Efeitos do raloxifeno sobre a concentração plasmática de homocisteína e o lipidograma em mulheres na pós-menopausa

Effects of raloxifene on plasma homocysteine concentration and lipid profile in postmenopausal women

Resumos

OBJETIVOS: avaliar os efeitos do raloxifeno sobre a concentração plasmática de homocisteína e o perfil lipídico em mulheres na pós-menopausa. MÉTODOS: foram estudadas 24 mulheres saudáveis na pós-menopausa, com idade entre 50 e 70 anos e diagnóstico de osteopenia e/ou osteoporose, submetidas à terapia com raloxifeno, 60 mg/dia, durante seis meses. Foram dosados a homocisteína plasmática antes do início e após três e seis meses de tratamento, além do colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol e triglicérides. A concentração de homocisteína foi determinada por imunoensaio de fluorescência polarizada e o lipidograma pelo método colorimétrico e enzimático. Para a análise estatística foram utilizados os testes ANOVA, de Newman-Keuls e de correlação de Pearson. RESULTADOS: observamos redução significativa do colesterol total de 15,3% (227,6±56,3 vs 200,6±29,8 vs 192,8±32,1 mg/dl; p<0,001) e do LDL-colesterol de 21,4% (151,4±46,3 vs 122,7±29,4 vs 119,0±28,6 mg/dl; p<0,001) e aumento significativo do HDL-colesterol de 9,5% (44,7±10,8 vs 52,2±12,6 vs 49,0±10,8 mg/dl; p<0,05). Não houve redução significativa dos triglicérides (134,9±50,3 vs 127,5±50,0 vs 121,0±36,0 mg/dl; p>0,05). Embora não significativa, foi observada redução da homocisteína de 4.5% (11,7±3,0 vs 11,0±2,9 vs 11,2±2,1 miM/l; p>0,05) entre os períodos pré e pós-tratamento, com correlação negativa significativa entre os níveis basais e os percentuais de redução após o tratamento (r=-0,71; p<0,0001). CONCLUSÕES: a terapia com raloxifeno, 60 mg/dia, em mulheres na pós-menopausa durante seis meses levou a reduções do colesterol total e do LDL-colesterol e aumento do HDL-colesterol. Houve tendência à redução dos níveis plasmáticos de homocisteína, sendo o efeito mais favorável nas pacientes com níveis basais mais elevados.

Menopausa; Doença cardiovascular; Raloxifeno; Homocisteína; Perfil lipídico

PURPOSE: to evaluate the effects of raloxifene on plasma homocysteine concentration and lipid profile in postmenopausal women. METHODS: twenty-four healthy postmenopausal women, aged 50 to 70 years, with osteopenia and/or osteoporosis, were submitted to raloxifene therapy, 60 mg/day, for six months. Plasma homocysteine concentration was determined before and after three and six months of therapy, as well as total cholesterol, HDL-cholesterol LDL-cholesterol and triglyceride levels. Plasma homocysteine was measured by a polarized immunofluorescence assay and serum lipids by the enzymatic and colorimetric method. Data were analyzed statistically by ANOVA, Newman-Keuls test and Pearson's correlation test. RESULTS: a significant decrease in total cholesterol of 15.3% (227.6±56.3 vs 200.6±29.8 vs 192.8±32.1 mg/dl; p<0.001) and LDL-cholesterol of 21.4% (151.4±46.3 vs 122.7±29.4 vs 119.0±28.6 mg/dl; p<0.001), and a significant increase in HDL-cholesterol of 9.5% (44.7±10.8 vs 52.2±12.6 vs 49.0±10.8 mg/dl; p<0.05) were observed. There was no reduction in triglyceride levels (134.9±50.3 vs 127.5±50.0 vs 121.0±36.0 mg/dl; p>0.05). Although not significant, a decrease in homocysteine by 4.5% (11.7±3.0 vs 11.0±2.9 vs 11.2±2.1 muM/l; p>0.05) was observed between the pre-and posttreatment periods, with a significant negative correlation between basal levels and posttreatment percentual reduction (r=-0.71; p<0.0001). CONCLUSIONS: raloxifene treatment, 60 mg/day, for six months caused a significant decrease in total and LDL-cholesterol and an increase in HDL-cholesterol in postmenopausal women. Plasma homocysteine concentration tended to decrease, this effect being more favorable in patients with elevated baseline levels.

Menopause; Cardiovascular disease; Raloxifene; Homocysteine; Lipid profile

TRABALHOS ORIGINAIS

Efeitos do raloxifeno sobre a concentração plasmática de homocisteína e o lipidograma em mulheres na pós-menopausa

Effects of raloxifene on plasma homocysteine concentration and lipid profile in postmenopausal women

Márcia Neves de Carvalho^I; George Dantas de Azevedo^I; José Ernesto dos Santos^II; Rui Alberto Ferriani^I; Rosana Maria dos Reis^I; Marcos Felipe Silva de Sá^I

^ISetor de Reprodução Humana do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo

^IIDivisão de Nutrologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVOS: avaliar os efeitos do raloxifeno sobre a concentração plasmática de homocisteína e o perfil lipídico em mulheres na pós-menopausa.

MÉTODOS: foram estudadas 24 mulheres saudáveis na pós-menopausa, com idade entre 50 e 70 anos e diagnóstico de osteopenia e/ou osteoporose, submetidas à terapia com raloxifeno, 60 mg/dia, durante seis meses. Foram dosados a homocisteína plasmática antes do início e após três e seis meses de tratamento, além do colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol e triglicérides. A concentração de homocisteína foi determinada por imunoensaio de fluorescência polarizada e o lipidograma pelo método colorimétrico e enzimático. Para a análise estatística foram utilizados os testes ANOVA, de Newman-Keuls e de correlação de Pearson.

RESULTADOS: observamos redução significativa do colesterol total de 15,3% (227,6±56,3 vs 200,6±29,8 vs 192,8±32,1 mg/dl; p<0,001) e do LDL-colesterol de 21,4% (151,4±46,3 vs 122,7±29,4 vs 119,0±28,6 mg/dl; p<0,001) e aumento significativo do HDL-colesterol de 9,5% (44,7±10,8 vs 52,2±12,6 vs 49,0±10,8 mg/dl; p<0,05). Não houve redução significativa dos triglicérides (134,9±50,3 vs 127,5±50,0 vs 121,0±36,0 mg/dl; p>0,05). Embora não significativa, foi observada redução da homocisteína de 4.5% (11,7±3,0 vs 11,0±2,9 vs 11,2±2,1 mM/l; p>0,05) entre os períodos pré e pós-tratamento, com correlação negativa significativa entre os níveis basais e os percentuais de redução após o tratamento (r=-0,71; p<0,0001).

CONCLUSÕES: a terapia com raloxifeno, 60 mg/dia, em mulheres na pós-menopausa durante seis meses levou a reduções do colesterol total e do LDL-colesterol e aumento do HDL-colesterol. Houve tendência à redução dos níveis plasmáticos de homocisteína, sendo o efeito mais favorável nas pacientes com níveis basais mais elevados.

Palavras-chave: Menopausa. Doença cardiovascular. Raloxifeno. Homocisteína. Perfil lipídico.

ABSTRACT

PURPOSE: to evaluate the effects of raloxifene on plasma homocysteine concentration and lipid profile in postmenopausal women.

METHODS: twenty-four healthy postmenopausal women, aged 50 to 70 years, with osteopenia and/or osteoporosis, were submitted to raloxifene therapy, 60 mg/day, for six months. Plasma homocysteine concentration was determined before and after three and six months of therapy, as well as total cholesterol, HDL-cholesterol LDL-cholesterol and triglyceride levels. Plasma homocysteine was measured by a polarized immunofluorescence assay and serum lipids by the enzymatic and colorimetric method. Data were analyzed statistically by ANOVA, Newman-Keuls test and Pearson's correlation test.

RESULTS: a significant decrease in total cholesterol of 15.3% (227.6±56.3 vs 200.6±29.8 vs 192.8±32.1 mg/dl; p<0.001) and LDL-cholesterol of 21.4% (151.4±46.3 vs 122.7±29.4 vs 119.0±28.6 mg/dl; p<0.001), and a significant increase in HDL-cholesterol of 9.5% (44.7±10.8 vs 52.2±12.6 vs 49.0±10.8 mg/dl; p<0.05) were observed. There was no reduction in triglyceride levels (134.9±50.3 vs 127.5±50.0 vs 121.0±36.0 mg/dl; p>0.05). Although not significant, a decrease in homocysteine by 4.5% (11.7±3.0 vs 11.0±2.9 vs 11.2±2.1 mM/l; p>0.05) was observed between the pre-and posttreatment periods, with a significant negative correlation between basal levels and posttreatment percentual reduction (r=-0.71; p<0.0001).

CONCLUSIONS: raloxifene treatment, 60 mg/day, for six months caused a significant decrease in total and LDL-cholesterol and an increase in HDL-cholesterol in postmenopausal women. Plasma homocysteine concentration tended to decrease, this effect being more favorable in patients with elevated baseline levels.

Keywords: Menopause. Cardiovascular disease. Raloxifene. Homocysteine. Lipid profile.

Introdução

A doença cardiovascular (DCV), particularmente a doença arterial coronariana (DAC), é a principal causa de mortalidade entre as mulheres. O fato de mulheres, após a menopausa, apresentarem aumento importante na incidência de DAC sugere que o hipoestrogenismo esteja envolvido na etiologia dessa doença. Essa hipótese foi reforçada durante longos anos por relatos de redução do risco de DAC em mulheres menopausadas submetidas à terapia hormonal (TH).

Entretanto, resultados dos últimos estudos sobre os efeitos da TH sobre o risco cardiovascular contradizem os dados anteriormente citados, gerando controvérsias^1,2. Diante desses novos dados da literatura, a busca por alternativas terapêuticas à TH tornou-se necessária. Uma das opções disponíveis são os moduladores seletivos do receptor estrogênico (SERMs).

O raloxifeno é um SERM de segunda geração, que tem papel bem estabelecido na prevenção e tratamento da osteoporose que ocorre após a menopausa e vem surgindo como droga promissora na prevenção do câncer de mama³. Entretanto, os efeitos do raloxifeno sobre a evolução da DCV ainda não estão bem estabelecidos.

A homocisteína é aminoácido que contém enxofre e o aumento da sua concentração plasmática é atualmente reconhecido como um fator de risco independente para DCV, incluindo aterosclerose prematura e aterotrombose coronariana, cerebral e periférica⁴. A hiper-homocisteinemia causa lesão e disfunção endoteliais por toxicidade direta e aumento dos níveis de moléculas de adesão circulantes e de marcadores de coagulação, potencialmente mediante efeito pró-oxidante no endotélio vascular^5,6.

Considerando o raloxifeno como terapêutica alternativa à TH, e em face da escassez de dados acerca dos seus efeitos sobre o sistema cardiovascular, o objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos da terapia com raloxifeno sobre a concentração plasmática de homocisteína e o lipidograma em mulheres na pós-menopausa.

Pacientes e Métodos

O estudo foi realizado no Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP - USP) e teve a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da FMRP - USP. Todas as pacientes assinaram termo de consentimento pós-informação.

Vinte e quatro mulheres saudáveis na pós-menopausa foram selecionadas no período entre agosto de 2001 e julho de 2002. Os critérios de inclusão foram: idade entre 50 e 70 anos; último ciclo menstrual espontâneo há mais de 12 meses; concentração sérica de hormônio folículo-estimulante (FSH) maior que 40 UI/ml; diagnóstico de osteopenia e/ou osteoporose e a não utilização de TH nos 90 dias imediatamente anteriores à inclusão no estudo.

Os critérios de exclusão foram história ou presença de hipertensão arterial, doença cardiovascular, distúrbio tromboembólico, doença endócrina ou metabólica, neoplasia estrogênio-dependente, síndrome de má absorção, alcoolismo ou drogadição, obesidade [índice de massa corpórea (IMC) maior ou igual a 30 (kg/m²)] e/ou alterações nos seguintes exames laboratoriais: hemograma, urina rotina, glicemia de jejum, alanina e aspartato aminotransferases, bilirrubinas, uréia e creatinina.

As pacientes selecionadas apresentaram as seguintes características: idade de 56,0±4,8 anos, tempo de menopausa de 8,2±5,1 anos, IMC de 25,2±3,6, PA sistólica de 125,6±17,2 mmHg, PA diastólica de 80,5±8,0 mmHg e níveis de FSH de 79,1±35,5 mUI/ml. A caracterização completa da casuística é apresentada na Tabela 1.

Foi fornecido às pacientes o cloridrato de raloxifeno em quantidade suficiente para seis meses de uso. A medicação foi prescrita na dosagem de 60 mg (um comprimido) ao dia por via oral e as pacientes foram orientadas quanto às medidas higieno-dietéticas, de acordo com a rotina do serviço.

As coletas sanguíneas foram realizadas antes do início do tratamento e após três e seis meses do uso da medicação. As pacientes compareceram ao hospital entre as 8:00 e 10:00 horas da manhã, após período de jejum de dez horas. As amostras sanguíneas foram obtidas por punção venosa antecubital e a seguir centrifugadas a 1000 g durante dez minutos. As amostras de plasma obtidas foram, então, congeladas à temperatura de 20°C negativos até a realização dos ensaios.

Os níveis de homocisteína foram avaliados utilizando-se o kit IMx Metabólicos – Homocisteína, fabricado por Abbott Laboratórios do Brasil. As dosagens foram realizadas no Laboratório de Nutrição do Hospital das Clínicas da FMRP - USP. O método utilizado foi o imunoensaio de fluorescência polarizada para a determinação quantitativa de L-homocisteína total no plasma. Para evitar o erro interensaio, as três amostras de cada paciente (basal, 90 dias e 180 dias) foram analisadas num mesmo ensaio.

Para a determinação das concentrações de colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol e triglicérides, as amostras sanguíneas foram encaminhadas ao laboratório acima citado, imediatamente após a coleta. As dosagens foram realizadas utilizando-se kits de fabricação Roche Produtos Químicos e Farmacêuticos S/A. O método utilizado foi colorimétrico e enzimático.

A análise estatística dos níveis de homocisteína foi realizada utilizando-se a análise de variância para medidas repetidas (ANOVA) para a comparação entre os valores obtidos antes do tratamento e aqueles referentes às fases posteriores da pesquisa (90 e 180 dias). O nível de significância adotado foi de 5%. O teste de correlação de Pearson foi utilizado posteriormente para avaliar a correlação entre os níveis basais de homocisteína e os percentuais de variação entre os níveis basais e os níveis após 180 dias de tratamento.

Para a análise estatística do lipidograma, foi utilizado o teste ANOVA para todos os parâmetros estudados, visando a comparação entre os valores pré e pós-tratamento. O teste de Newman-Keuls foi utilizado posteriormente para avaliação do colesterol total, LDL-colesterol e HDL-colesterol. Foram utilizados para a análise estatística os softwares Prism 3 e GraphPad StatMate.

Resultados

A média ± DP dos valores de homocisteína plasmática antes do início do tratamento foi de 11,7±3,0 mM/L, com uma variação de 6,0 a 19,9. Após 90 dias de tratamento, essa média foi de 11,0±2,9 mM/L, com variação de 5,7 a 17,3. Após 180 dias de tratamento, esse valor foi de 11,2±2,1 mM/L, com uma variação de 6,8 a 15,1.

Observamos tendência à redução dos níveis de homocisteína após 90 e 180 dias de tratamento com raloxifeno, em média de 0,73 e 0,54 mM/L, respectivamente. Estas diferenças não são significativas, quando comparados os níveis de homocisteína nas três fases do estudo (11,7±3,0 vs 11,0±2,9 vs 11,2±2,1 mM/L; p>0,05). Em termos percentuais, a redução média foi de 4,5% em relação aos valores iniciais. A análise mostrou correlação negativa entre os níveis basais de homocisteína e os percentuais de redução após 180 dias de administração do raloxifeno (r=-0,71; p<0,0001), ou seja, quanto maior o nível basal, maior a redução observada (Figura 1).

Assim, quando analisamos somente as pacientes com valores basais superiores a 12,8 mM/L, referido como limite da normalidade para mulheres com mais de 50 anos⁷, obtivemos valor basal médio de 16,2 mM/L e verificamos que a redução média após 180 dias de tratamento foi de 2.8 mM/l, cerca de cinco vezes, em valores absolutos, aquela observada no grupo total. Em termos percentuais, a redução naquele subgrupo foi de 17,5%, cerca de quatro vezes maior que a do grupo total.

Na avaliação do lipidograma, verificou-se redução significativa de 15,3% no colesterol total (227,6±56,3 vs 200,6±29,8 vs 192,8±32,1 mg/dl; p<0,001) e de 21,4% no LDL-colesterol (151,4±46,3 vs 122,7±29,4 vs 119,0±28,6 mg/dL; p<0,001). Houve, em contrapartida, aumento significativo de 9.5% no HDL-colesterol (44,7±10,8 vs 52,2±12,6 vs 49,0±10,8 mg/dl; p<0,05). Para os triglicérides, a redução não foi significativa (134,9±50,3 vs 127,5±50,0 vs 121,0±36,0 mg/dl; p>0,05). Os níveis de homocisteína, colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol e triglicérides antes e após 90 e 180 dias de tratamento com raloxifeno são apresentados na Tabela 2.

Discussão

O raloxifeno é SERM de segunda geração, cujos efeitos sobre o sistema cardiovascular ainda estão por ser definidos. Alguns estudos clínicos sugerem que o raloxifeno tem influência positiva sobre os marcadores sanguíneos lipídicos da DCV, levando à redução do colesterol total e do LDL-colesterol, sem apresentar efeito, entretanto, sobre as concentrações dos triglicérides^3,8,9. Quanto ao HDL-colesterol, os dados são contraditórios, relatando-se tanto aumento¹⁰ como ausência de efeito^3,9,11,12. O resultado de uma metanálise¹³ mostrou que o uso do raloxifeno está associado a um aumento do HDL-colesterol de 1,5 a 5,7%, embora em nossos resultados os aumentos percentuais tenham sido maiores que estes (9,5 a 16,6%).

Nas mulheres, o principal indicador de DAC é nível baixo de HDL-colesterol¹⁴, e sua elevação (mais de 55 mg/dl) pode neutralizar os efeitos adversos do colesterol total e do LDL-colesterol em altas concentrações¹⁵. Além disso, o nível de HDL-colesterol está inversamente relacionado à mortalidade por DCV, particularmente por DAC, demonstrando assim a importância desse fator na epidemiologia dessas doenças¹⁴.

Estudos experimentais demonstram que a homocisteína aumenta a captação e a oxidação do LDL-colesterol na parede arterial e estimula a proliferação das células musculares lisas do vaso, processos de importância fundamental na gênese da aterosclerose¹⁶. Além disso, a homocisteína tem ação trombogênica, inibindo a expressão da trombomodulina e a ativação da proteína C¹⁷ e aumentando a atividade do fator XII e do fator V⁵.

Os fatores que interferem nos níveis plasmáticos de homocisteína são de origem genética e nutricional^18,19. Existem evidências de que os estrogênios também interferem nos níveis desse aminoácido. A baixa concentração de homocisteína em mulheres na pré-menopausa e o seu subseqüente aumento após esse período sugerem associação entre o seu metabolismo e os níveis estrogênicos²⁰.

Uma diminuição da vasodilatação endotélio-dependente foi observada em pessoas idosas com hiper-homocisteinemia, sugerindo redução da biodisponibilidade do óxido nítrico²¹. Um estudo realizado recentemente evidenciou que o uso do raloxifeno em mulheres menopausadas saudáveis está associado a efeito protetor da função endotelial, levando a modulação positiva sobre a vasodilatação endotélio-dependente²².

Embora alguns autores relatem redução dos níveis de homocisteína com o uso do raloxifeno, de modo geral as doses utilizadas são superiores (120 a 150 mg/dia) àquelas habitualmente empregadas na clínica, o que limita a indicação do uso para obtenção deste benefício do medicamento^23,24. Nas doses habituais de raloxifeno (60 mg/dia), os trabalhos falham em apontar redução significativa dos níveis plasmáticos de homocisteína^23,25.

Além do fator dose-dependência, outras variáveis têm sido motivo de controvérsias. Pacientes mais idosas (60-70 anos) parecem responder melhor à terapia²⁶ do que aquelas menopausadas há pouco tempo²⁵. O tempo de exposição à droga também pode influenciar, pois a terapia mais prolongada pode dar melhores resultados do que períodos curtos de tratamento²⁶. Os dados mais recentes da literatura²⁷ relatam que o uso do raloxifeno, na dose de 60 mg/dia durante 18 meses, tem efeito significativo sobre as concentrações de homocisteína e que a magnitude da redução está diretamente relacionada à duração da terapia. Nosso estudo mostrou que, após seis meses de tratamento com raloxifeno na dose de 60 mg/dia, houve redução, embora não significativa, das concentrações plasmáticas de homocisteína em pacientes pós-menopausadas saudáveis. A ausência de significância, encontrada tanto neste quanto em alguns outros trabalhos apresentados na literatura^23,25, poderia ser justificada pelos valores basais encontrados, pois quando avaliamos apenas o subgrupo de pacientes com níveis basais elevados, encontramos reduções mais significativas da homocisteína tanto em valores absolutos como percentuais.

Finalmente, analisando os nossos resultados juntamente com os da literatura^26,27, poderíamos concluir que o raloxifeno tem efeito benéfico sobre o metabolismo lipídico, e levantar a hipótese de que a redução dos níveis de homocisteína pelo uso do raloxifeno depende da dose utilizada dessa medicação e dos valores basais de homocisteína. Uma vez que a dosagem de raloxifeno utilizada na prática clínica é de 60 mg/dia, poderíamos sugerir que essa medicação teria melhores resultados quanto à redução dos níveis de homocisteína se indicada para pacientes com níveis basais mais elevados.

Recebido em: 16/2/2004

Aceito com modificações em: 19/7/2004

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Out 2004
• Data do Fascículo
  2004

Histórico

• Aceito
  19 Jul 2004
• Recebido
  16 Fev 2004