Espironolactona reduz a pressão arterial e a albuminúria de hipertensos obesos com síndrome metabólica

Spironolactone reduces blood pressure and albuminuria of obese hypertensive patients with metabolic syndrome

COMUNICAÇÃO BREVE BRIEF COMMUNICATION

Espironolactona reduz a pressão arterial e a albuminúria de hipertensos obesos com síndrome metabólica

Spironolactone reduces blood pressure and albuminuria of obese hypertensive patients with metabolic syndrome

Danielle Guedes Andrade Ezequiel^I; Rogerio Baumgratz de Paula^II; Júlio César Moraes Lovisi^III; Thaís Chehuen Bicalho^I; Sergio Franca de Souza Fillho^I; Sarah de Paula Iennaco de Rezende^I; Monica Barros Costa^IV

^IUniversidade Federal de Juiz de Fora

^IIUniversidade de Mississippi Medical Center. Universidade Federal de Juiz de Fora

^IIIUniversidade Federal do Rio de Janeiro

^IVUniversidade Federal de São Paulo

^{Correspondência para}

RESUMO

INTRODUÇÃO: A aldosterona tem sido implicada na fisiopatologia da síndrome metabólica (SM), assim como da hipertensão arterial a ela associada; entretanto, o uso de antagonistas do receptor mineralocorticoide neste grupo de indivíduos foi pouco estudado.

OBJETIVOS: Avaliar os efeitos do bloqueio mineralocorticoide no comportamento pressórico, em parâmetros metabólicos, inflamatórios e renais de indivíduos com SM.

MÉTODOS: Vinte e nove indivíduos com SM foram avaliados em estudo prospectivo que consistiu de dois períodos: basal (duas semanas), no qual foram obtidos dados demográficos e suspensa a medicação anti-hipertensiva, e período de tratamento, no qual foi administrada espironolactona (25 a 50 mg/dia), por 16 semanas. Em ambos os períodos, foram avaliados marcadores inflamatórios, metabólicos e renais, além da realização da monitorização ambulatorial da pressão arterial.

RESULTADOS: Após tratamento com espironolactona, a pressão arterial sistólica e diastólica de 24 horas reduziu de 143,5 ± 15,17 mmHg para 133,2 ± 17,34 mmHg (p = 0,025) e de 85,2 ± 11,10 mmHg para 79,3 ± 11,78 mmHg (p = 0,026), respectivamente. Os níveis de colesterol HDL aumentaram de 44,0 ± 8,67 para 49,0 ± 6,75mg/dL (p = 0,000) e a proteína C reativa reduziu significantemente de 6,3 ± 7,54 mg/L para 4,6 ± 6,30 mg/L. Os níveis de glicemia de jejum, insulina, HOMA-IR e triglicérides não apresentaram alteração significante após bloqueio do receptor mineralocorticoide. A filtração glomerular estimada não se alterou, enquanto o logaritmo da albuminúria reduziu significantemente de 2,5 ± 0,92 para 2,0 ± 0,95.

CONCLUSÃO: A administração de espironolactona em monoterapia a hipertensos com SM foi eficaz no controle da hipertensão arterial, reduziu a excreção urinária de albumina e elevou os níveis de colesterol HDL.

Palavras-chave: albuminúria, aldosterona, hipertensão, síndrome X metabólica.

ABSTRACT

INTRODUCTION: In recent years, a role for aldosterone in pathophysiology of metabolic syndrome and hypertension in this syndrome has been suggested. However, the treatment with antagonists of mineralocorticoid receptor in these individuals has not properly addressed.

OBJECTIVE: To evaluate the effects of mineralocorticoid receptor blockade on blood pressure, inflammatory, metabolic and renal parameters in non-diabetic hypertensive individuals with the metabolic syndrome.

METHODS: Twenty nine patients with metabolic syndrome were enrolled in a prospective protocol that consisted of 2 periods: baseline (2 weeks) in which demographic data were obtained and antihypertensive medicines were withdrawn, and treatment period when the individuals were treated with spironolactone 25-50 mg once-a-day, for 16 weeks. In both periods, inflammatory, metabolic and renal parameters were assessed and the 24-hour ambulatory blood pressure monitorization was performed.

RESULTS: After spironolactone treatment, 24 hour systolic and diastolic blood pressure decreased from 143.5 ± 15.17 mmHg to 133.2 ± 17.34 mmHg (p = 0.025) and from 85.2 ± 11.10 mmHg to 79.3 ± 11.78 mmHg (p = 0.026), respectively. HDL-cholesterol increased from 44.0 ± 8.67 mg/dl to 49.0 ± 6.75mg/dl (p = 0.000) and C-reactive protein decreased significantly from 6.3 ± 7.54 mg/l to 4.6 ± 6.3 mg/l (p = 0.009). Fasting plasma glucose, insulin, HOMA-IR and triglycerides did not change significantly after mineralocorticoid receptor blockade. Estimated glomerular filtration rate did not change whereas the logarithm of albuminuria decreased significantly from 2.5 ± 0.92 to 2.0 ± 0.9 (p = 0.028).

CONCLUSION: In hypertensive subjects with MS the administration of spironolactone in monotherapy was effective for hypertension control, decreased uri nary albumin excretion and increased HDL-cholester ol plasma.

Keywords: albuminuria, aldosterone, hypertension, metabolic syndrome X.

Introdução

A epidemia de obesidade e de síndrome metabólica (SM) constitui um problema de Saúde Pública, estando frequentemente relacionada a complicações cardiovasculares, em especial a hipertensão arterial (HA).¹ Cerca de 65% a 75% do risco de HA em humanos pode ser diretamente atribuído ao excesso de peso.²

Na gênese da HA associada à SM estão envolvidos diversos mecanismos, como a hiperatividade simpática, a retenção de sal, a hiperinsulinemia e a hiperatividade do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA).³ Nos últimos anos, a descrição de fatores liberadores de mineralocorticoides pelos adipócitos tem sugerido a participação da aldosterona (ALDO) na fisiopatogenia da HA na SM, de modo independente da estimulação secundária à angiotensina II.⁴ Em concordância, a administração de um antagonista dos receptores mineralocorticoides atenuou a elevação da pressão arterial em modelo de obesidade em cães, mostrando, pela primeira vez, o papel da ALDO na HA associada à obesidade.⁵

Em seres humanos não existem estudos especificamente desenhados para a avaliação de antagonistas mineralocorticoides no tratamento da HA, em indivíduos com SM. Além disso, as diretrizes para tratamento da SM não recomendam uma classe específica de anti-hipertensivos para este grupo de indivíduos. Paralelamente, benefícios metabólicos adicionais com uso de medicações com ação no SRAA são reconhecidos,⁶ ao mesmo tempo em que alguns hipotensores, como diuréticos tiazídicos e β bloqueadores, podem apresentar efeitos metabólicos desfavoráveis.^7,8 Em estudo piloto realizado em nosso serviço, comparou-se a espironolactona em monoterapia com placebo em indivíduos com excesso de peso, tendo sido observada redução da pressão arterial de consultório e aumento da vasodilatação fluxo mediada.⁹

No presente estudo, foi avaliado o bloqueio do receptor mineralocorticoide sobre o comportamento pressórico, avaliado pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) e sobre parâmetros metabólicos, inflamatórios e renais em uma amostra de pacientes com SM.

Casuística e Métodos

Em estudo prospectivo, foram avaliados indivíduos com diagnóstico de SM segundo os critérios do National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII). Foram incluídos indivíduos de ambos os sexos, com idade entre 18 e 60 anos, hipertensos estágio 1, com índice de massa corporal (IMC) entre 25 kg/m² e 40 kg/m² e níveis de potássio sérico entre 3,5 mEq/L e 5 mEq/L. Os critérios de não inclusão foram diabetes mellitus, HA estágio 3 (independente de medicação anti-hipertensiva), glomerulopatias ou DRC além de cardiopatias e gestação. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário da Faculdade de Medicina da UFJF, onde está registrado sob o nº 023/2010.

Após assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, os participantes foram orientados a suspender a medicação anti-hipertensiva por 15 dias (washout). Na avaliação clínica, foram colhidos dados referentes a peso e altura para cálculo do índice de massa corporal (IMC) e medida da circunferência abdominal (CA).

Dentre os exames complementares, foram realizados: glicemia e insulinemia de jejum para cálculo do Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR), cálculo da depuração da creatinina (CKD-EPI), perfil lipídico, potássio, aldosterona, atividade plasmática da renina e PCR ultrassensível. Além destes, foi realizada a dosagem de albuminúria corrigida para a creatinúria em amostra isolada de urina, sendo o resultado expresso em escala logarítmica. Em seguida, os pacientes foram submetidos à MAPA por 24 horas.

Após realização dos exames do período basal, os indivíduos foram tratados com espironolactona, na dose inicial de 25 mg/dia, ajustada para 50 mg/ dia após quatro semanas, caso não fosse alcançado o alvo pressórico de 130/80 mmHg. O período de tratamento teve duração de 16 semanas e, em seguida, foram reavaliados todos os parâmetros clínicos e laboratoriais do período basal, assim como a MAPA.

Os dados foram analisados pelo programa SPSS 15.0 for Windows e os valores expressos em média e desvio padrão. Para análise das variáveis antes e após tratamento com espironolactona, utilizou-se teste t de Student pareado, para dados paramétricos, e teste de Wilcoxon, para dados não paramétricos, sendo aceito como significante um valor de p < 0,05.

Resultados

Foram considerados elegíveis para o estudo 29 indivíduos, com média de idade de 44,0 ± 11,01 anos, IMC de 34,0 ± 3,63 kg/m² e circunferência da cintura de 110,1 ± 8,12 cm. A maioria da amostra era constituída de mulheres (89,7%). No período basal, os participantes apresentavam HA estágios 1 e 2, pressão arterial (PA) sistólica de 24 horas, de 143,5 ± 15,17 mm Hg e diastólica de 85,2 ± 11,01 mm Hg. Após 16 semanas de uso de espironolactona, o IMC e a CA permaneceram semelhantes, variando de 34,0 ± 3,63 kg/m² para 33,8 ± 3,71 (p = 0,848) e de 109,9 ± 8,26 cm para 110,6 ± 7,54 cm, no período basal e após o período de tratamento, respectivamente (p = 0,295). Nenhum dos pacientes alocados interrompeu o protocolo por efeitos adversos.

Após tratamento com espironolactona, observou-se redução de 10,24 mmHg na pressão arterial (PA) sistólica e 5,9 mmHg na PA diastólica. Cinquenta e quatro por cento dos indivíduos atingiram o alvo de PA sistólica (< 130 mmHg) e 65% apresentaram normalização da PA diastólica (< 80 mmHg). Além disso, observou-se aumento significante do colesterol HDL e redução da PCR ultrassensível, enquanto a glicemia, os triglicérides, o HOMA-IR e a depuração da creatinina não se alteraram significantemente. O potássio plasmático aumentou de modo significante, porém, sem relevância clínica. Merece destaque a redução significante da albuminúria após o tratamento com espironolactona (Tabela 1).

Discussão

Inicialmente descrita como um hormônio mineralocorticoide envolvido no equilíbrio hidroeletrolítico, nos últimos anos a ALDO tem sido relacionada à inflamação, estresse oxidativo, resistência insulínica, apoptose e fibrose tecidual, efeitos estes que parecem contribuir para o aumento do risco cardiovascular e renal da SM.¹⁰ Neste contexto, pode-se supor que o bloqueio do receptor mineralocorticoide se associaria a benefícios terapêuticos adicionais em indivíduos com SM.

No presente estudo foi demonstrado pela primeira vez que o uso da espironolactona em monoterapia, em pacientes hipertensos não diabéticos com SM promoveu redução significante da PA de 24 horas avaliada pela MAPA, melhorou o perfil lipídico e reduziu a albuminúria.

A redução pressórica observada com o bloqueio dos receptores mineralocorticoides é um achado relevante e possivelmente relacionado à inibição de ações pró-inflamatórias, não clássicas da ALDO, uma vez que baixas doses de espironolactona normalmente não se associam a efeito natriurético.¹¹ Corroborando com esta hipótese, observou-se neste estudo redução significante da PCR ultrassensível e da albuminúria, achados sugestivos de melhora da função endotelial.

Outro achado relevante foi a melhora do perfil lipídico expressa pelo aumento do colesterol HDL após bloqueio do receptor mineralocorticoide. A interação entre ALDO e colesterol HDL foi previamente observada no "The Framingham Offspring Study", que mostrou associação inversa entre ALDO plasmática, na infância e redução do colesterol HDL na vida adulta.¹²

Em nosso estudo, de maneira concomitante à elevação do colesterol HDL, observou-se tendência à redução dos níveis de triglicérides, com consequente redução da relação triglicérides/HDL, um indicador de resistência insulínica.¹³ Entretanto, não foi observada redução significativa do HOMA-IR após o bloqueio do receptor mineralocorticoide. Em concordância, outros estudos clínicos não comprovaram melhora da sensibilidade insulínica com bloqueio deste receptor, possivelmente por elevação dos níveis plasmáticos de angiotensina II e de cortisol.¹⁴

A albuminúria é um marcador de disfunção endotelial, sendo um achado frequente em indivíduos com SM. Em estudo anterior realizado em nossa instituição em indivíduos não diabéticos com SM foi observado aumento da albuminúria em 60% da amostra avaliada.¹⁵ Além do impacto positivo sobre o comportamento pressórico e o perfil lipídico, no presente estudo evidenciamos redução significativa da albuminúria, após bloqueio do receptor mineralocorticoide sinalizando para o efeito nefroprotetor desta classe terapêutica, em monoterapia, para este grupo de indivíduos.

Não obstante as limitações representadas pelo pequeno tamanho da amostra, o curto período de seguimento e a ausência de um grupo controle os resultados do presente estudo são promissores. A administração de baixas doses de espironolactona, em monoterapia, a indivíduos com SM mostrou-se eficaz na redução da pressão arterial, associou-se a efeitos metabólicos favoráveis, como elevação do colesterol HDL e redução da PCR ultrassensível, além de reduzir a albuminúria.

Os achados do presente estudo abrem a perspectiva para a utilização dos antagonistas mineralocorticoides como opção para o tratamento da hipertensão na SM. Ensaios clínicos randomizados e controlados com maior número de pacientes poderão corroborar essa indicação.

Data de submissão: 16/10/2012.

Data de aprovação: 30/12/2012.

Fundação IMEPEN CAPES.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  09 Abr 2013
• Data do Fascículo
  Mar 2013

Histórico

• Recebido
  16 Out 2012
• Aceito
  30 Dez 2012