dos endotélios encefalomedu-lares esteja aumentada. Estes últimos comparam o estado da barreira hemoliquórica nas crianças normais ao que se verifica em adultos sifilíticos; nas crianças com sífilis congênita pode haver passagem de reaginas luéticas do sangue para o liquor, dando falsa impressão de neurossífilis; além disso, a maior permeabilidade explica os melhores resultados obtidos pela arsenoterapia em crianças neuroluéticas.

É geralmente admitido que a barreira também esteja enfraquecida durante a prenhez e períodos menstruais. Outrossim, a hipertermia parece favorecer a transposição dos endotélios cerebrospinais pelas drogas circulantes no sangue (Flatau³⁶, Kant e Mann³⁷, Mehrtens e Pouppirt³⁸). Admitem alguns que as variações da pressão osmótica do sangue possam afetar a barreira hemoliquórica. O estado coloidal também repercutiria sobre o funcionamento deste aparelho: à labilidade do plasma, revelada pelo aumento da hemossedimentação, corresponderia aumento da permeabilidade capilar³⁷.

APLICAÇÕES PRÁTICAS DO CONCEITO DE BARREIRA HEMOENCEFÁLICA

VARIAÇÕES ARTIFICIAIS DA BARREIRA HEMOENCEFÁLICA

Várias investigações têm sido realizadas com o intento de aumentar a passagem de drogas do sangue para o sistema nervoso, ou de evitar o acesso, a este tecido, de substâncias tóxicas.

1. Aumento artificial da permeabilidade - Heilig e Hoff³⁵, fazendo estudos com a uranina, obtiveram diminuição da resistência da barreira hemoliquórica pelo emprego de extratos tireóideos e ováricos. Flatau³⁶, porém, pelo uso isolado de extratos tireóideos, bem como de hipófise e epífise, não obteve modificações do comportamento endotelial. Duran-Reynals⁴⁰ e Friedemann e Elkeles¹⁴ estudaram a ação sobre a barreira hemoencefálica dos extratos testiculares e da adrenalina, respectivamente; ambos verificaram que a permeabilidade dos capilares aumentava com o emprego dessas substâncias, tendo os últimos denominado de efeito auxoneurotrópico a tal propriedade da epinefrina.

Quanto à repercussão das moléstias do sistema nervoso sobre a barreira hemoencefálica, devem-se citar qs estudos de Faber^a, que obteve, em macacos com poliomielite, coloração do neuraxe por meio de injeções intravenosas de azul-tripan. Stern" observou que as toxinas da difteria, tétano e tuberculose determinavam, em cobaias, o enfraquecimento da barreira hemoliquórica a cristaloides; a infecção experimental de coelhos com o Bacillus anthracis produzia o mesmo resultado, havendo, também, alterações em relação aos coloides. Kral ⁴², Vonkennel⁴³ e Walter⁴⁴ verificaram aumento da permeabilidade da barreira hemoliquórica durante a malária, tal como acontece com a febre recurrente⁴⁵. Stern⁴ verificou notável redução da resistência da barreira hemoliquórica em relação a coloides e bismuto injetado na veia, em conseqüência da intoxicação crônica pelo álcool. Resultados semelhantes foram obtidos com a intoxicação pelo arsênico, monóxido de carbono, ácido cianídrico, ácido sulfídrico e morfina⁴⁸. Quanto aos meios físicos, foi notado que a diatermia, em altas doses, produz diminuição da resistência da barreira hemoliquórica⁴⁹, mesmo a cristaloides que normalmente não conseguem transpor os capilares^w. Stern, Romel e Guertchikowa^Bl provocaram alterações do pH do sangue, entre os valores 6.61 e 7,72, observando que os desvios para mais ou para menos determinavam aumento da permeabilidade dos endotélios cerebros-pinais tanto em relação a cristaloides, como a coloides; efeitos mais acentuados eram obtidos com os pH mais baixos. Stern, Kassil e Lokchina⁶² obtiveram, em coelhos, enfraquecimento da barreira hemoliquórica, por intermédio de choques anafiláticos.

Fröhlich e Zak

⁵⁸ realizaram experiências em sapos com o acetato de teofilina sódica, verificando notável aumento da permeabilidade dos capilares cerebrospinal s em relação ao ferrocianeto de sódio, que normalmente não consegue penetrar no sistema nervoso. Experiências com resultados semelhantes foram efetuadas em camondongos e cobaias. O comportamento da barreira hemoencefálica foi estudado, também, no tocante à fucsina, uranina e morfina, sendo verificado que estas substâncias atingiam com maior facilidade o neuraxe após as injeções de teofilina. Fröhlich e Zak relacionam estes resultados com o aumento da permeabilidade dos capilares em geral atribuído a éste diurético. Tal processo foi utilizado para aumentar a concentração de arsênico no liquor. Cooke e col.

⁵⁴ estudaram o efeito desta droga e das injeções de adrenalina e pituitrina, porém não verificaram lesões difusas do sistema nervoso central após inoculação intravenosa de vírus do herpes e pseudo-raiva. Contudo, Le Fèvre de Arrie e Millet

⁵⁵ obtiveram, sob a influência da urotropina, encefalites fatais após a introdução de vírus do herpes na veia; os animais inoculados e que não haviam recebido urotropina não tiveram encefalite. Estes autores verificaram, ainda, que sais e ácidos biliares, uréia, salicilato de sódio e brometo de potássio apresentam propriedades semelhantes às da teofilina e urotropina. Weir

⁵⁸ observou que injeções intracisternais de brometo de sódio, em quantidade apenas suficiente para alterar levemente o teor sangüíneo, abaixavam a resistência da barreira hemoliquórica ao bromo, alterando também seu comportamento em relação ao potássio e sódio.

Alguns autores⁶⁷ observaram, pela drenagem do líquido cefalorraqueano, aumento da permeabilidade da barreira hemoliquórica, tendo o processo sido utilizado no tratamento da neurossífilis, com o fim de facilitar o acesso de salvarsan ao neuraxe. Essa ação é atribuída à hiperemia subseqüente à drenagem liquórica. Desenvolvendo essas idéias, Kubie⁵⁸ sugeriu, no tratamento de infecções nervosas, prolongada drenagem do liquor, associada a injeções intravenosas de soluções hipotônicas, ou à ingestão de grande quantidade de líquidos. Fremont-Smith, Putnam e Cobb * utilizaram esse processo no tratamento da esclerose em placas.

O fato de que os processos toxinfecciosos das meninges são acompanhados pelo aumento de permeabilidade da barreira hemoliquórica levou alguns autores⁵⁰ a utilizar a meningite asséptica com o fim de facilitar a passagem de arsênico do sangue para o liquor. A inflamação meníngea pode ser provocada pela injeção intraspinal de substâncias estranhas, como soluto fisiológico e soro. A questão foi estudada experimentalmente por Flatau³⁶. Flexner e Amoss⁸¹ verificaram, em macacos, que anticorpos do sangue passavam com facilidade do sangue para o líquido cefalorraquídio, após a produção de meningite asséptica, por meio de administrações intratecais de soro de cavalo.

No estudo dos fatores que aumentam a permeabilidade dos capilares cerebrospinais, ocupa posição especial o trauma, pelo papel que pode desempenhar na determinação de moléstias do sistema nervoso central, ao facilitar a passagem de tóxicos ou germes do sangue para o neuraxe⁶². Sob a ação dos traumatismos, este tecido comporta-se como qualquer outro, desaparecendo a seletividade dos endotélios encefalomedulares não só em relação aos corantes¹², ⁶³, como aos vírus⁶⁴. Destes conhecimentos sobre a ação do trauma decorrem os efeitos obtidos pela drenagem do líquido cefalorraqueano; além disso, têm sido verificadas alterações da barreira hemoliquórica após pneumencefalografias, anestesias espinas e ventriculografias.

2. Diminuição artificial da permeabilidade - É evidente a importância clínica que reveste o aumento artificial da resistência da barreira hemoencefálica em processos infecciosos e pós-traumáticos e, principalmente, tóxicos. Spiegel e Quastler^m verificaram que as aplicações röntgenterápicas provocam aumento da resistência da barreira hemoliquórica à passagem da uranina injetada intravenosamente. Aird⁶⁵ verificou que o corante supravital vermelho-brilhante, tanto cm animais como em pacientes portadores de estados convulsivos, diminuía sensivelmente a permeabilidade da barreira hemoencefálica e exercia ação protetora. Este corante, segundo verificações espectrofotométricas, reduzia de 40% a passagem de cloridrato de cocaína para o líqüido cefalorraqueano. O mesmo efeito foi obtido, em relação a outros agentes convulsivantes. Foi comprovado, mais, que o corante não atuava diretamente sobre o sistema nervoso central, nem neutralizava os agentes epileptógenos circulantes. Portanto, sua ação se fazia sentir exclusivamente sobre os endotélios encefalomedulares. Em trabalho posterior, Aird e Strait¹⁵ puderam verificar que o vermelho-tripan atuava de maneira idêntica ao vermelho-brilhante, reduzindo consideravelmente a passagem de cocaína para o neuraxe. Estas substâncias coram seletivamente os endotélios capilares que, como sabemos, devem ser considerados como locus primário das barreiras hemoliquórica e hemoencefálica. As diversidades entre estes dois sistemas refletem-se na diferença verificada quanto à passagem do alcalóide para o tecido nervoso (redução de 31%) e para o líquido cefalorraquídio (redução de 40%), após a injeção de vermelho-tripan.

COMPORTAMENTO SELETIVO DA BARREIRA HEMOENCEFÁLICA

O comportamento seletivo da barreira hemoencefálica em relação às cargas elétricas das substâncias circulantes reflete-se no modo de ação de diversas substâncias, como toxinas, anticorpos, vírus, parásitos e drogas.

1. Permeabilidade às toxinas - Quanto à toxina tetânica, concordam com. o ponto de vista de Meyer e Ransom³ os resultados obtidos por Friedemann e col.⁶⁶, que os levaram às seguintes conclusões: a toxina tetánica injetada no músculo chega ao neuraxe mesmo se a via circulatória estiver impedida por grande quantidade de antitoxina circulante; a toxina tetánica chega ao neuraxe através dos nervos motores; o tétano local é de origem central; a toxina tetânica não atinge o sistema nervoso central pela circulação, pois os capilares cerebrospinais lhe são impermeáveis. É preciso assinalar, porém, que as idéias de Friedemann e col. não representem conceito unanimemente aceito: ainda há autores⁹⁷ que admitem a existência da via hematogênica. Bieling e Gottschalk⁶⁸ injetaram a toxina diftérica na veia e a pesquisaram nos órgãos, não a tendo encontrado no cérebro. Por outro lado, o rato é quase imune à toxina injetada pelas vias comuns e altamente sensível à inoculação intracerebral; Friedemann³⁰ verificou que o fato não é explicável pela teoria de Roux e Borrei^u, de que a toxina fosse desviada do cérebro pela absorção por outros órgãos, mas deve-se à impermeabilidade que os capilares encefálicos apresentam em relação à toxina; aliás, o mesmo parece ocorrer nos coelhos. As lesões produzidas pela toxina botulínica no sistema nervoso autônomo são de distribuição periférica e não central; também quanto ao sistema cerebrospinal a toxina age nas terminações motoras e não no neuraxe; a barreira hemoencefálica é impermeável à toxina botulínica⁶⁸. A toxina disentérica (bacilos tipo Shiga-Kruse) produz lesões dispersas e hemorragias no sistema nervoso central (medula) de coelhos, o que indica lesão dos capilares⁷⁰; ainda é impossível dizer se ela atravessa os capilares intactos. Burnet e Kellaway⁷¹, baseados em estudos farmacológicos, e Friedemann²¹, estudando o efeito auxoneurotrópico em coelhos, demonstraram que a toxina estafilocócica não atravessa a barreira hemoencefálica, sendo cerca de 10 vezes mais tóxica por injeção intracerebral que intravenosa. Friedemann e Elkeles⁷² demonstraram que a toxina da disenteria das ovelhas (lamb-dysentery) e o veneno de cobra conseguem franquear a barreira hemoencefálica.

As cargas elétricas das toxinas, devem-se, possivelmente, ou à ionização de um grupo da molécula, ou à adsorção de ions. Foi verificado que as toxinas que não atravesam a barreira, ou só com dificuldade o fazem, possuem carga elétrica negativa: tetánica, diftérica, botulínica, estafilocócica; por outro lado, a toxina da lamb-dysentery é isoelétrica no pH do sangue, sendo eletropositivo o veneno de cobra. Friedemannⁿ relaciona o período de incubação das toxinas a seu respectivo dzeta-potencial, isto é, à diferença de potencial entre a dupla camada elétrica na superfície das partículas, e o líquido circundante. O estudo deste potencial permite avaliar quantitativamente a permeabilidade das toxinas, o que se não consegue apenas pela determinação da carga elétrica. Os resultdos obtidos por esse autor revelam que as toxinas, diftérica, tetánica e botulínica possuem dzeta-potencial muito mais baixo que o da toxina estafilocócica; o dzeta-potencial da toxina da lamb-dysentery é zero e o do veneno de cobra é positivo no pH 7,4.

2. Permeabilidade aos anticorpos - É discutida a permeabilidade da barreira hemoencefálica aos anticorpos. Os que admitem a intransponibilidade dos capilares cerebrospinals baseiam-se no resultado precário da soroterapia no tétano e na poliomielite, e nas experiências de Roux e Borrel, demonstrando que coelhos altamente imunizados ativa ou passivamente contra o tétano não ficavam protegidos contra a injeção intracerebral de uma única dose letal da toxina. Porém, Descombey⁷³ e Mutermilch e Salamon™ obtiveram resultados opostos: cobaias imunizadas ativa ou passivamente contra a toxina tetánica ficavam protegidas da inoculação cerebral de quantidades atingindo até vinte doses letais. Essa discordância deve ser atribuída ao fato de que a dose letal intracerebral de toxina tetánica é cerca de cem vezes maior para o coelho que para a cobaia. Freund⁷³ trabalhou com a febre tifóide, encontrando anticorpos no neuraxe, após imunização ativa ou passiva, em título maior que no liquor; este fato e a verificação de que os anticorpos penetram no encéfalo em tempo muito menor que no líquido cefalorraqueano destrói a suposição de que esses corpos atinjam o encéfalo por via liquórica. Experiências de Weichsel e Salfeld⁷⁶ - que demonstraram a presença de antitoxina em cérebro livre de sangue, após imunização passiva com antitoxina homóloga e heteróloga - e trabalhos de outros autores⁷⁷ levam à conclusão de que os capilares cerebrais são permeáveis aos anticorpos. Entretanto, sua concentração no neuraxe é muito inferior à sangüínea, motivo que justifica a administração intra-raquídia de antitoxinas.

3. Permeabilidade aos vírus - Yuien⁷⁸ observou que soluções injetadas nos nervos eram levadas à medula pelos espaços perineurais; notou, ainda, que a circulação linfática era centrípeta no nervo motor e centrífuga no sensitive A disseminação neural centrípeta foi posteriormente demonstrada para a raiva e outros vírus neurotrópicos. Porém, como os vírus não são encontrados no líqüido cefalorraquídio, há autores™ que admitem a disseminação axônica. Normalmente, os vírus neurotrópicos não são encontrados no sangue. Entretanto, experiências em animais mostraram que, após injeções intravenosas, os vírus da poliomielite, raiva, moléstia de Borna, herpes, logping-ill, pseudo-raiva, encefalite de Saint Louis, estomatite vesicular, febre amarela, encefalomielite eqüina, não atravessam a barreira hemoencefálica Segundo verificações experimentais ^M, os vírus do herpes e da pseudo-raiva, injetados na veia, atingem as vísceras, inicialmente; daí alcançam os gânglios espináis e a medula, de onde se. disseminam a outras porções do sistema nervoso. Quando inoculado diretamente na carótida, o vírus do herpes determina encefalites difusas em alguns casos, porém sempre ocorrem focos viscerais, que podem constituir o ponto de partida no trajeto para o neuraxe. Alguns vírus neurotrópicos só transpõem a barreira após infectar o éndotélio dos capilares cerebrospinais. O vírus da peste aviaria franqueia os capilares de galinhas, camondongos e cobaias⁸¹; contudo, a travessia da barreira está ligada à virulência dos germes, porquanto os agentes desta moléstia, quando pouco virulentos, não a atravessam⁸². Por outro lado, há diversidade de comportamento de acordo com as espécies e com a idade: o vírus da febre amarela tipo neurotrópico transpõe a barreira no ouriço (Erinaceus europeus)⁸³ e no rato jovem⁸⁴, mas não a atravessa no rato adulto. De maneira geral, pode-se concluir que, nos animais de laboratório, a barreira hemoencefálica é impermeável, no sentido físico, a todos os vírus neurotrópicos, com exclusão do vírus da peste aviaria, dado seu caráter pantrópico.

Todos os vírus neurotrópicos apresentam carga elétrica negativa^80a. Tem importância o estudo da carga do vírus da peste aviária: observações de Doerr e Gold⁸⁵ e dados colhidos por Friedemann²⁰ parecem mostrar que suas raças virulentas são neutras no pH do sangue, ou mesmo eletropositivas.

4. Permeabilidade a parasitos - Sabe-se que o Treponema pallidum, o espiroqueta da febre recurrente, o Trypanosoma gambiense e o T. rhodense conseguem transpor a barreira. Broom, Brown e Hoare⁸⁶, por meio de estudos de microcataforese⁸⁷ com várias raças de tripanosomas e outros hemoflagelados, puderam verificar que algumas formas hemáticas eram eletronegativas e outras, eletropositivas, no pH 7,2. Estas pesquisas têm grande interesse para a solução da controvertida questão da existência de raças dermo e neurotrópicas de Treponema pallidum.

5. Permeabilidade às drogas - O fato de uma droga atuar sobre o sistema nervoso central não significa que atravesse a barreira, pois sua ação pode ser indireta⁸⁸. Só o achado da substância no neuraxe, subseqüente a administração parenteral, pode revelar transposição da barreira hemoencefálica. Desta forma, pôde-se estabelecer que este aparelho é permeável aos alcalóides (estricnina, morfina, cocaína), sendo relativamente impermeável aos brometos, iodetos e tiocianatos²⁰; é praticamente impermeável" ao iodo⁸⁰ e ao ferrocianeto de sódio". Em indivíduos sem alterações meníngeas, os arsenicais dificilmente conseguem atravessar a barreira⁹⁰; segundo Voegtlin e col.⁹¹, a arsfenamina, neoarsfenamina e argentarsfenamina são pouco eficazes; a sulfarsfenamina, a triparsamida e o ácido 3-amino-4-oxifenolarsônico franqueiam com mais facilidade os endotélios dos capilares cerebrospinais. Também aqui observa-se estreita correlação entre carga elétrica e permeabilidade da barreira: são eletronegativos os iodetos, brometos, tiocianatos, ferrocianeto de sódio, arsfenaminas; os alcalóides são eletropositivos. Quanto ao bismuto, ocorre fato paradoxal: os sais de bismuto metálico (eletropositivo), em geral, não atravessam a barreira hemoencefálica, enquanto que os sais de bismuto metalóidico (eletronegativo) conseguem, em percentagem elevada, atingir no liquor taxas que representam 0,33 a 0,50 da do sangue, e também no tecido nervoso foram encontrados⁹².

Merecem considerações especiais as drogas bacteriostáticas. Neste capítulo, temos de nos socorrer das pesquisas que visaram determinar o modo de ação da barreira hemoliquórica, pesquisas essas que só nos fornecem dados presuntivos sobre o comportamento da barreira hemoencefálica. Relataremos, pois, em conjunto, os estudos feitos a respeito da permeabilidade de ambas as barreiras às substâncias bacteriostáticas.

No referente às sulfonamidas, Riser e Valdiguié⁹³, experimentando em cães, notaram a presença de p-aminofenilsulfamida no líqüido cefalorraquídio e no parênquima nervoso; a dose de composto livre era superior neste humor, mas a quantidade total da droga, liberável por hidrólise do tecido nervoso, sobrepujava a taxa liquórica. Outros autores^M também verificaram que não só a sulfanilamida se difunde rapidamente no liquor, como penetra em várias células, inclusive nervosas. Os numerosos estudos⁹⁸ sobre a permeabilidade dos endotélios encefalomedulares às sulfas, realizados em indivíduos normais e em portadores de afecções meníngeas, permitem concluir da existência de variações na permeabilidade, segundo a constituição química do composto. Medidas da concentração sangüínea (Cs) e liquórica (Cr) das diversas sulfonamidas dão os seguintes resultados para o quociente Cr/Cs: sulfapiridina 0,30 a 0,80; sulfanilamida 0,30 a 0,80; sulfadiazina 0,60 a 0,80; sulfametazina 0,50 a 0,80; sulfapirazina 0,50 a 0,60; sulfamerazina 0,40; sulfatiazol 0,15 a 0,40.

Três explicações poderiam ser aventadas para essas diferenças de permeabilidade da barreira aos vários compostos sulfonamídicos. Como só o plasma atravessa a barreira, não penetraria no liquor a parte da droga disolvida nos glóbulos parte que varia nos diversos compostos: considerando-se como igual ala concentração no plasma, o teor dissolvido nos eritrocitos seria o seguinte: sulfanilamida 2,1; sulfapiridina 0,6 a 1,1; sulfadiazina 0,6; sulfatiazol 4,3 a 0,4. A segunda teoria leva em consideração o fato, ainda passível de confirmação, de que certa porção das drogas não se difundiria, mas seria adsorvida pelas moléculas proteicas do plasma⁹⁷; essa adsorção seria de 20% para a sulfanilamida, 40% para a sulfapiridina, 55% para a sulfadiazina e 75% para o sulfatiazol. Porém, parece que a capacidade de transpor a barreira endotelial, tal como acontece com a travessia das membranas celulares, correspondente ao grau de acidez determinado pela dissociação da droga, que regula a quantidade de compostos não ionizados di fusíveis ^Mb. Vale referir que, a 25°C e em água destilada sem anidrido carbônico, o pH dos diversos derivados sulfonamídicos é o seguinte⁸⁸: sulfanilamida 7,15, sulfapiridina 6,65, sulfatiazol 5,90, sulfadiazina 5,75; observa-se que, quanto mais negativos, maior dificuldade encontram os vários compostos em transpor a barreira.

Merece considerações mais extensas o comportamento dos antibióticos (peninicilina e estreptomicina) em relação à barreira hemoencefálica, em virtude de seu extraordinário valor terapêutico⁹⁸.

Não há, ainda, consenso unânime a respeito da permeabilidade das barreiras hemoliquórica e hemoencefálica em relação a essas drogas. Embora seja numerosíssima a contribuição de pesquisas no sentido de solucionar a questão, os resultados obtidos são discordantes. Estas discrepancias devem ser, pelo menos parcialmente, atribuídas às dificuldades que ainda envolvem a verificação quantitativa da penicilina e estreptomicina, especialmente quando as concentrações são fracas. Infelizmente, embora já muito se conheça sobre a constituição química da penicilina¹⁰⁰ e da estreptomicina¹⁰¹, os métodos de pesquisa ainda são biológicos. Não existe a segurança com que se conta na dosagem das sulfonamidas, que se baseia em processos químicos.

Entretanto, convém referir, desde já, qual a dose mínima capaz de ação bacteriostática. Ela depende essencialmente do germe e da histopatologia das lesões. Os agentes mais comuns de neuropatías, sensíveis à penicilina, são a Neisseria intracellularis, Streptococcus hemolyticus tipo A, Diplococcus pneumoniae, Treponema pallidum e Staphylococcus aureus. A estreptomicina é especialmente útil contra o Hemophilus influenzae e o Mycobacterium tuberculosis. Rammelkamp e Keefer¹⁰¹ observaram que doses de 0,019 a 0,156 U.Ox./c.c. de penicilina tinham um poder máximo contra o Streptococcus hemolyticus; em relação ao Staphylococcus aureus, a quantidade mínima é 0,156. Outros autores consideram 0,010 a 0,078 U.Ox./c.c. concentração eficaz em relação ao treponema, estreptococo e outros germes^10s. Para a estreptomicina, as doses bacteriostáticas variam entre 1 a 18 microgramas por cc. sendo mais elevadas, porém, para a Eberthella typhosa, Streptococcus yiridans e Staphylococcus aureus¹⁰⁴.

Outro ponto preliminar precisa ser salientado. Neste campo, mais que nos precedentes, os estudos têm-se limitado quase que exclusivamente a pesquisas sobre a barreira hemoliquórica, isto é, a existência do antibiótico só tem sido investigada no líquido cefalorraquídio e não nos tecidos nervosos, após as injeções parenterais. Kolmer¹⁰⁸ registra a possibilidade de que "a penicilina exista nos tecidos nervosos em concentrações suficientes para fins terapêuticos, embora no líquido cefalorraqueano apenas se observem traços ou, mesmo, a pesquisa seja negativa". Para que esta teoria fosse realidade, quatro hipóteses tinham que ser admitidas: 1 - Fixação ou inativação do antibiótico pelas células nervosas; 2 - Velocidade de difusão no liquor muito menor que o regime de produção e absorção deste humor; 3 - Penetração no liquor em quantidades eficazes, porém não evidenciáveis pelos métodos empregados; 4 - Grande rapidez de reabsorção da droga contida no liquor. Contudo, há alguns estudos que parecem infirmar esta teoria. Cutting e col.^1M, experimentando em animais, não encontraram penicilina no cérebro, meia hora após administração subcutanea (ratos) ou intravenosa (coelhos) de 1.000 a 10.000 U.Ox.; entretanto, as taxas encontradas nos músculos, coração e fígado se aproximavam das existentes no soro sangüíneo (2 U.Ox./c.c). Struble e Bellows¹⁰⁷ trabalharam com cães e empregaram doses muito maiores: 12.800 U.Ox./quilo; o exame do tecido cerebral, efetuado uma, duas e três horas depois, foi inteiramente negativo, contrastando com os resultados obtidos com todos os demais tecidos. Adcock e Hettig¹⁰⁸, fazendo o exame post-mortem de dois casos de meningite tuberculosa tratada com estreptomicina administrada por via parenteral, encontraram traços ou nenhuma quantidade no cérebro, o que não ocorria em relação a outros órgãos (pulmões, coração).

Numerosos são os estudos a respeito da transponibilidade da barreira hemoliquórica à penicilina e à estreptomicina em indivíduos com e sem afecções meníngeas.

Rammelkamp e Keefer¹⁰⁹ verificaram que, tanto após injeções parenterais repetidas, como depois da administração venosa contínua durante 24 horas, a penicilina não era encontrada no líquido cefalorraquídio de indivíduos normais. Abraham e col.^uo não obtiveram penetração da droga no liquor, após injeções intravenosas, em gatos sem afecções meníngeas. McAdams e col.^m, utilizando doses diárias de 100.000 a 400.000 unidades, não verificaram, em indivíduos normais, qualquer atividade bacteriostática do liquor, Cooke e Goldring¹¹³ obtiveram resultados idênticos, embora as doses fossem elevadas (500 a 5.000 U.Ox./quilo, em injeções intramusculares); deve-se ainda assinalar que suas pesquisas foram feitas em crianças, nas quais a permeabilidade da barreira é maior³⁴. Kinsman e d'Alonzo¹¹⁸, em indivíduos não portadores de afecções meníngeas e recebendo injeções intramusculares de 10.000 a 25.000 unidades cada três horas, não puderam demonstrar a existência de penicilina no líquido cefalorraqueano após 5 a 8 dias de tratamento. Entretanto, Schwemlein e col.¹¹⁴ apresentaram uma série de casos nos quais foi encontrada dose eficaz de penicilina no liquor, sendo utilizada apenas a via venosa, em indivíduos portadores de sífilis primária ou secundária; os exames liquóricos prévios só haviam revelado anormalidade em 9 dos 162 casos tratados c nen'ium dos pacientes apresentava sinais clínicos de comprometimento das meninges. Por administração venosa gota a gota, os doentes receberam de 10 a 25 milhões de unidades em 24 horas; o teor de penicilina no liquor era determinado meia hora depois de terminado o tratamento. Em 126 doentes (77,7%), o teor de penicilina no liquor variou entre 0,02 a 0,55 U.Ox./c.c.j sendo maior, em geral, nos Gasos em que a dose total de penicilina ultrapassava 10 milhões de unidades; deve-se salientar que, em 100% dos pacientes que receberam 20 milhões ou mais de unidades, a concentração mínima encontrada podia ser considerada eficaz.

Observações semelhantes têm sido feitas com a estreptomicina. Buggs e col.

¹¹⁵, após administração intravenosa ou intramuscular de 500 mgrs., não puderam encontrar a droga no liquor de indivíduos normais. Zintel e col.

¹¹⁶, em um indivíduo também sem afecção meníngea, não conseguiram demonstrar a existência da droga no líquido cefalorraquídio, embora tivessem administrado 600 mgrs. na veia, duas horas antes da punção. Dados similares são referidos por Heilman e col.

^UT. Entretanto, Adcock e Hettig

¹⁰⁸ encontraram traços de estreptomicina no Hquor de indivíduos normais, após injeções parenterais. Merece especial destaque a comunicação de Zintel e col.

¹¹⁶, de que, após administração intramuscular de 1 a 3 gfs., foi possível verificar, no líquido cefalorraqueano, concentrações de 1 a 5 microgramas por cc.

A questão da via de administração (subcutánea, intramuscular ou intravenosa) e do modo de introdução do medicamento (injeções repetidas ou gota a gota), naturalmente, não tem relação com a passagem da penicilina para os espaços subaracnóideos. O ponto importante, certamente, é a dose, da qual decorre a concentração no sangue, como ficou demonstrado pelas observações de Schwemlein e col. ^m e Zintel e col.¹¹⁶.

São inúmeras as comunicações que referem melhoras clínicas e humorais obtidas pela penicilinoterapia na neurossífiils, pela utilização exclusiva da via parenteral¹¹⁸. Abstraindo-se aqueles em que não houve a preocupação de estudar a barreira hehmoliquórica, devem ser referidos os trabalhos em que este cuidado foi tomado, pois que o estado da barreira, nesta afecção, não pode ser comparado ao existente em processos inflamatorios agudos, como ocorrem nas meningites. Kaplan e col.¹¹⁹, trabalhando com portadores de neurolues parenquiíhatosa e mesenquimal, administraram 300.000 U.Ox. no músculo e pesquisaram o líquor 10 a 150 minutos depois; não encontraram penicilina, dentro dos limites mínimos de concentração fornecidos pelo teste usado (0,125 U.O./c.c). Igualmente, Nermann e col. não conseguiram demonstrar a existência de penicilina no fluido subaracnóideo, após 1 milhão de unidades terem sido administradas na veia; mesmo após a injeção prévia de uma droga que se admite aumentar a permeabilidade dos capilares (deidrocolato de sódio), ou pela associação de piretoterapia, os resultados foram negativos. Certamente, influem nestas pesquisas dois dados importantes: a concentração da droga no sangue no momento da punção, e o prazo que medeia entre esta e a administração sistêmica, dado que a difusão da droga para o liquor é muito lenta. Assim, McDermott e Nelson¹²¹, que também realizaram estudos em neuroluéticos, obtiveram, por meio de uma ou duas injeções intramusculares de 300.000 a 500.000 unidades, uma concentração suficientemente alta no plasma durante mais de quatro horas, e puderam demonstrar a presença da droga no liquor; entretanto, acentuam que, mesmo nestes casos, só em 40% a inibição do germe de prova durou mais de 24 horas, isto é, foi eficaz, indicando concentração superior a 0,02 U.Ox./c.c.

Nos portadores de processos inflamatorios da meninge, a maioria dos autores refere dados positivos em relação à transposição da barreira hemoliquórica pelos antibióticos. Rosenberg e Sylvester"

¹²², uma a duas horas depois de injetar na veia 20.000 a 40.000 U.Ox., encontraram penicilina no liquor, na taxa de 0,03 a 0.35 U.Ox./c.c. Cooke e Goldring

^M também verificaram doses de 0,10 a 0,40 U.Ox./c.c. no liquor de 4 entre 5 crianças com meningite; o antibiótico fora administrado em injeções intramusculares de 20.000 a 40.000 unidades. Resultados semelhantes foram referidos, em relação à meningite estreptocócica, por Fleming Selbie e col.

^w obtiveram nível bacteriostático no liquor igual a um décimo do sangüíneo, 30 minutos depois da injeção intramuscular de 20.000 unidades. Cairns e col., McAdams e col.

¹¹¹ e Tee

¹¹⁸ conseguiram, também, demonstrar a ação bacteriostática do líquido cefalorraquídio em meningíticos, após administração sistêmica de penicilina. Nelson e Duncan

^: obtiveram bons resultados com a penicilinoterapia por via parenteral no tratamento de meningite aguda sifilítica.

No tocante à estreptomicina, novamente se observam resultados semelhantes. Anderson e Jewell¹²⁸, tendo injetado 200 a 300 mgrs. por via parenteral, observaram doses de 1 micrograma por cc. no liquor de meningíticos. Heilman e col.¹¹ conseguiram doses úteis no liquor; a relação Cr/Cs alcançou 0,20. Adcock e Hettig¹⁰, em três doentes (meningite tuberculosa e a Hemophilus influenzae) tratados em condições semelhantes, verificaram a existência de concentrações maiores no liquor: 4,5 a 18,5 microgramas por cc.; a relação entre as taxas liquórica e sangüínea (Cr/Cs) variou entre 0,26 e 0,71. Zintel e col.¹¹, em um portador de meningite a H. influenzae que recebera, por via muscular, 1 gr. em 24 horas, conseguiu demonstrar a existência de doses ainda mais elevadas: 25 microgramas por cc.

Entretanto, deve-se consignar que Herrell e col. ^m, Ory e col.¹³⁰ e Kinsman e d'Alonzo¹ não encontraram penicilina no líquido cefalorraqueano, após administração sistêmica em meningíticos.

McDermott e Nelson¹²¹, em vista da dificuldade com que a penicilina atravessa a barreira hemoliquórcia, procuraram investigar se estes resultados eram devidos a que o antibiótico estivesse ligado a constituintes não difusíveis do plasma, como a albúmina. Estudaram, in vitro, a distribuição da droga no soro e em dialisados; in vivo, pesquisaram a concentração no soro e no líquido ascítico. Verificaram, assim, que a penicilina se difundia em quantidades apreciáveis, nos dois casos. Outras hipóteses aventadas por esses autores, são: 1 - A penicilina seria rapidamente inativada por algum constituinte do tecido nervoso ou do líquido cefalorraquídio; 2 - A peculiaridade da estrutura molecular da penicilina evitaria a transposição dos endotélios encefalomedulares. Contudo, a primeira hipótese é invalidada por dois fatos: in vitro, o liquor não inativa esse antibiótico; após administração intratecal, é possível demonstrar a presença de penicilina¹¹² e estreptomicina⁶, ¹⁴⁸ nesse humor pelo menos durante 24 horas. Resta a segunda hipótese, e McDermott e Nelson reportam-se às verificações de Shannon sobre a correlação entre a estrutura dos derivados do ácido sulfanílico e a sua capacidade de transpor a barreira. É difícil estabelecer relação entre a permeabilidade dos endotélios encefalomedulares à penicilina e sua carga elétrica; Hamilton-Paterson^m não pôde demonstrar qualquer deslocamento da penicilina sob a influência de uma corrente elétrica.

Em conclusão: a penicilina e a estreptomicina conseguem franquear, embora com dificuldade, os endotélios cerebrospinais, e resultados favoráveis têm sido obtidos no tratamento da meningite e da neurossífilis pelo uso exclusivo da via parenteral. Em relação à sífilis do sistema nervoso central, Kolmer chega a dizer que as injeções intratecais são "aparentemente desnecessárias e desaconselháveis, exceto, talvez, as injeções lombares para alívio das crises tábidasⁿ. McDermott e Nelson¹²¹ afirmam mais que, pelo emprego da via sistêmica, "a concentração de penicilina que se pode obter na sede de infecção do neuraxe é suficiente e eficaz em muitos doentes com neurolues e em alguns com meningite purulenta". Não infirma esta opinião o registro de casos de meningite pneumo e meningocócica em que, isoladamente, a via parenteral não foi suficente. É admissível que se tratasse de raças penicilino-resistentes; a propósito, vale referir que um de nós (J. M. T. B.) teve oportunidade de observar dois casos de meningite a pneumococo declarada em neuroluéticos, durante tratamento sistêmico e intratecal com altas doses de penicilina.

Há vantagens específicas da via parenteral: 1 - Nas meningites purulentas, pode haver bloqueio e dificuldade na disseminação da penicilina injetada intrate-cálmente; 2 - A difusão da droga é sempre maior que pela injeção intraraquídia; 3 - É eliminada a bacteremia e são atacados os focos primários porventura existentes; 4 - Como ficou amplamente demonstrado por trabalhos experimentais¹³³ e como se verifica freqüentemente na clínica¹³⁰, as injeções intratecais dos antibióticos e, às vezes, mesmo as intramusculares - oferecem certos perigos, pois está verificada a toxidez dos antibióticos em relação ao tecido nervoso, a qual, infelizmente, não corre por conta das impurezas.

Porém, devemos lembrar que, pelo emprego de injeções intratecais, consegue-se concentração altamente eficaz no liquor durante pelo menos 24 horas, podendo-se difundir o medicamento da região lombar para os espaços cisternais e mesmo ventriculares. A concentração obtida no líquido cefalorraquídio por intermédio de injeções subaracnóideas parece não ser influenciada pela associação da administração sistêmica; também se admite que a suspensão das injeções intratecais não é compensada pela continuação da via parenteral¹¹².

É nosso parecer que, no estado atual dos conhecimentos sobre os antibióticos, deve-se empregar associadamente as vias parenteral e intra-raqueana (lombar, suboccipital ou ventricular, segundo as indicações clínicas), especialmente em casos de meningite, utilizando-se doses máximas de 20.000 U.Ox. (penicilina) e 100 mgrs. (estreptomicina) na raque. Somam-se, deste modo, as vantagens inerentes a cada um dos modos de administração.

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• * Devemos referir que, recentemente, van Rijssel Circulation of the cerebrospinal fluid in Carassius gibelio. Arch. Neurol, a. Psychiat., 56: 522-543 (novembro) 1946].
• ** Entretanto, estudos posteriores de Schulemann (Beiträge zur Vitalfärbung. Arch. f. mikr. Anat., 79: 223-246, 1912),
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• Putnam (The intercolumnar tubercle, an undescribed area in the anterior wall of the third ventricle. Bull. Johns Hopkins Hosp., 33: 181-182, 1922) e Mandelstamm e Krylow (Vergleichende Untersuchungen ü
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Devemos referir que, recentemente, van Rijssel Circulation of the cerebrospinal fluid in Carassius gibelio. Arch. Neurol, a. Psychiat.,

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**

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Fev 2015
• Data do Fascículo
  Jun 1947