Metoclopramida e ondansetrona alteram o bloqueio neuromuscular induzido por mivacúrio? - um estudo randomizado

Resumos

Background:

We aimed to investigate the effects of metoclopramide and ondansetrone on mivacurium neuromuscular blockade.

Methods:

Seventy five, ASA I-II patients, aged 18-65 and scheduled for elective surgery requiring tracheal intubation were included in the study. The patients received metoclopramide 10 mg, ondansetrone 4 mg or normal saline 5 mL; group M, group O, group NS (n = 25), respectively. Before anesthesia study drugs were administered in a volume of 5 mL. The level of plasma cholinesterase were obtained before and 5 minutes after the administration of study drugs and5 minutes after the administration of mivacurium. Onset time, T25, T75, T25-75, T90 levelswere compared with each other and differences between each patients were investigated. After recording T90, the study was terminated and surgery was started.

Results:

Onset time was significantly shorter in group M, than the other two groups. Onset time in group O was significantly shorter than in group NS. In Group M T25, T75, T90 and recovery indices were significantly greater than in Group NS (p < 0.001). In Group O T25, T75 were greater than Group NS (p < 0.01 and p < 0.05, respectively). In Group M T75, T90 and emergence indices were significantly higher than Group O (p < 0.001, p < 0.01, p < 0.001, respectively). In Groups M and O, plasma cholinesterase levels decreased significantly (p < 0.001) after administration of study drugs and mivacurium. Plasma cholinesterase also was reduced in Group NS 5 minutes after the administration of mivacurium (p < 0.001).

Conclusion:

Ondansetrone is believed to be more reliable agent than metoclopramide when used with mivacurium.

Mivacurium; Metoclopramide; Ondansetrone; Neuromusculary; Blockade; Anesthesia

Experiencia:

deseamos investigar los efectos de la metoclopramida y la ondansetrona en el bloqueo neuromuscular por mivacurio.

Métodos:

se incluyeron en el estudio 75 pacientes ASA I-II, con edades entre 18 y 65 anos, programados para la cirurgia electiva necesitando intubación traqueal. Los pacientes recibieron metoclopramida 10 mg, ondansetrona 4 mg o salina normal 5 mL; grupo M, grupo O y grupo SN (n = 25) respectivamente. Antes de la anestesia, los medicamentos en estudio se administraron en un volumen de 5 mL. El nivel de colinesterasa plasmática se obtuvo antes y 5 minutos después de la administración de los medicamentos en estudio y 5 minutos después de la administración del mivacurio. Los tiempos hasta el inicio y los niveles T25, T75, T25-75 y T90, fueron comparados entre si y se investigaron las diferencias entre cada paciente. Después de registrar T90, el estudio se concluyó y se inició la cirugía.

Resultados:

el tiempo hasta el inicio fue significativamente más corto en el Grupo M versus los otros dos grupos. El tiempo hasta el Grupo O fue significativamente más corto versus grupo SN. En el grupo M, T25, T75, T90 y los indices de recuperación, fueron significativamente mayores versus Grupo NS (p<0,001). En el Grupo O, T25 y T75 fueron mayores versus Grupo NS (p<0,01 y p<0,05, respectivamente). En el Grupo M, T75, T90 y los indices de resultado de la anestesia fueron significativamente mayores versus Grupo O (p< 0,001, p<0,01, p< 0,001, respectivamente). En los Grupos M y O, los niveles plasmáticos de colinesterasa se redujeron significativamente (p < 0,001) después de administrar los medicamentos en estudio y del mivacurio. También hubo una reducción en la colinesterasa plasmática en el Grupo NS 5 minutos después de la administración de mivacurio (p< 0,001).

Conclusiones:

consideramos que la ondansetrona es un agente más confiable que la metoclopramida cuando se usa con el mivacurio.

Introdução

Cloreto de mivacúrio é um agente neuromuscular não despolarizante de ação breve e rapidamente hidrolisado pela colinesterase plasmática (pCHE). Medicamentos que inibem a pCHE prolongam o bloqueio neuromuscular pelo mivacúrio.^1,2 Um retardo na recuperação do bloqueio neuromuscular pode comprometer o esforço respiratório e a integridade das vias aéreas durante o retorno da anestesia. Metoclopramida, que acelera o esvaziamento gástrico e diminui o refluxo gastresofágico, é medicamento de uso comum para prevenção de náusea e vômito no período pós-operatório imediato.^3-6 Metoclopramida inibe a pCHE⁷ e a administração desse agente antes de mivacúrio pode prolongar o tempo de recuperação em 30%, provavelmente por causa do aumento da biodisponibilidade causado pela diminuição da eliminação plasmática de mivacúrio.^8,9 Ondansetrona, um antagonista dos receptores do tipo 3 da serotonina, também é usada na prevenção de náusea e vômito.¹⁰ O receptor do tipo 3 da serotonina se localiza tanto no sistema nervoso periférico como no sistema nervoso central. Ondansetrona também pode afetar o bloqueio neuromuscular, possivelmente pela inibição da liberação de Ach para a junção neuromuscular.^11-14 Neste estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, objetivamos investigar os efeitos de metoclopramida e ondansetrona no bloqueio neuromuscular por mivacúrio.

Materiais e métodos

Em seguida à aprovação da Comissão de Ética do Hospital e já de posse do consentimento informado por escrito, foram incluídos no estudo 75 pacientes ASA I-II entre 18 e 65 anos e agendados para cirurgia eletiva com necessidade de intubação traqueal. Foram rejeitados pacientes com doenças neuromusculares, hepáticas e renais, ou sob medicação sabidamente capaz de afetar a NT, com histórico de intubação difícil, desnutrição, abuso de álcool, perturbações eletrolíticas ou IPC > 35. Os pacientes foram randomicamente designados para um dos três grupos a seguir, para receber metoclopramida, ondansetrona ou salina normal: grupo M (n = 25), grupo O (n = 25) e grupo SN (n = 25).

Na sala operatória, os pacientes foram monitorados por ECG com derivação D_II, oximetria de pulso e pressão arterial não invasiva por Datex-Ohmeda Cardiocap^TM/5 (GE, Finlândia). Foi inserida uma linha intravenosa periférica com cateter #20; em seguida, foi iniciada a infusão com NaCl 0,9.

Metoclopramida 10 mg, ondansetrona 4 mg ou salina normal foram administrados em um volume de 5 mL, cinco minutos antes da indução da anestesia. Os medicamentos em estudo foram preparados por outro médico; assim, todos os medicamentos foram administrados por metodologia cega. Foram obtidas amostras de sangue para medir o nível de atividade da colinesterase plasmática antes e cinco minutos depois da administração dos medicamentos em estudo e cinco minutos depois da administração de mivacúrio. Durante duas horas, essas amostras foram enviadas ao laboratório para centrifugação em tubos contendo gel a 5.000 rpm durante cinco minutos. Inserimos 1 ml do soro obtido no Eppendorf. Essas amostras foram ordenadamente rotuladas -1, 2, 3- e mantidas à temperatura de -20 ºC no laboratório de bioquímica. Os níveis plasmáticos de colinesterase foram medidos por colorimetria com Vitros 250 Chemistry System (Ortho-Clinical Diagnostics, Johnson & Johnson Co.). Consideramos 4-12 U.mL^-1 como nível de referência para a colinesterase plasmática.

A anestesia foi induzida com 2 μg.kg^-1 de fentanil e 2,5 mg.kg^-1 de propofol e o paciente foi manualmente ventilado por máscara com oxigênio a 100% até a intubação. Durante esse tempo, usamos TOF-Watch^® SX (Organon, Irlanda) e estimulamos o nervo ulnar do braço não canulado com sequência supramáxima (50 mA) de quatro estímulos no modo 1 Hz para obtenção de um nível de controle de 100% (EMAX).

Depois de obtido um nível de controle do bloqueio neuromuscular, administramos 0,2 mg.kg^-1 de mivacúrio e o paciente foi intubado. A anestesia foi mantida por sevoflurano MAC 1 em uma mistura em partes iguais de O₂/N₂O durante a operação e o paciente foi ventilado para manutenção da normocapnia. A temperatura da pele do antebraço foi mantida acima de 32ºC.

O tempo transcorrido desde a injeção de mivacúrio até a obtenção de um bloqueio neuromuscular de 100% foi registrado como "tempo até o início do bloqueio". Para a avaliação da transmissão neuromuscular, usamos impulso TOF com corrente de saída de 50 mA a intervalos de cinco minutos nos primeiros 10 minutos; transcorridos esses 10 minutos, passamos para a frequência de uma vez por minuto. Durante o estudo, registramos T₂₅, T₇₅, T_25-75 e T₉₀. Os níveis do tempo até o início do bloqueio, T₂₅, T₇₅, T_25-75 e T₉₀, foram comparados entre si e foram investigadas as diferenças entre pacientes. Depois do registro de T₉₀, o estudo foi encerrado e teve início a cirurgia.

Nos 1º, 3º, 5º, 10º, 20º e 30º minutos após a intubação, registramos pressão arterial média (PAM), frequência cardíaca (FC), ETCO₂ e SPO₂. Planejamos administrar 0,5 μg.kg^-1 IV de fentanil e 10 mg IV de efedrina quando ocorresse aumento ou redução de 20% na PAM, respectivamente.

Os dados foram estatisticamente analisados com o programa SPSS versão 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Aplicamos o teste de Kruskal-Wallis para avaliar as diferenças entre os três grupos com respeito às variáveis não paramétricas. Se os achados revelassem diferenças significativas, aplicávamos o teste U de Mann-Whitney para analisar as diferenças entre grupos pareados. Os dados não paramétricos nominais foram analisados pelo teste do qui-quadrado e pelo teste exato de Fisher. Os dados foram apresentados na forma de média ± DP, mediana (variação) e número de pacientes (percentual) por categoria. Consideramos como indicativos de significância estatística valores p < 0,05.

Resultados

Os três grupos em estudo não diferiam significativamente em gênero, ASA, idade, peso, altura e IMC (p > 0,05) (tabela 1).

Tabela 1
Dados demográficos (número, média ± desvio padrão ou número)

	Grupo M	Grupo O	Grupo SN
	n = 25	n = 25	n = 25
Gênero (M/F)	4/21	5/20	4/21
ASA (I/II)	18/7	20/5	22/3
Idade (anos)	44,24 ± 10,38	33,52 ± 10,57	41,32 ± 12,24
Peso (kg)	66,16 ± 9,46	68,08 ± 9,61	65,48 ± 8,52
Altura (cm)	163,84 ± 5,41	166,36 ± 7,33	162,92 ± 5,6
IMC	24,60 ± 2,96	24,50 ± 2,00	24,60 ± 2,36

• ASA, American Society of Anesthesiologists; F, feminino; IMC,índice de massa corporal; M, masculino; M, metoclopramida; O,ondansetrona; SN, salina normal.

Não foram observadas diferenças nos parâmetros hemodinâmicos entre os grupos. O tempo até o início do bloqueio foi significativamente menor no grupo M, em comparação com os dois outros grupos. O tempo até o início do bloqueio no grupo O foi significativamente menor do que no grupo SN. Não foi observada diferença significativa nos valores de EMAX (p > 0,05) (tabela 2).

Tabela 2
EMAX e tempo até o início da ação (média ± desvio padrão)

	EMAX	Tempo até o início (seg)
Grupo M	99,6 ±0,48	138,8 ± 5,82a
Grupo O	99,4 ±0,50	162,0 ±9,89b
Grupo SF	99,3 ±0,47	168,8 ±7,67

• M, metoclopramida; O, ondansetrona; SN, salina normal.
• ^a
  p < 0,001 em comparação com o grupo O e com o grupo SN.
• ^b
  p < 0,05 em comparação com o grupo SN.

No Grupo M, T₂₅, T₇₅, T₉₀ e índices de recuperação foram significativamente maiores do que no SN (p < 0,001). No grupo O, T₂₅ e T₇₅ foram maiores do que no SN (p < 0,01 e p < 0,05, respectivamente). No Grupo M, T₇₅, T₉₀ e índices de retorno da anestesia foram significativamente maiores do que no Grupo O (p < 0,001, p < 0,01, p < 0,001, respectivamente) (tabela 3).

Tabela 3
T25, T75, T90 e índices de recuperação (minutos) (média ± desvio padrão)

	T25	T75	T90	Índice de recuperacão
Grupo M	20,92 ± 1,70a	27,92 ± 1,75a,b	33,40 ± 1,77a,c	7,00 ±0,70a,b
Grupo O	19,80 ±2,12d	25,04 ±2,38e	30,44 ±2,88	5,48 ±0,87
Grupo SN	17,56 ±2,45	23,12± 2,83	29,72 ±3,03	5,24 ±0,87

• ^a
  p < 0,001; em comparação com o Grupo SN.
• ^b
  p < 0,001; em comparação com o Grupo O.
• ^c
  p < 0,01; em comparação com o Grupo O.
• ^d
  p < 0,01; em comparação com o Grupo SN.
• ^e
  p < 0,05; em comparação com o Grupo SN.

Embora os níveis de colinesterase plasmática estivessem todos na faixa normal, encontramos diferenças significativas nos grupos (tabela 4). Nos Grupos M e O, os níveis de colinesterase plasmática diminuíram significativamente (p < 0,001) depois da administração dos medicamentos em estudo e de mivacúrio. No Grupo SN, observamos que o nível de colinesterase plasmática sofreu redução cinco minutos depois da administração de mivacúrio (p < 0,001).

Tabela 4
Níveis de colinesterase plasmática (med ± DP)

	PC1	PC2	PC3
Grupo M	6,502 ± 0,922	5,674 ± 0,817a	5,033 ± 0,790a
Grupo O	6,124 ± 1,418	5,634 ± 1,387a	4,884 ± 1,203a
Grupo SN	5,895 ± 1,204	5,894 ± 1,204	4,998 ± 1,190a

• M, metoclopramida; O, ondansetrona; PC1, nível de colinesterase plasmática na primeira amostra de sangue; PC2, nível de colinesterase plasmática cinco minutos depois da administração do medicamento em estudo; PC3, nível de colinesterase plasmática cinco minutos depois da administração de mivacúrio; SN, salina normal.
• ^a
  p < 0,001 para avaliação no grupo.

Discussão

Metoclopramida e ondansetrona são comumente administradas para a prevenção de náusea e vômito, mas suas possíveis interações com mivacúrio ainda não foram completamente elucidadas. Metoclopramida prolonga a ação da succinilcolina, o que sugere possível depressão da atividade de pCHE^15-17 e, de fato, ficou demonstrado que aquele agente prolonga o efeito de mivacúrio.⁸ Ondansetrona, um antagonista de 5-HT₃, pode causar aumento da sensibilidade ao bloqueio neuromuscular competitivo induzido por miorrelaxantes não despolarizantes, mediante a redução da liberação de Ach.¹⁴

Verificamos que, em comparação com ondansetrona e salina, metoclopramida reduziu significativamente o tempo até o início do bloqueio por mivacúrio; ondansetrona reduziu o tempo até o início do bloqueio, mas não tão expressivamente. Metoclopramida também reduziu mais expressivamente a transmissão neuromuscular versus ondansetrona, mas em seguida à administração de mivacúrio não foi observada diferença entre os dois agentes em seus efeitos sobre pCHE.

Motamed et al.¹⁶ estudaram o efeito de metoclopramida 10 e 20 mg no bloqueio neuromuscular induzido por mivacúrio. Metoclopramida 10 ou 20 mg antes de uma dose de intubação de mivacúrio acelerou o início do bloqueio máximo em 30% e prolongou o tempo de recuperação em pelo menos 50%. O tempo até 25% de recuperação foi significativamente maior nos dois grupos de metoclopramida vs. salina. Motamed et al. detectaram uma redução leve, mas significativa, na atividade de colinesterase dois minutos após a administração de metoclopramida 20 mg. Em nosso estudo, a administração de apenas 10 mg de metoclopramida diminuiu significativamente a atividade da pCHE.

Em seu estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de 45 pacientes, El Ayass e Hendrickx observaram uma redução da infusão de mivacúrio e retardo na recuperação neuromuscular depois da administração de metoclopramida 10 ou 20 mg.¹⁸ Não houve mudança significativa no tempo até a recuperação nos níveis de 25%, 50%, 75% e 90% com metoclopramida 20 mg; ocorreu aumento apenas nos níveis de 75% e 90% no tempo até a recuperação com 10 mg, em comparação com salina. Obtivemos resultados similares em nosso estudo; metoclopramida 10 mg prolongou o tempo até a recuperação e os índices em 25%, 75% e 90% e diminuiu o nível de pCHE significativamente.

Skinner et al.⁸ investigaram a influência de metoclopramida 15 mg.kg^-1 na pCHE e a duração de ação de mivacúrio em um estudo randomizado duplo-cego que envolveu 30 pacientes. O tempo até o início do bloqueio e o índice de recuperação não foram afetados, mas foi observada redução da atividade da pCHE no momento de bloqueio máximo, tanto com metoclopramida como com salina. No grupo de metoclopramida, foi registrado aumento no tempo até a recuperação de T₁ para 25%, 75% e 90%.

Em seu estudo de 30 pacientes, Lien et al.¹⁴ observaram que ondansetrona 8 e 16 mg não afetaram o bloqueio neuromuscular induzido por atracúrio; assim, ondansetrona pode ser preferível como agente antiemético, quando administrada com outros agentes miorrelaxantes que não o mivacúrio. Observamos que ondansetrona 4 mg não afetou o bloqueio neuromuscular induzido por mivacúrio.

Mivacúrio é hidrolisado pela pCHE, uma enzima cuja atividade sabidamente é afetada por idade, gênero, grupo étnico e algumas situações fisiológicas e patológicas. Lepage et al.¹⁹ estudaram fatores que afetam as variações biológicas na pCHE total em 3.372 indivíduos aparentemente saudáveis com mais de 4 anos. Esses autores concluíram que fatores genéticos, estado hormonal, idade e algumas medicações e, especialmente em homens, IMC, afetavam pCHE. Em nosso estudo, excluímos pacientes com mais de 65 anos e com IMC > 35. No estudo, foi importante demonstrar que, de fato, a atividade da pCHE se situava na faixa normal, porque baixas atividades da pCHE causam prolongamento do bloqueio neuromuscular induzido por mivacúrio.^20,21 Após a administração de metoclopramida e ondansetrona, os níveis enzimáticos diminuíram em taxas diferentes. Depois da administração de mivacúrio, os níveis enzimáticos diminuíram significativamente em todos os grupos, mas permaneceram na faixa normal, sem diferença significativa entre grupos.

Considerando que metoclopramida 10 mg prolongou o bloqueio neuromuscular induzido por mivacúrio, acreditamos que a função neuromuscular deva ser monitorada durante a cirurgia, para que sejam evitadas as complicações de uma dose excessiva. Considerando também que ondansetrona não prolongou T₉₀ ou os índices de recuperação e que afetou menos expressivamente outros parâmetros do bloqueio neuromuscular versus metoclopramida, acreditamos que esse seja um agente mais confiável do que metoclopramida, quando usado com mivacúrio.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Feb 2014

Histórico

• Recebido
  27 Jan 2013
• Aceito
  01 Abr 2013