Resumos
O grupo de doenças que podem manifestar-se com MAT podem apresentar superposição clínica, dificultando o diagnóstico diferencial. Entre estas ressaltamos a PTT e SHU, sendo que esta última pode ocorrer pela ação de toxinas, doenças sistêmicas, hiperativação da via alterantiva descontrolada por alterações nas proteínas reguladoras desta via (SHUa) e por fim, idiopática. Deve-se proceder a uma série de exames para diferenciá-las. Ressaltando que SHUa é um diagnóstico de exclusão de outras causas de MAT. O tratamento da SHUa com infusão de plasma ou plasmaferese, resulta na maior parte dos casos com boa resposta, especialmente hematológica a curto-prazo, porém é uma doença grave e devastadora e, pode levar a óbito e doença renal crônica terminal. Tratamento com plasma apresenta grande recorrência da doença a longo-prazo e evolução renal desfavorável. Eculizumab, um anticorpo monoclonal anti-C5, tem surgido como uma esperança no prognóstico a curto e a longo-prazo nestes pacientes.
anemia hemolítica; insuficiência renal aguda; insuficiência renal crônica; pediatria
There is a group of diseases that may manifest with thrombotic microangiopathy and present clinical overlap. Among these we emphasize the thrombotic thrombocytopenic purpura and Hemolytic Uremic Syndrome, and the latter can occur by the action of toxins, systemic diseases, overactivation of the alternative complement system pathway, which can occur due to changes in regulatory proteins (atypical HUS) and finally, idiopathic. You must carry out a series of tests to differentiate them. aHUS is a diagnosis of exclusion of other causes of MAT. The treatment of aHUS with plasma therapy, results in most cases with good shortterm response, especially hematological; however, it is a progressive and devastating disease and can lead to death and terminal chronic renal disease. Treatment with plasma displays great recurrence of long-term disease and renal insufficiency. Eculizumab, a monoclonal antibody anti-C5, has been associated with hematological remission, benefits on renal function and no need of plasma therapy.
acute kidney injury; anemia; child; chronic disease
Introdução
A Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU) é uma doença grave, responsável por 0,2-4,28
casos/100.000 de falência renal aguda na população pediátrica mundial.11. Serna A 4th, Boedeker EC. Pathogenesis and treatment of Shiga
toxin-producing Escherichia coli infections. Curr Opin Gastroenterol 2008;24:38-47.
DOI: http://dx.doi.org/10.1097/MOG.0b013e3282f2dfb8
http://dx.doi.org/10.1097/MOG.0b013e3282...
A SHU está incluída no diagnóstico diferencial de
microangiopatias trombóticas (MAT). MAT é um termo patológico usado para descrever a
formação de trombos que ocluem a microvasculatura.22. Zheng XL, Sadler JE. Pathogenesis of thrombotic microangiopathies.
Annu Rev Pathol 2008;3:249-77. DOI:
http://dx.doi.org/10.1146/annurev.pathmechdis.3.121806.154311
http://dx.doi.org/10.1146/annurev.pathme...
Os fatores patológicos incluem espessamento da parede dos vasos, com edema
da célula endotelial (endoteliose) e destacamento da membrana basal, acúmulo de debris
no espaço subendotelial, aumento da expressão do Fator de Von Willebrand (FVW) que atrai
plaquetas e leva à formação de microtrombos, que ocluem parcial ou completamente a luz
dos vasos na microvasculatura. Como consequência, ocorre a fragmentação de hemácias por
cisalhamento. A Figura 1 mostra o aspecto da
histologia renal de um paciente com SHU, evidenciando a formação de trombos.
Histologia renal mostrando endoteliose e trombos em glomérulo de paciente com Síndrome hemolítico-Urêmica. Coloração: Tricrômio de Masson.
Clinicamente, MAT é associada à trombocitopenia por consumo, anemia hemolítica não
autoimune microangiopática e pode determinar isquemia em diferentes órgãos, sendo os
mais frequentemente acometidos os rins e o cérebro, mas também o trato gastrintestinal e
o coração, entre outros.33. Tsai HM. The molecular biology of thrombotic microangiopathy. Kidney
Int 2006;70:16-23. PMID: 16760911 DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5001535
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5001535...
,44. Barbour T, Johnson S, Cohney S, Hughes P. Thrombotic microangiopathy
and associated renal disorders. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2673-85. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs279
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs279...
Assim, os sintomas dependem do(s) órgão(s)
acometido(s). Os pacientes apresentam-se frequentemente com anemia importante, causada
por hemólise, a qual determina intensa palidez, plaquetopenia e acometimento renal, o
qual pode ser detectado pela presença de edema, oligoanúria e alterações como
proteinúria, hematúria e comprometimento das funções renais, glomerulares e/ou
tubulares, inclusive insuficiência renal aguda. O acometimento cerebral, quando
presente, pode determinar alterações neurológicas, com convulsões e rebaixamento do
nível de consciência até coma. Caso haja MAT no trato gastrintestinal, pode haver
diarreia sanguinolenta, mesmo na ausência de agentes infecciosos.
Na Tabela 1 podemos observar as principais
causas de MAT. De uma forma prática, pode-se dizer que as causas de MAT são a púrpura
trombocitopênica trombótica (PTT) e a SHU, causada pela hiperativação da via alternativa
do complemento, e sendo subdividida em SHU típica (associada a toxinas), SHU atípica
(determinada por anormalidades primárias na via alternativa do complemento), SHUa
secundária (associada a doenças sistêmicas, transplante, drogas, gestação, sepse,
hipertensão maligna e tumores) e, por fim, idiopática.55. Nester CM, Thomas CP. Atypical hemolytic uremic syndrome: what is it,
how is it diagnosed, and how is it treated? Hematology Am Soc Hematol Educ Program
2012;2012:617-25. PMID: 23233643 Em pacientes com SHUa "secundária", foram identificados casos com mutações
em proteínas reguladoras da via alternativa do complemento, revelando que pacientes que
desenvolvem SHUa na presença destas doenças apresentam um genótipo favorável para a sua
ocorrência. Noris et al.66. Loirat C, Girma JP, Desconclois C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic
thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr
Nephrol 2009;24:19-29. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0863-5
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-086...
identificaram, em 51% de pacientes com SHUa "secundária", mutações nestas proteínas.
Portanto, na terminologia mais adequada, SHUa secundária deve ser substituída por SHUa
associada a situações ou doenças coexistentes.
Na última década, houve grande progresso na elucidação dos mecanismos moleculares mediadores da MAT, principalmente a partir de estudos genéticos, por meio de experimentos in vitro e in vivo e modelos animais. Entretanto, é ainda desafiador estabelecer o diagnóstico diferencial quando existe superposição de fatores clínicos.
Diagnóstico diferencial entre shu e ptt
SHU deve ser distinguida da PTT, desde que existe uma superposição clínica e morfológica, pois as medidas terapêuticas diferem. Ambas as doenças compartilham fatores de MAT causada pela ativação e dano das células endoteliais, porém, por meio de mecanismos diferentes. Na SHU, o quadro de MAT ocorre pela hiperativação da via alternativa do complemento, enquanto na PTT é desencadeado pela deficiência grave na atividade de uma metaloprotease responsável pela clivagem de multímeros do FVW, ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 repeats).
Estudos mais antigos relatavam que na SHU o comprometimento é confinado ao endotélio
glomerular, enquanto na PTT o dano endotelial é mais sistêmico. Em adição, achava-se que
o acometimento neurológico e plaquetopenia prevaleciam na PTT, enquanto o acometimento
renal na SHU. Também achava-se que SHU era uma doença da infância, enquanto a PTT
ocorria mais em adultos.77. Furlan M, Robles R, Lämmle B. Partial purification and
characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to
fragments produced by in vivo proteolysis. Blood 1996;87:4223-34. PMID:
8639781 Entretanto, sabe-se
hoje que SHU pode ocorrer em grande percentual de adultos, assim como a PTT em crianças
e que o comprometimento neurológico pode ocorrer na SHU, assim como na PTT pode haver
acometimento renal grave.44. Barbour T, Johnson S, Cohney S, Hughes P. Thrombotic microangiopathy
and associated renal disorders. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2673-85. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs279
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs279...
,77. Furlan M, Robles R, Lämmle B. Partial purification and
characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to
fragments produced by in vivo proteolysis. Blood 1996;87:4223-34. PMID:
8639781 Portanto, comumente os sintomas e sinais se
sobrepõem, frequentemente retardando o diagnóstico diferencial entre estas duas
entidades.
A descoberta do envolvimento específico da protease ADAMTS13 na patogênese da PTT
permitiu a discriminação entre estas duas formas de MAT.88. Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med
2009;361:1676-87. PMID: 19846853 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra0902814
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra0902814...
Em pacientes com PTT, a atividade da ADAMTS13 é altamente reduzida (< 5%
do normal).77. Furlan M, Robles R, Lämmle B. Partial purification and
characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to
fragments produced by in vivo proteolysis. Blood 1996;87:4223-34. PMID:
8639781 Tal descoberta propiciou a
identificação de maior percentual de PTT em crianças. Deficiência grave na atividade da
ADAMTS13 pode ser de origem genética, a rara síndrome de Upshaw-Schulman (herança
autossômica recessiva) ou, mais frequentemente, pela presença de autoanticorpos
anti-ADAMTS13.77. Furlan M, Robles R, Lämmle B. Partial purification and
characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to
fragments produced by in vivo proteolysis. Blood 1996;87:4223-34. PMID:
8639781
O FVW é uma glicoproteína multimérica produzida nos megacariócitos e células endoteliais e secretada no plasma e tem papel essencial na adesão e agregação plaquetária. Nos compartimentos celulares, pode-se detectar maior quantidade de multímeros grandes do FVW do que no plasma, porque a clivagem pela ADAMTS13 ocorre simultaneamente ao processo de secreção. Os multímeros maiores são os que têm mais sítios de ligação de plaquetas. Na microvasculatura, o fluxo sanguíneo leva ao desdobramento do FVW e aumenta a exposição destes sítios. A deficiência da atividade da ADAMTS13 determina maior presença de multímeros grandes na circulação e, consequentemente, maior número de sítios de exposição para adesão de plaquetas induzindo a formação de trombos de plaquetas na microvasculatura e desencadeando o quadro de MAT.77. Furlan M, Robles R, Lämmle B. Partial purification and characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis. Blood 1996;87:4223-34. PMID: 8639781
No caso da síndrome de Upshaw-Schulman, anormalidade no gene da ADAMTS13, as manifestações ocorrem mais frequentemente no período neonatal e crises posteriores podem ser desencadeadas por fatores como infecções ou vacinas. Neste caso, o tratamento é a infusão de plasma fornecendo a proteína ADAMTS13. Na forma adquirida, isto é, na presença de anticorpos anti-ADAMTS13, as manifestações são mais tardias e o tratamento comporta plasmaferese, corticosteroides e, em casos selecionados, rituximab (anticorpo monoclonal quimérico dirigido contra a proteína de superfície celular CD20) tem sido empregado.77. Furlan M, Robles R, Lämmle B. Partial purification and characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis. Blood 1996;87:4223-34. PMID: 8639781 Importante ressaltar que são quadros graves que requerem pronto tratamento; assim, a plasmaferese está indicada quando não se sabe se existem anticorpos anti-ADAMTS13 circulantes. Entretanto, tal procedimento pode não ser disponível e em crianças pequenas sua realização é tecnicamente complicada. Nestes casos, a infusão de plasma deve ser realizada prontamente.
Sistema do complemento
Na SHU, o quadro de MAT é decorrente de hiperativação da via alternativa do sistema do complemento. Sendo assim, seguimos nesta revisão com uma breve explanação sobre os mecanismos de ativação do sistema do complemento, sua importância e sua correlação com o sistema de coagulação.
O sistema do complemento é composto por proteínas, tanto solúveis no plasma como
expressas na membrana celular, que fazem parte do sistema imune inato, e tem como
objetivos remover células "danificadas" e contribuir com o sistema imune adaptativo na
defesa contra patógenos por meio de processos como opsonização, quimiotaxia e lise
celular.66. Loirat C, Girma JP, Desconclois C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic
thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr
Nephrol 2009;24:19-29. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0863-5
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-086...
Existem três vias principais de
ativação do sistema do complemento: via clássica, via lectina e via alternativa. Na
Figura 2, podemos observar os mecanismos de
ativação do sistema do complemento.
Vias de ativação do sistema do complemento. IC: Imunecomplexos (antígeno-Anticorpo); MBP: Proteína ligadora da manose; C3bi: C3b inativado; MCP: Proteína cofator de membrana; TM: Trombomodulina; CAM: Complexo de ataque a membrana; ** Alça de amplificação.
Mecanismos de ativação do sistema do complemento
-
Via clássica: É ativada quando ocorre a ligação de imunecomplexos (antígeno-anticorpo) ao componente C1q do sistema do complemento. Esta ligação desencadeia ativação de C1r e C1s, proteases complexadas com C1q. C1s ativado promove clivagem de C4 para formar C4a e C4b, os quais ligam-se a superfície celular e, também pela clivagem de C2 em C2a, molécula esta que combina-se com C4b, formando um complexo C4b2a (C3 convertase). A C3 convertase cliva C3 e forma C3b, e este liga-se ao C4b2a (C3 convertase) e forma o complexo C4b2a3b (C5 convertase). A C5 convertase, por sua vez, cliva C5 em C5a e C5b, e este último desencadeia a formação do complexo de ataque a membrana (CAM, C5b-9), passo final da cascata do complemento, que leva a lise celular. C4b e o C3b promovem opsonização, enquanto o C4a e o C5a são anafilotoxinas, com propriedades quimiotáxicas e de resposta inflamatória.
-
Via lectina: A ativação desta via é semelhante à ativação da via clássica. É desencadeada quando as proteínas ligadoras da manose (MBP), encontradas em complexos de proteases ligadoras de lectina (MASP), reconhecem a manose da superfície de microorganismos. Com a ligação destas proteínas à manose, elas são ativadas e, assim, clivam C4 e C2, sendo que o resto da via de ativação é semelhante à via clássica.44. Barbour T, Johnson S, Cohney S, Hughes P. Thrombotic microangiopathy and associated renal disorders. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2673-85. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs279
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs279... -
Via alternativa: Pode ser ativada conjuntamente com as vias clássica e lectina, mas pode ser constitutivamente ativada a qualquer momento. O fator que desencadeia sua ativação é a hidrólise do C3, formando C3a e C3b. C3b liga-se à superfície celular e interage com o Fator B, o qual é clivado pelo Fator D gerando o fragmento Bb, o qual é capaz de se ligar a outras moléculas C3b da superfície das células e formar C3bBb (C3 convertase). A C3 convertase desencadeia uma alça de amplificação aumentando a hidrólise de C3. Por fim, ocorre uma superprodução de C3b, o qual liga-se à C3 convertase e estimula a conversão para formar a C5 convertase (C3b2Bb). Esta, por sua vez, cliva C5 formando C5a e C5b, sendo que este último fator (C5b) determina a formação do CAM. C3a e C5a são anafilotoxinas.
Na prevenção da ativação descontrolada da via alternativa, existe um sistema de
proteínas reguladoras, como o Fator I, que tem papel fundamental, o qual age diretamente
inativando C3b e gerando C3bi (C3b inativado); o Fator H, a proteína cofator de membrana
(MCP, CD46) e a trombomodulina agem como cofatores do Fator I para inativar C3b (Figura 3).99. Keir LS, Saleem MA. Current evidence for the role of complement in
the pathogenesis of Shiga toxin haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2013 Jul
11. [Epub ahead of print]. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2561-1
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-256...
Caso haja falha na atuação destas proteínas reguladoras, haverá superativação da via
alternativa do complemento, determinando dano celular descontrolado.
Mecanismo regulador da ativação da via alternativa do complemento. A inativação da via alternativa tem o Fator I como papel chave e, para que este possa exercer suas funções necessita dos cofatores ligados a membrana: MCP (proteina cofator de membrana, CD46) e TM (trombomodulina) e, do Fator H circulante.
Existe uma relação entre o sistema do complemento e a cascata de coagulação. Ambos os
sistemas são compostos por proteases, algumas das quais têm estrutura e sítios-alvo
semelhantes.1010. Amara U, Flierl MA, Rittirsch D, Klos A, Chen H, Acker B, et al.
Molecular intercommunication between the complement and coagulation systems. J
Immunol 2010;185:5628-36. PMID: 20870944 DOI:
http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0903678
http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.09036...
Existem evidências que membros
da cascata de coagulação podem ativar o sistema do complemento e vice-versa. Como
exemplo, a trombina pode clivar diretamente o componente C5 do complemento,1010. Amara U, Flierl MA, Rittirsch D, Klos A, Chen H, Acker B, et al.
Molecular intercommunication between the complement and coagulation systems. J
Immunol 2010;185:5628-36. PMID: 20870944 DOI:
http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0903678
http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.09036...
,1111. Krisinger MJ, Goebeler V, Lu Z, Meixner SC, Myles T, Pryzdial EL, et
al. Thrombin generates previously unidentified C5 products that support the terminal
complement activation pathway. Blood 2012;120:1717-25. PMID: 22802338 DOI:
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2012-02-412080
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2012-02-...
e a anafilatoxina C5a pode ativar o fator tissular, o qual, por sua vez,
ativa a trombina.1010. Amara U, Flierl MA, Rittirsch D, Klos A, Chen H, Acker B, et al.
Molecular intercommunication between the complement and coagulation systems. J
Immunol 2010;185:5628-36. PMID: 20870944 DOI:
http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0903678
http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.09036...
Trombomodulina (TM) é uma
proteína que interage no sistema do complemento e na cascata de coagulação, promove
inativação do fator C3b do complemento mediada pelo Fator I, mas também se liga à
trombina, a qual leva à ativação da proteína C anticoagulante.1212. Delvaeye M, Noris M, De Vriese A, Esmon CT, Esmon NL, Ferrell G, et
al. Thrombomodulin mutations in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med
2009;361:345-57. PMID: 19625716 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0810739
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0810739...
Estes achados sugerem uma relação estreita entre estes dois
sistemas, que certamente é importante na ocorrência da MAT.
Síndrome hemolítico-urêmica típica
Na infância, 90% dos casos são desencadeados por infecção pela Escherichia
coli produtora de Shiga-toxina (STEC), principalmente em crianças entre 2 e
6 anos de idade.99. Keir LS, Saleem MA. Current evidence for the role of complement in
the pathogenesis of Shiga toxin haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2013 Jul
11. [Epub ahead of print]. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2561-1
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-256...
A incidência em crianças abaixo
de 5 anos tem sido registrada em 6,1 casos/100.000 por ano.1313. Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB. Treatment and outcome of
Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol
2008;23:1749-60. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0935-6 Embora a E. coli O157:H7 seja o sorotipo mais reconhecido, outros
sorotipos desta bactéria são responsáveis por um número considerável de casos, como os
sorotipos O26, O45, O111, O121, O103, e O145 que causam aproximadamente 71% dos surtos
não causados pela O157:H7.1414. Kalchayanand N, Arthur TM, Bosilevac JM, Schmidt JW, Wang R,
Shackelford SD, et al. Evaluation of commonly used antimicrobial interventions for
fresh beef inoculated with Shiga toxin-producing Escherichia coli serotypes O26, O45,
O103, O111, O121, O145, and O157:H7. J Food Prot 2012;75:1207-12. PMID: 22980002 DOI:
http://dx.doi.org/10.4315/0362-028X.JFP-11-531
http://dx.doi.org/10.4315/0362-028X.JFP-...
A cepa O104:H4
causou um dos maiores surtos da história, afetando 3.816 pessoas e resultando em 845
casos de SHU e 54 mortes na Alemanha em 2011.1515. Bielaszewska M, Mellmann A, Zhang W, Köck R, Fruth A, Bauwens A, et
al. Characterisation of the Escherichia coli strain associated with an outbreak of
haemolytic uraemic syndrome in Germany, 2011: a microbiological study. Lancet Infect
Dis 2011;11:671-6. A
contaminação ocorre por meio de alimentos e pode resultar em uma grande variedade de
manifestações clínicas, variando na gravidade, desde um quadro diarreico inócuo até
colite hemorrágica e SHU. Assim, 3 a 8 dias, em média, após a contaminação os pacientes
desenvolvem dor abdominal, diarreia aquosa importante, às vezes com sangue e, após cerca
de 24 horas, 10% a 15% dos pacientes apresentam anemia hemolítica, trombocitopenia e
insuficiência renal aguda (IRA).1313. Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB. Treatment and outcome of
Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol
2008;23:1749-60. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0935-6
O diagnóstico de STEC-SHU pode ser alcançado por meio da identificação da bactéria na
coprocultura, pesquisa da presença de Shiga-toxina (Stx) por intermédio de imunoensaios
e PCR1616. He X, Patfield S, Hnasko R, Rasooly R, Mandrell RE. A Polyclonal
Antibody Based Immunoassay Detects Seven Subtypes of Shiga Toxin 2 Produced by
Escherichia coli in Human and Environmental Samples. PLoS One 2013;16;8:e76368. PMID:
24146860,1717. Skinner C, Patfield S, Stanker L, He X. Development of Monoclonal
antibodies and immunoassays for sensitive and specific detection of Shiga toxin
Stx2f. PLoS One 2013;8:e76563. DOI:
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0076563
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0...
e pela pesquisa de anticorpos contra a STEC no soro.1818. Palmeira P, Carbonare SB, Guth BE, Carbonare CB, Pontes GN,
Tino-De-Franco M, et al. Acquisition of serum antibodies reactive with
enterohemorrhagic Escherichia coli virulence-associated factors by healthy Brazilian
children and adults. Pediatr Infect Dis J 2009;28:1089-94. DOI:
http://dx.doi.org/10.1097/INF.0b013e3181aa6b2d
http://dx.doi.org/10.1097/INF.0b013e3181...
A patogênese não é completamente entendida e, consequentemente, não existe uma
terapêutica alvo. Entretanto, pode determinar taxa de mortalidade de 1%-5%.1919. Spinale JM, Ruebner RL, Copelovitch L, Kaplan BS. Long-term outcomes
of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2013;28:2097-105. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-2383-6
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-238...
Setenta porcento das crianças recuperam-se apenas
com tratamento de suporte, o qual inclui controle hidroeletrolítico e metabólico,
tratamento de substituição renal quando indicado, tratamento da hipertensão arterial
(HAS), correção da anemia e plaquetopenia, quando necessárias.99. Keir LS, Saleem MA. Current evidence for the role of complement in
the pathogenesis of Shiga toxin haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2013 Jul
11. [Epub ahead of print]. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2561-1
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-256...
Entretanto, aproximadamente, 30% dos pacientes evoluem com
sequelas, com proteinúria persistente, HAS e até doença renal crônica terminal, com
necessidade de diálise permanente ou transplante renal.2020. Rosales A, Hofer J, Zimmerhackl LB, Jungraithmayr TC, Riedl M, Giner
T, et al.; German-Austrian HUS Study Group. Need for long-term follow-up in
enterohemorrhagic Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome due to
late-emerging sequelae. Clin Infect Dis 2012;54:1413-21. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/cid/cis196
http://dx.doi.org/10.1093/cid/cis196...
Estas complicações podem ocorrer até após anos do episódio agudo e,
portanto, seguimento em longo-prazo é recomendado.1919. Spinale JM, Ruebner RL, Copelovitch L, Kaplan BS. Long-term outcomes
of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2013;28:2097-105. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-2383-6
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-238...
Fatores clínicos que ajudam a predizer o risco de acometimento renal
crônico evolutivo incluem o número de dias de oligoanúria ou de tempo de diálise, alta
leucocitose e necessidade de reposição de plasma.2121. Gianviti A, Tozzi AE, De Petris L, Caprioli A, Ravà L, Edefonti A,
et al. Risk factors for poor renal prognosis in children with hemolytic uremic
syndrome. Pediatr Nephrol 2003;18:1229-35. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-003-1262-6
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-003-126...
Envolvimento cerebral também é associado a pior prognóstico.2222. Trachtman H, Austin C, Lewinski M, Stahl RA. Renal and neurological
involvement in typical Shiga toxin-associated HUS. Nat Rev Nephrol 2012;8:658-69.
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2012.196
http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2012.19...
Antibioticoterapia não é, geralmente, indicada no tratamento de infecções pela
STEC,2323. Wong CS, Jelacic S, Habeeb RL, Watkins SL, Tarr PI. The risk of the
hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7
infections. N Engl J Med 2000;342:1930-6. PMID: 10874060 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJM200006293422601
http://dx.doi.org/10.1056/NEJM2000062934...
pois não determina nenhum
benefício2424. Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia
coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365:1073-86. PMID:
15781103 e pode ser prejudicial, aumentando
o risco de ocorrência de SHU, principalmente se empregada na fase inicial da doença,
pois determina um aumento na produção e/ou de liberação da Stx, o principal fator de
virulência da STEC envolvido na patogênese da SHU.2323. Wong CS, Jelacic S, Habeeb RL, Watkins SL, Tarr PI. The risk of the
hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7
infections. N Engl J Med 2000;342:1930-6. PMID: 10874060 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJM200006293422601
http://dx.doi.org/10.1056/NEJM2000062934...
,2424. Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia
coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365:1073-86. PMID:
15781103
Outras opções de tratamento conjunto, como infusão de plasma ou plasmaferese, não
mostraram benefícios no caso de STEC-SHU.2525. Keir L, Coward RJ. Advances in our understanding of the pathogenesis
of glomerular thrombotic microangiopathy. Pediatr Nephrol 2011;26:523-33. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-010-1637-4
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-010-163...
SHU também tem sido observada em infecções pela Shighella dysinteriae
tipo 1 e Campylobacter.2626. Michael M, Elliott EJ, Craig JC, Ridley G, Hodson EM. Interventions
for hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: a systematic
review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 2009;53:259-72. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2008.07.038
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2008.07...
Entre outras causas infecciosas de SHU, está a infecção invasiva pelo
Streptococcus pneumoniae. Estudos prévios relatavam que era uma
causa rara de SHU associada a prognóstico reservado. Mais recentemente, a SHU associada
à doença invasiva pelo pneumococo compreende 5% dos casos de SHU em
crianças e 40% dos casos não associados à STEC.2727. Constantinescu AR, Bitzan M, Weiss LS, Christen E, Kaplan BS, Cnaan
A, et al. Non-enteropathic hemolytic uremic syndrome: causes and short-term course.
Am J Kidney Dis 2004;43:976-82. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2004.02.010
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2004.02...
A incidência de SHU após infecção pneumocócica invasiva é de 0,4% a 0,6%, mas
possivelmente esta causa esteja sendo subdiagnosticada. No caso específico de SHU
desencadeada pelo pneumococo, pode-se detectar teste Coombs direto
positivo, o que não ocorre em outras situações; este fato ocorre porque o antígeno
Thomsen-Friedenreich (antígeno T) tem papel importante na fisiopatologia da SHU por
pneumococo.2828. von Vigier RO, Seibel K, Bianchetti MG. Positive Coombs test in
pneumococcus-associated hemolytic uremic syndrome. A review of the literature.
Nephron 1999;82:183-4. PMID: 10364712
Este antígeno é normalmente "escondido" pelo ácido neuramínico, mas é exposto pelo
pneumococo produtor de neuraminidase. O antígeno T liga-se à
superfície das células endoteliais glomerulares, plaquetas e eritrócitos e anticorpos
pré-formados pelo hospedeiro podem se ligar à superfície das células que expressam este
antígeno, desencadeando a série de eventos que determinam SHU. O teste de Coombs direto
frequentemente detecta estes anticorpos ligados aos antígenos T e resulta em
positividade em cerca de 90% dos casos de SHU pelo pneumococo.2929. von Vigier RO, Fossali E, Crosazzo L, Bianchetti MG. Positive Coombs
test in postpneumococcal hemolytic-uremic syndrome. Pediatr Infect Dis J
2005;24:1028-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1097/01.inf.0000187032.38556.b3
http://dx.doi.org/10.1097/01.inf.0000187...
O diagnóstico diferencial entre SHU desencadeada
pela doença pneumocócica invasiva e sepse com coagulação intravascular disseminada ainda
não tem critérios definitivamente definidos.
Estudos mais antigos mostravam alta taxa de morbimortalidade, porém, mais recentemente,
houve melhora neste índice, provavelmente pela melhora dos cuidados intensivos. Assim,
no estudo de uma série de 14 casos confirmados, Copelovitch et al.3030. Copelovitch L, Kaplan BS. Streptococcus pneumoniae-associated
hemolytic uremic syndrome: classification and the emergence of serotype 19A.
Pediatrics 2010;125:e174-82. PMID: 20026500 DOI:
http://dx.doi.org/10.1542/peds.2007-2017
http://dx.doi.org/10.1542/peds.2007-2017...
observaram que 64% dos pacientes recuperaram-se
sem sequelas em seguimento de longo-prazo, taxa semelhante aos casos de STEC-SHU. O
maior risco para desenvolvimento de doença renal crônica terminal foi relacionado com
diálise por mais de 20 dias e óbito relacionou-se com a ocorrência de meningite, mas não
de pneumonia. Os autores também chamaram a atenção para o sorotipo 19A desta bactéria na
ocorrência de SHU.
Outras causas infecciosas de relevância em Pediatria que podem desencadear SHU incluem
infecção pelo vírus da imunodeficiência adquirida, vírus Epstein-Barr e aqueles agentes
de infecções congênitas que se manifestam no período neonatal. Recentemente, também foi
detectada SHU em paciente com infecção pelo Mycoplasma pneumoniae.3131. Godron A, Pereyre S, Monet C, Llanas B, Harambat J. Hemolytic uremic
syndrome complicating Mycoplasma pneumoniae infection. Pediatr Nephrol
2013;28:2057-60. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2541-5
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-254...
O mecanismo pelo qual estes agentes e, consequentemente, suas toxinas podem desencadear
MAT e SHU é relacionado com a ativação da via alternativa do complemento. As evidências
desta ativação começaram em 1980, quando foram detectados fragmentos da quebra de C3 e
do fator B, envolvidos com a ativação da via alternativa do sistema do complemento em
pacientes com STEC-SHU.3232. Monnens L, Molenaar J, Lambert PH, Proesmans W, van Munster P. The
complement system in hemolytic-uremic syndrome in childhood. Clin Nephrol
1980;13:168-71. PMID: 7379368,3333. Kim Y, Miller K, Michael AF. Breakdown products of C3 and factor B
in hemolytic-uremic syndrome. J Lab Clin Med 1977;89:845-50. Posteriormente, foi demonstrado C3 sérico
diminuído e depósito de C3 no rim destes pacientes.3434. Robson WL, Leung AK, Fick GH, McKenna AI. Hypocomplementemia and
leukocytosis in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Nephron 1992;62:296-9.
PMID: 1436342 DOI: http://dx.doi.org/10.1159/000187063
http://dx.doi.org/10.1159/000187063...
Mais recentemente, Thurman et al.3535. Thurman JM, Marians R, Emlen W, Wood S, Smith C, Akana H, et al.
Alternative pathway of complement in children with diarrhea-associated hemolytic
uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1920-4. DOI: http://dx.doi.org/10.2215/
CJN.02730409
http://dx.doi.org/10.2215/...
encontraram fragmentos de fator B e de CAM (C5b-9) no soro de 17
pacientes com STEC-SHU na admissão, sendo que houve normalização após 28 dias, mostrando
que a ativação da via alternativa é precoce na doença.
Todas as evidências indicam que a Stx liga-se e inibe o Fator H do complemento, o qual
torna as células vulneráveis à formação do CAM, que leva à lise celular. Portanto, o
Fator H pode estar ativo na circulação, mas sem atividade a nível celular; efeito este
semelhante ao observado no caso de mutações com perda de função no Fator H.99. Keir LS, Saleem MA. Current evidence for the role of complement in
the pathogenesis of Shiga toxin haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2013 Jul
11. [Epub ahead of print]. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2561-1
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-256...
Outros estudos confirmaram a ativação da via
alternativa do complemento na infecção pela STEC-SHU e este modelo pode ser transportado
para o caso de outros agentes infecciosos.99. Keir LS, Saleem MA. Current evidence for the role of complement in
the pathogenesis of Shiga toxin haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2013 Jul
11. [Epub ahead of print]. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2561-1
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-256...
Assim, toxinas podem, potencialmente, ativar a via alternativa do complemento, ou
impedir seu controle, desencadeando o quadro de MAT.
Interessante o fato que somente cerca de 10% a 15% dos pacientes com infecção pela STEC
desenvolvem SHU.1313. Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB. Treatment and outcome of
Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol
2008;23:1749-60. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0935-6 Qual é o fator que desencadeia
a doença? Neste sentido, Fang et al.3636. Fang CJ, Fremeaux-Bacchi V, Liszewski MK, Pianetti G, Noris M,
Goodship TH, et al. Membrane cofactor protein mutations in atypical hemolytic uremic
syndrome (aHUS), fatal Stx-HUS, C3 glomerulonephritis, and the HELLP syndrome. Blood
2008;111:624-32. PMID: 17914026 DOI:
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-04-084533
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-04-...
relataram o caso de uma criança com STEC-SHU confirmada, a qual também
tinha uma mutação em MCP (CD46). Os autores especulam que o quadro de SHUa, para o qual
esta criança já era geneticamente predisposta, pode ter sido desmascarado pela doença
diarreica causada pela STEC.
Síndrome hemolítico-urêmica atípica
SHU atípica (SHUa), isto é, não associada à STEC ou ao pneumococo
produtor de neuraminidase, sem doença coexistente, é vista em 5% a 10% dos casos,
podendo ocorrer em qualquer idade e ser esporádica ou familiar.3737. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F,
Bettinaglio P, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on
clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108:1267- 79.
PMID: 16621965 DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-007252
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-...
,3838. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et
al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS
and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310...
É decorrente
de uma ativação crônica descontrolada da via alternativa do complemento, causando dano
endotelial. O prognóstico nestes casos é reservado. Na primeira manifestação clínica,
cerca de 33% a 40% dos pacientes vão a óbito ou progridem para DRCT3737. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F,
Bettinaglio P, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on
clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108:1267- 79.
PMID: 16621965 DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-007252
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-...
,3838. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et
al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS
and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310...
e 65% dos
pacientes vão a óbito, requerem diálise ou apresentam dano renal permanente no primeiro
ano após o diagnóstico, apesar de plasmaferese e/ou infusão de plasma.3737. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F,
Bettinaglio P, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on
clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108:1267- 79.
PMID: 16621965 DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-007252
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-...
Durante a última década, um número crescente de mutações em genes que codificam
proteínas envolvidas na formação ou na regulação da via alternativa foram associadas à
SHUa.3737. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F,
Bettinaglio P, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on
clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108:1267- 79.
PMID: 16621965 DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-007252
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-...
38. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et
al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS
and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310...
-3939. Roumenina LT, Loirat C, Dragon-Durey MA, Halbwachs- Mecarelli L,
Sautes-Fridman C, Fremeaux-Bacchi V. Alternative complement pathway assessment in
patients with atypical HUS. J Immunol Methods 2011;365:8-26. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jim.2010.12.020
http://dx.doi.org/10.1016/j.jim.2010.12....
Portanto, a SHUa está emergindo como um paradigma de doença
causada pela proteção ineficiente do endotélio ao ataque do complemento. Desregulação da
C3 convertase induz excessiva clivagem de C3 e, subsequente, excessiva clivagem de C5,
levando a dano nas células endoteliais, que desencadeia o recrutamento de plaquetas e a
formação de trombos na microvasculatura renal, quadro histológico caracterizado como
MAT.4040. Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V, Noël LH, Cook HT, Pickering MC. C3
glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol 2010;8:494-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2010.85
http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2010.85...
Anormalidades genéticas foram
identificadas em pacientes com SHUa e envolvem componentes da via alternativa do
complemento, incluindo o fator H, fator I, proteína cofator de membrana (MCP), fator B,
componente C3 do complemento e trombomodulina.3737. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F,
Bettinaglio P, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on
clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108:1267- 79.
PMID: 16621965 DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-007252
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-...
38. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et
al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS
and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310...
39. Roumenina LT, Loirat C, Dragon-Durey MA, Halbwachs- Mecarelli L,
Sautes-Fridman C, Fremeaux-Bacchi V. Alternative complement pathway assessment in
patients with atypical HUS. J Immunol Methods 2011;365:8-26. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jim.2010.12.020
http://dx.doi.org/10.1016/j.jim.2010.12....
-4040. Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V, Noël LH, Cook HT, Pickering MC. C3
glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol 2010;8:494-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2010.85
http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2010.85...
O mecanismo da SHUa
envolve primariamente a ativação do CAM, C5b-9.
Mutações nas proteínas reguladoras têm sido detectadas em cerca de 61% dos pacientes com
SHU atípica (SHUa).4141. Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bienaimé F, Dragon- Durey
MA, Ngo S, et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a
nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol
2013;8:554-62. DOI: http://dx.doi.org/10.2215/CJN.04760512
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.04760512...
Na Tabela 2, pode-se identificar a contribuição de algumas das
proteínas reguladoras, assim como seu local de síntese, gene responsável, localização e
contribuição percentual para casos de SHUa. Portanto, SHUa pode ocorrer na ausência da
identificação de mutações.
Algumas das proteínas reguladoras da via alternativa do complemento, gene, local de produção, local de ação e contribuição para a ocorrência de síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa). Modificado de3636. Fang CJ, Fremeaux-Bacchi V, Liszewski MK, Pianetti G, Noris M, Goodship TH, et al. Membrane cofactor protein mutations in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), fatal Stx-HUS, C3 glomerulonephritis, and the HELLP syndrome. Blood 2008;111:624-32. PMID: 17914026 DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-04-084533
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-04-...
Investigação do sistema do complemento em pa cientes com SHUa
Recentes diretrizes sugerem, quando possível, que seja feito um estudo sobre
anormalidades do complemento em pacientes com SHU.4242. de Jorge EG, Macor P, Paixão-Cavalcante D, Rose KL, Tedesco F, Cook
HT, et al. PMID: 21148255.The development of atypical hemolytic uremic syndrome
depends on complement C5. J Am Soc Nephrol 2011;22:137-45.,4343. Pickering MC, de Jorge EG, Martinez-Barricarte R, Recalde S,
Garcia-Layana A, Rose KL, et al. Spontaneous hemolytic uremic syndrome triggered by
complement factor H lacking surface recognition domains. J Exp Med 2007;204:1249-56.
PMID: 17517971 DOI: http://dx.doi.org/10.1084/jem.20070301
http://dx.doi.org/10.1084/jem.20070301...
Pode-se medir no soro
a atividade do complemento total (CH50), a atividade da via alternativa (AH50) e dos
componentes do sistema do complemento, C3, C4, Fator H e Fator I. Deve-se ter em mente
que a maioria dos métodos avalia a presença da proteína e não sua atividade. Em adição,
anormalidades na regulação do complemento podem ocorrer somente em nível da superfície
da célula endotelial e não sistemicamente. Portanto, níveis séricos de componentes do
sistema do complemento podem ser normais em pacientes com alterações na regulação da sua
atividade e não excluem a possibilidade de anormalidades genéticas deste sistema. Neste
sentido, Ariceta et al.4444. Ariceta G, Besbas N, Johnson S, Karpman D, Landau D, Licht C, et
al.; European Paediatric Study Group for HUS. Guideline for the investigation and
initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol
2009;24:687-96. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0964-1
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-096...
detectaram níveis de C3
e C4 normais em 80% dos casos de SHUa, enquanto Noris et al.3838. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et
al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS
and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310...
encontraram níveis normais de Fator H em 40/46
(87%) pacientes com mutações identificadas no gene CFH.
Normalmente, pequenas quantidades de C3b são depositadas na superfície celular, mas estas moléculas são rapidamente eliminadas pelo Fator I, com a ajuda dos cofatores Fator H, MCP (proteína cofator de membrana, CD46) e trombomodulina. Em caso de mutação com perda de função destes fatores, os depósitos de C3b não são totalmente eliminados, o que desencadeia ativação não controlada do sistema do complemento que determina dano celular, como pode ocorrer nas células endoteliais.
Mutações com ganho de função em moléculas que participam da ativação da via alternativa,
como o fator B e C3, promovem dano endotelial, mesmo na presença de reguladores
funcionais.3838. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et
al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS
and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310...
Em alguns pacientes, anticorpos anti-Fator H podem contribuir para a doença, e têm sido
associados com deleções nas proteínas 1 e 3 relacionadas ao Fator H (CFHR1/3).4545. Moore I, Strain L, Pappworth I, Kavanagh D, Barlow PN, Herbert AP,
et al. Association of factor H autoantibodies with deletions of CFHR1, CFHR3, CFHR4,
and with mutations in CFH, CFI, CD46, and C3 in patients with atypical hemolytic
uremic syndrome. Blood 2010;115:379-87. PMID: 19861685 DOI:
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2009-05-221549
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2009-05-...
Penetrância incompleta na SHUa
É importante ressaltar que existem indivíduos que apresentam mutações em Fator H, Fator
I, e MCP e não desenvolvem doença.66. Loirat C, Girma JP, Desconclois C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic
thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr
Nephrol 2009;24:19-29. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0863-5
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-086...
Este achado
direciona para o fato que as alterações genéticas não são completamente responsáveis
pela ocorrência da doença. Isto indica que um fator ambiental, o qual desencadeia a
cascata do complemento, é necessário para que ocorra a doença. Caprioli et
al.3737. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F,
Bettinaglio P, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on
clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108:1267- 79.
PMID: 16621965 DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-007252
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-...
mostraram que em 77% dos
pacientes com mutações no Fator H, Fator I, ou MCP, os sintomas clínicos foram
precedidos de sintomas de gripe, gastroenterite ou outras infecções.
Diagnóstico de SHUa
O diagnóstico de SHUa é de exclusão de outras causas de MAT, não havendo um exame
diagnóstico definitivo; sendo assim, deve-se proceder a realização de todos os exames
pertinentes para garantir avaliação de todas as variáveis impactando no diagnóstico,
incluindo a pesquisa de doenças coexistentes e comorbidades. (Tabela 1). SHUa tem sido diagnosticada em pacientes com tumores,
hipertensão maligna, doenças sistêmicas, glomerulopatias ou associada à gestação ou ao
uso de inibidores de calcineurina3838. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et
al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS
and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310...
que
apresentavam anormalidades nas proteínas da via alternativa do complemento com mutações
identificadas.
O diagnóstico diferencial entre STEC-SHU e SHUa é de grande importância. Sendo assim,
mesmo na ausência de diarreia deve ser afastada STEC-SHU, lembrando que 10% dos casos
podem não apresentar diarréia4646. Westra D, Wetzels JF, Volokhina EB, van den Heuvel LP, van de Kar
NC. A new era in the diagnosis and treatment of atypical haemolytic uraemic syndrome.
Neth J Med 2012;70:121-9. PMID: 22516576 e que MAT no
trato gastrintestinal pode causar diarreia, mesmo na ausência de agentes
infecciosos.3838. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et
al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS
and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310...
Em pacientes com STEC-SHU
presumida, devemos suspeitar que possa haver mutações em proteínas reguladoras do
complemento, quando a evolução não é compatível, apresentando persistência do quadro de
MAT.
Especificamente no período neonatal, deve ser afastado erro inato do metabolismo da
cobalamina por alterações no gene MMACHC responsável pela produção do fator cobalamina-b
(Clc-b), importante no metabolismo da cobalamina, causando a acidemia
metilmalônica.4747. Menni F, Testa S, Guez S, Chiarelli G, Alberti L, Esposito S.
Neonatal atypical hemolytic uremic syndrome due to methylmalonic aciduria and
homocystinuria. Pediatr Nephrol 2012;27:1401-5. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-2152-6
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-215...
Sem a ação do Clc-b, ocorre
acúmulo de ácido metilmalônico e homocisteína, que determinam aumento de radicais livres
que levam a dano celular, assim como aumento da agregação plaquetária, indução de
ligação do ativador de plasminogênio tecidual no endotélio e aumento da expressão de
fatores pró-coagulantes locais.4747. Menni F, Testa S, Guez S, Chiarelli G, Alberti L, Esposito S.
Neonatal atypical hemolytic uremic syndrome due to methylmalonic aciduria and
homocystinuria. Pediatr Nephrol 2012;27:1401-5. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-2152-6
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-215...
Critérios laboratoriais diagnósticos de SHUa
-
Anemia hemolítica não autoimune: Hemograma mostrando hemoglobina baixa, teste de Coombs direto negativo, pesquisa positiva de esquizócitos no sangue periférico, haptoglobina baixa, aumento dos níveis séricos de desidrogenase láctica (DHL);
-
Plaquetopenia: hemograma mostrando plaquetopenia (contagem < 150.000/mm3 ou queda maior que 25% em relação à medida anterior);
-
Acometimento renal: pode se manifestar com hematúria, proteinúria, edema, oligoanúria, hipertensão arterial, aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina;
-
Acometimento de outros órgãos e sistemas, pesquisar de acordo com o quadro clínico, lembrando que o quadro de MAT pode acometer qualquer órgão, como sistema neurológico, trato gastrintestinal, coração, pâncreas, fígado, entre outros;4848. Zuber J, Le Quintrec M, Sberro-Soussan R, Loirat C, Frémeaux- Bacchi V, Legendre C. New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. Nat Rev Nephrol 2011;7:23-35. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2010.155
http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2010.15... ,4949. Dragon-Durey MA, Sethi SK, Bagga A, Blanc C, Blouin J, Ranchin B, et al. Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2010;21:2180-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2010030315
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2010030315... -
Pesquisa de STEC-SHU negativa e afastar outras causas de SHU típica;
-
Atividade de ADAMTS13 > 5%; no caso de vir abaixo de 5, deve-se pesquisar a presença de anticorpos anti-ADAMTS13;
-
Medida da atividade de CH50 e AH50, C3 e C4: SHUa pode vir acompanhada de queda em C3 sérico e na atividade da via alternativa medida pelo AH50; porém, não é regra e, mesmo que os níveis sejam normais, não afasta SHUa.
Avaliação dos componentes do sistema do complemento
-
Avaliação de mutações em proteínas reguladoras do complemento. Desde que seja disponível, é válida a pesquisa de mutações dos fatores envolvidos no controle do sistema do complemento como Fator H, Fator I, MCP, TM, C3 e Fator B, independente dos níveis séricos. A presença de anticorpos anti-Fator H pode ser feita com o uso de ensaio imunoenzimático (ELISA). Entretanto, é importante ressaltar que mutações têm sido identificadas em cerca de 60% dos casos de SHUa e, portanto, a não identificação de mutação não exclui este diagnóstico.4141. Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bienaimé F, Dragon- Durey MA, Ngo S, et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:554-62. DOI: http://dx.doi.org/10.2215/CJN.04760512
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.04760512...
Tratamento anteriormente preconizado da síndrome hemolítico-urêmica atípica
Plasmaferese e administração de plasma
Antes do advento de novas opções no tratamento da SHUa, como a terapia-alvo de
bloqueio do complemento, a plasmaterapia era recomendada, apesar de não existir um
estudo controlado e randomizado.5050. Zuber J, Le Quintrec M, Morris H, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C,
Legendre C. Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS
recurrence after kidney transplantation. Transplant Rev (Orlando) 2013;27:117-25.
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.trre.2013.07.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.trre.2013.07...
Estudos de coorte mostraram que a plasmaferese reduz a mortalidade
em 25%.66. Loirat C, Girma JP, Desconclois C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic
thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr
Nephrol 2009;24:19-29. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0863-5
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-086...
O tratamento com plasmaterapia
mostrou benefícios a curto-prazo na atividade hematológica da doença; porém, o
prognóstico do acometimento renal não mostrou-se favorável.3737. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F,
Bettinaglio P, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on
clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108:1267- 79.
PMID: 16621965 DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-007252
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-...
Nos casos de falta ou anormalidade de proteínas reguladoras do sistema do complemento, a infusão de plasma seria suficiente. Porém, na fase inicial da doença sem um diagnóstico específico, plasmaferese foi considerada o ideal, desde que tenha a possibilidade de remoção de anticorpos, caso estejam presentes. Infusão de plasma era recomendada quando a plasmaferese não pudesse ser realizada e objetivava a reposição de proteínas reguladoras alteradas da via alternativa do complemento.
Após o período inicial do tratamento com plasmaferese, a redução da ativação do sistema do complemento pode ser alcançada com a infusão de plasma, a não ser que tenha sido detectada a presença de anticorpos, quando dever-se-ia dar sequenciamento com a plasmaferese.
Diretrizes mais antigas do grupo de estudo europeu de SHU4444. Ariceta G, Besbas N, Johnson S, Karpman D, Landau D, Licht C, et
al.; European Paediatric Study Group for HUS. Guideline for the investigation and
initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol
2009;24:687-96. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0964-1
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-096...
recomendavam iniciar a plasmaferese dentro de 24 horas após o
diagnóstico.4444. Ariceta G, Besbas N, Johnson S, Karpman D, Landau D, Licht C, et
al.; European Paediatric Study Group for HUS. Guideline for the investigation and
initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol
2009;24:687-96. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0964-1
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-096...
,5151. Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, Goodship TH.; working party from
the Renal Association, the British Committee for Standards in Haematology and the
British Transplantation Society. Clinical practice guidelines for the management of
atypical haemolytic uraemic syndrome in the United Kingdom. Br J Haematol
2010;148:37-47. PMID: 19821824 DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2141.2009.07916.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2141.20...
Tecnicamente, a recomendação era trocar 1,5
volemia (60 a 75 ml/kg) e repor com plasma fresco. Este grupo preconizava que
plasmaferese deveria ser feita diariamente por 5 dias, após passar para 5 sessões por
semana por 2 semanas e, após, passar para 3 sessões por semana por 2 semanas.4444. Ariceta G, Besbas N, Johnson S, Karpman D, Landau D, Licht C, et
al.; European Paediatric Study Group for HUS. Guideline for the investigation and
initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol
2009;24:687-96. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0964-1
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-096...
Para infusão de plasma, na ausência de
plasmaferese, a recomendação era de iniciar com 30 a 40 ml/kg e, posteriormente, 10 a
20 ml/kg por dia.5252. Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT, Loirat C, Frémeaux-Bacchi V.;
French Study Group for aHUS/C3G. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic
syndrome and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2012.214
http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2012.21...
Para monitorização da resposta, os melhores parâmetros são a contagem de plaquetas, níveis de DHL e de hemoglobina, que confere a remissão hematológica. Níveis de haptoglobina frequentemente permanecem diminuídos após a remissão hematológica e, portanto, não são usados como parâmetros a curto-prazo.
Não existe um parâmetro que determine o tempo de tratamento, porém recomenda-se
manter o tratamento pelo menos após 2 dias da remissão completa.5252. Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT, Loirat C, Frémeaux-Bacchi V.;
French Study Group for aHUS/C3G. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic
syndrome and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2012.214
http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2012.21...
Entretanto, alguns pacientes com SHUa podem tornar-se
dependentes de plasmaferese; além do fato que infecções e vacinas poderem desencadear
novo evento de MAT e a plasmaferese deverá ser reiniciada. Outros fatores que podem
desengatilhar injúria endotelial devem ser controlados, como a hipercolesterolemia e
hipertensão.
Sabe-se que a SHUa é uma doença crônica e o tratamento com plasma (infusão de plasma
ou plasmaferese) em longo-prazo determina alta taxa de novos eventos de MAT, evolução
para DRCT e óbito.3838. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et
al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS
and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310...
Além do fato de aumentar
comorbidades como infecção e trombose, principalmente com a plasmaferese pela
necessidade de catéter central, e aparecimento de anticorpos com as infusões
repetidas de plasma. Soma-se, a estes fatores, a dificuldade técnica da realização da
plasmaferese em crianças pequenas. Em adição, a infusão de plasma em quantidade
suficiente para repor as proteínas alteradas é difícil em pacientes
hipervolêmicos.
Transplante
O prognóstico no transplante renal de pacientes com SHUa é bastante reservado. Cerca
de 50% dos pacientes têm recidiva da doença e perdem o enxerto. Não existe um fator
que possa predizer a possibilidade de recidiva, embora o uso de inibidor de
calcineurina seja associado a maior probabilidade.5353. Jokiranta TS, Zipfel PF, Fremeaux-Bacchi V, Taylor CM, Goodship TJ,
Noris M. Where next with atypical hemolytic uremic syndrome? Mol Immunol
2007;44:3889-900. PMID: 17768107 DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2007.06.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2007....
Os pacientes com SHUa também são mais propensos a desenvolver rejeição
aguda, o que afeta a sobrevida do enxerto.5050. Zuber J, Le Quintrec M, Morris H, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C,
Legendre C. Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS
recurrence after kidney transplantation. Transplant Rev (Orlando) 2013;27:117-25.
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.trre.2013.07.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.trre.2013.07...
O
conhecimento do defeito genético pode ajudar no prognóstico; assim, pacientes com
mutações no Fator H têm recidiva até 75% a 90%; pacientes com mutações no Fator I têm
recidiva até 45% a 80%, e no caso de mutações no C3 o risco de recorrência é de 40% a
70%; enquanto que pacientes com mutações no MCP têm baixo risco de recorrência.66. Loirat C, Girma JP, Desconclois C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic
thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr
Nephrol 2009;24:19-29. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0863-5
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-086...
Para minimizar o risco de recorrência,
recomenda-se evitar tempo de isquemia prolongado e o uso de inibidores de
calcineurina.
Uma das opções no tratamento da recorrência é a plasmaferese e, se possível,
plasmaferese profilática, antes e após o transplante;66. Loirat C, Girma JP, Desconclois C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic
thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr
Nephrol 2009;24:19-29. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0863-5
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-086...
entretanto, alguns estudiosos preconizam transplante duplo rim-fígado
nos casos com alta chance de recorrência, como naqueles sabidamente portadores de
mutações no Fator H ou Fator I.5454. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Hemolytic uremic syndrome recurrence
after renal transplantation. Pediatr Transplant 2008;12:619-29. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3046.2008.00910.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3046.20...
Entretanto,
o transplante duplo fígado-rim aumenta demasiadamente a morbimortalidade.
Transplante renal com doador vivo só pode ser indicado na ausência da mutação do
doador, lembrando que apenas 60% das mutações são atualmente conhecidas.4141. Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bienaimé F, Dragon- Durey
MA, Ngo S, et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a
nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol
2013;8:554-62. DOI: http://dx.doi.org/10.2215/CJN.04760512
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.04760512...
SHUa pode ser desencadeada em doador vivo
relacionado não previamente diagnosticado, apenas pela manipulação cirúrgica. A
conduta mais conservadora é o transplante com doador falecido.
O acometimento endotelial causando SHUa de novo, pode ser desencadeado no
pós-transplante renal pelo uso de imunossupressores, infecções virais ou rejeição,
mesmo na presença de susceptibilidade genética leve.66. Loirat C, Girma JP, Desconclois C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic
thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr
Nephrol 2009;24:19-29. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0863-5
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-086...
Embora o fator ambiental seja responsável pela maior parte dos casos de SHUa de novo,
em cerca de 40% dos casos são detectadas anormalidades genéticas.5555. Nester C, Stewart Z, Myers D, Jetton J, Nair R, Reed A, et al.
Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic
uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1488-94. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.10181110
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.10181110...
Para minimizar o risco causado pelos fatores
ambientais, preconiza-se controle adequado da hipertensão e da hipercolesterolemia,
assim como o uso prudente de inibidores da calcineurina.
Nova era no tratamento da SHUa - eculizumab
O aumento do conhecimento da patogênese da SHUa foi acompanhado pelo surgimento de uma
droga, eculizumab, a qual age como inibidor da via final do complemento,5656. Hillmen P, Hall C, Marsh JC, Elebute M, Bombara MP, Petro BE, et al.
Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2004;350:552-9. PMID: 14762182 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa031688
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa031688...
considerada padrão para o tratamento da
hemoglobinúria paroxística noturna.5757. Hillmen P, Muus P, Röth A, Elebute MO, Risitano AM, Schrezenmeier H,
et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients
with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 2013;162:62-73. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/bjh.12347
http://dx.doi.org/10.1111/bjh.12347...
Eculizumab
é um anticorpo monoclonal humanizado, registrado como droga de escolha para o tratamento
de SHUa pelo FDA e EMEA. Eculizumab age especificamente ligando-se ao fator C5 do
complemento, bloqueando a clivagem de C5 para C5b, impedindo a formação da anafilotoxina
C5a e do CAM, C5b-9. Seu uso tem sido associado a um único efeito adverso importante,
que é o aumento do risco de infecção por Neisseria.5858. Bouts A, Monnens L, Davin JC, Struijk G, Spanjaard L. Insufficient
protection by Neisseria meningitidis vaccination alone during eculizumab therapy.
Pediatr Nephrol 2011;26:1919- 20. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-011-1929-3
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-011-192...
Como a depuração da Neisseria
meningitidis é altamente dependente do CAM, pacientes tratados com
eculizumab são de alto risco para infecção por esta bactéria. Portanto, estes pacientes
devem receber a vacina polivalente ao menos 2 semanas antes do início do tratamento e,
caso a medicação seja usada antes deste período, o paciente deve receber
antibioticoterapia profilática. Como a vacina disponível em nosso meio não protege para
todos os sorotipos desta bactéria, está indicada a profilaxia ininterrupta5858. Bouts A, Monnens L, Davin JC, Struijk G, Spanjaard L. Insufficient
protection by Neisseria meningitidis vaccination alone during eculizumab therapy.
Pediatr Nephrol 2011;26:1919- 20. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-011-1929-3
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-011-192...
e familiares e médicos devem estar atentos para
esta possibilidade diagnóstica.5858. Bouts A, Monnens L, Davin JC, Struijk G, Spanjaard L. Insufficient
protection by Neisseria meningitidis vaccination alone during eculizumab therapy.
Pediatr Nephrol 2011;26:1919- 20. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-011-1929-3
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-011-192...
Eculizumab tem se mostrado como uma medicação que modifica o curso da SHUa. Tem
resgatado a função de rins nativos e prevenido a recorrência pós-transplante. Estudos em
série de casos do uso do eculizumab em SHUa mostram aumento de plaquetas e melhora da
função renal logo após a primeira dose. Com o uso desta medicação, os pacientes não
necessitaram de plasmaferese nem de diálise e a medicação foi bem tolerada.5959. Gruppo RA, Rother RP. Eculizumab for congenital atypical
hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;360:544-6. PMID: 19179329 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc0809959
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc0809959...
,6060. Ariceta G, Arrizabalaga B, Aguirre M, Morteruel E, Lopez-Trascasa M.
Eculizumab in the treatment of atypical hemolytic uremic syndrome in infants. Am J
Kidney Dis 2012;59:707-10. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.11.027
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.11...
Legendre et al.6161. Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C, et
al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N
Engl J Med 2013;368:2169-81. DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1208981
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1208981...
estudaram 37 pacientes (acima de 12 anos de idade) com SHUa em uso de eculizumab. Neste
grupo, foram incluídos 20 pacientes com doença de mais longa duração (48,3 meses,
variando de 0,7 a 285,8 meses), particularmente o comprometimento renal, inclusive em
diálise e, em remissão hematológica em uso de terapia com plasma.
Os demais 17 pacientes apresentavam doença de mais curta duração (9,7 meses, 0,3-235,9
meses) e com sinais de atividade hematológica, recebendo terapia com plasma e de
comprometimento de função renal, inclusive em diálise. Importante deste estudo foi
mostrar a possibilidade de recuperação de função renal, inclusive em pacientes já há
meses em programa de diálise, a remissão hematológica, sem sinais de novo episódio de
MAT e melhora na qualidade de vida, num seguimento de 26 e 62 semanas. Neste mesmo
estudo, não houve nenhum caso de infecção pelo meningoco, lembrando que todos foram
vacinados e receberam profilaxia com antibióticos6161. Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C, et
al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N
Engl J Med 2013;368:2169-81. DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1208981
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1208981...
. Efeitos adversos relatados foram hipertensão arterial (três casos),
peritonite (um caso), esclerose venosa no local da infusão (um caso), bacteriúria
assintomática (um caso) e infecção pelo vírus influenza (um caso). Não foi observado
nenhum caso de infecção pelo meningococo neste estudo.6161. Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C, et
al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N
Engl J Med 2013;368:2169-81. DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1208981
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1208981...
Recentemente, Delmas et al.6262. Delmas Y, Loirat C, Muus P, Legendre C, Douglas K, Hourmant M, et al. Sustained Efficacy and Safety of Eculizumab in Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome with Long Disease Duration and Chronic Kidney Disease: 3-Year Update. Pôster no Encontro Anual da American Society of Nephrology Kidney Week 2013, 5-10 de Novembro, Atlanta, Georgia. atualizaram o estudo de Legendre et al., com seguimento de 3 anos, nos pacientes com SHUa de longa duração e doença renal crônica (estágios 3, 4 ou 5) e, mostraram que o uso deste medicamento propiciou melhora hematológica e na função renal. Estes autores observaram um aumento na proporção de pacientes livres de novos eventos de MAT: com 26 semanas de seguimento eram 16/20 (80%) pacientes, com 1 ano eram 17/20 (85%), com 2 anos 19/20 (95%) e com 3 anos 19/20 (95%); também detectaram aumento na proporção de casos com normalização hematológica: com 26 semanas eram 18/20 (90%) pacientes e esta proporção se manteve até o seguimento de 3 anos.
Em relação à função renal, observaram redução na creatinina sérica ≥ 25% em 15% dos pacientes após 26 semanas de tratamento, em 35% dos pacientes após 1 ano, em 55% dos casos após 2 anos e que se manteve até o terceiro ano; aumento no ritmo de filtração glomerular ≥ 15 ml/min/1,73 m2 SC foi observado em 5% dos pacientes após 26 semanas e a proporção de pacientes aumentou para 15% após 1 ano, 40% após 2 anos e assim se manteve com 3 anos da medicação, sendo que 60% dos pacientes apresentaram melhora de DRC de 1 ou mais estágios no terceiro ano de tratamento. Não houve nenhum caso de infecção meningocócica e nem nenhum outro efeito adverso relatado.
Recente estudo prospectivo pediátrico6363. Greenbaum LA, Fila M, Tsimaratos M, Ardissino G, Al-Akash S, Evans J, et al. Eculizumab Inhibits Thrombotic Microangiopathy and Improves Renal Function in Pediatric Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Pôster no Encontro Anual da American Society of Nephrology Kidney Week 2013, 5-10 de Novembro, Atlanta, Georgia. (22 pacientes) mostrou que o uso de eculizumab determina melhora rápida e sustentada (26 semanas de tratamento) nos parâmetros hematológicos e melhora contínua da função renal. Detalhadamente, remissão completa da MAT foi observada em 64% dos casos, normalização hematológica em 82%, aumento no RFG ≥ 15 ml/min/1,73 m2 SC ocorreu em 86% dos casos (média de 64 ml/min/1,73 m2 SC), sendo que em 9/11 pacientes o tratamento dialítico pode ser interrompido. Não houve nenhum caso de infecção meningocócica e os efeitos adversos foram semelhantes aos observados anteriormente, como HAS em dois pacientes, infecção das vias aéreas superiores em dois casos, gastrenterite viral (dois pacientes) e febre (dois pacientes). Com base nos resultados deste estudo, recomenda-se o eculizumab como primeira linha de tratamento da SHUa em pacientes pediátricos, reiterando as recomendações de estudos anteriores.
No transplante, existem protocolos preconizando o uso do eculizumab em pacientes com
SHUa. Relatos de transplante com doador vivo preconizam a realização conjunta de
plasmaferese na semana anterior ao transplante, na fase de indução e após, na
manutenção, com bons resultados.5555. Nester C, Stewart Z, Myers D, Jetton J, Nair R, Reed A, et al.
Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic
uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1488-94. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.10181110
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.10181110...
Na literatura,
em caso de doador falecido, existem relatos nos quais plasmaferese foi realizada no dia
anterior e no dia seguinte do transplante renal associada ao eculizumab;5555. Nester C, Stewart Z, Myers D, Jetton J, Nair R, Reed A, et al.
Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic
uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1488-94. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.10181110
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.10181110...
entretanto, relatos de casos mais recentes
mostram bons resultados apenas com o uso do eculizumab.6464. Román-Ortiz E, Mendizabal Oteiza S, Pinto S, López-Trascasa M,
Sánchez-Corral P, Rodríguez de Cordoba S. Eculizumab long-term therapy for pediatric
renal transplant in aHUS with CFH/CFHR1 hybrid gene. Pediatr Nephrol 2014;29:149-53.
DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2591-8
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-259...
Nesta situação, recomenda-se fazer a primeira dose 6 horas antes do
transplante e, repetir no dia seguinte ao mesmo, uma vez por semana nas 4 semanas
subsequentes e, posteriormente, a cada 15 dias, lembrando que a dose é ajustada para o
peso corporal.6363. Greenbaum LA, Fila M, Tsimaratos M, Ardissino G, Al-Akash S, Evans
J, et al. Eculizumab Inhibits Thrombotic Microangiopathy and Improves Renal Function
in Pediatric Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Pôster no Encontro
Anual da American Society of Nephrology Kidney Week 2013, 5-10 de Novembro, Atlanta,
Georgia.
Importante ressaltar que a SHUa pode ocorrer em neonatos e o tratamento nestes casos é
bastante complicado, desde que plasmaferese nesta faixa etária é difícil de ser
realizada e pode ocorrer dependência e formação de anticorpos com as infusões sucessivas
de plasma, além do fato de novos eventos graves do quadro e a manutenção do
comprometimento renal. Já existem relatos de benefícios, com recuperação hematológica e
da função renal em pacientes neonatos tratados com eculizumab.6060. Ariceta G, Arrizabalaga B, Aguirre M, Morteruel E, Lopez-Trascasa M.
Eculizumab in the treatment of atypical hemolytic uremic syndrome in infants. Am J
Kidney Dis 2012;59:707-10. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.11.027
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.11...
,6565. Besbas N, Gulhan B, Karpman D, Topaloglu R, Duzova A, Korkmaz E, et
al. Neonatal onset atypical hemolytic uremic syndrome successfully treated with
eculizumab. Pediatr Nephrol 2013;28:155-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-2296-4
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-229...
Nos pacientes com SHU típica, eculizumab não seria indicado; entretanto, em recente
surto epidêmico na Alemanha, casos de STEC-SHU graves, principalmente com
comprometimento neurológico, receberam a droga e muitos pacientes adultos foram
beneficiados.99. Keir LS, Saleem MA. Current evidence for the role of complement in
the pathogenesis of Shiga toxin haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2013 Jul
11. [Epub ahead of print]. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2561-1
http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-256...
No grupo pediátrico acompanhado
durante este surto, o uso desta medicação não se mostrou impactante no prognóstico;
porém, a medicação foi usada tardiamente. Portanto, ainda não está estabelecido se o
eculizumab pode ou não trazer benefícios para pacientes com SHU típica.6666. Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta
A, et al. Alternative pathway activation of complement by Shiga toxin promotes
exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis. J Immunol
2011;187:172-80. PMID: 21642543 DOI:
http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1100491
http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.11004...
Conclusão
O grupo de doenças com propensão a manifestar-se com MAT podem apresentar superposição clínica, dificultando o diagnóstico diferencial. Entre estas, ressaltamos a PTT e SHU, sendo que esta última pode ocorrer pela ação de toxinas, doenças sistêmicas, ativação da via alternativa descontrolada por alterações nas proteínas reguladoras desta via (SHUa) e, por fim, idiopática. Deve-se proceder a uma série de exames para diferenciá-las, ressaltando que SHUa é um diagnóstico de exclusão de outras causas de MAT. O tratamento da SHUa com infusão de plasma ou plasmaferese apresenta, na maior parte dos casos, boa resposta, especialmente hematológica em curto-prazo; porém, é uma doença crônica, grave e devastadora e, pode levar a óbito e doença renal crônica terminal.
Tratamento com plasma apresenta grande recorrência da doença em longo-prazo e evolução renal desfavorável. Eculizumab, um anticorpo monoclonal anti-C5, tem surgido como uma esperança no prognóstico em curto e em longo-prazo nestes pacientes e tem sido recomendado como a primeira escolha no tratamento da SHUa.
Referências
-
1Serna A 4th, Boedeker EC. Pathogenesis and treatment of Shiga toxin-producing Escherichia coli infections. Curr Opin Gastroenterol 2008;24:38-47. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/MOG.0b013e3282f2dfb8
» http://dx.doi.org/10.1097/MOG.0b013e3282f2dfb8 -
2Zheng XL, Sadler JE. Pathogenesis of thrombotic microangiopathies. Annu Rev Pathol 2008;3:249-77. DOI: http://dx.doi.org/10.1146/annurev.pathmechdis.3.121806.154311
» http://dx.doi.org/10.1146/annurev.pathmechdis.3.121806.154311 -
3Tsai HM. The molecular biology of thrombotic microangiopathy. Kidney Int 2006;70:16-23. PMID: 16760911 DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5001535
» http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5001535 -
4Barbour T, Johnson S, Cohney S, Hughes P. Thrombotic microangiopathy and associated renal disorders. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2673-85. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs279
» http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs279 -
5Nester CM, Thomas CP. Atypical hemolytic uremic syndrome: what is it, how is it diagnosed, and how is it treated? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:617-25. PMID: 23233643
-
6Loirat C, Girma JP, Desconclois C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr Nephrol 2009;24:19-29. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0863-5
» http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0863-5 -
7Furlan M, Robles R, Lämmle B. Partial purification and characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis. Blood 1996;87:4223-34. PMID: 8639781
-
8Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;361:1676-87. PMID: 19846853 DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra0902814
» http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra0902814 -
9Keir LS, Saleem MA. Current evidence for the role of complement in the pathogenesis of Shiga toxin haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2013 Jul 11. [Epub ahead of print]. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2561-1
» http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2561-1 -
10Amara U, Flierl MA, Rittirsch D, Klos A, Chen H, Acker B, et al. Molecular intercommunication between the complement and coagulation systems. J Immunol 2010;185:5628-36. PMID: 20870944 DOI: http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0903678
» http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0903678 -
11Krisinger MJ, Goebeler V, Lu Z, Meixner SC, Myles T, Pryzdial EL, et al. Thrombin generates previously unidentified C5 products that support the terminal complement activation pathway. Blood 2012;120:1717-25. PMID: 22802338 DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2012-02-412080
» http://dx.doi.org/10.1182/blood-2012-02-412080 -
12Delvaeye M, Noris M, De Vriese A, Esmon CT, Esmon NL, Ferrell G, et al. Thrombomodulin mutations in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;361:345-57. PMID: 19625716 DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0810739
» http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0810739 -
13Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol 2008;23:1749-60. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0935-6
-
14Kalchayanand N, Arthur TM, Bosilevac JM, Schmidt JW, Wang R, Shackelford SD, et al. Evaluation of commonly used antimicrobial interventions for fresh beef inoculated with Shiga toxin-producing Escherichia coli serotypes O26, O45, O103, O111, O121, O145, and O157:H7. J Food Prot 2012;75:1207-12. PMID: 22980002 DOI: http://dx.doi.org/10.4315/0362-028X.JFP-11-531
» http://dx.doi.org/10.4315/0362-028X.JFP-11-531 -
15Bielaszewska M, Mellmann A, Zhang W, Köck R, Fruth A, Bauwens A, et al. Characterisation of the Escherichia coli strain associated with an outbreak of haemolytic uraemic syndrome in Germany, 2011: a microbiological study. Lancet Infect Dis 2011;11:671-6.
-
16He X, Patfield S, Hnasko R, Rasooly R, Mandrell RE. A Polyclonal Antibody Based Immunoassay Detects Seven Subtypes of Shiga Toxin 2 Produced by Escherichia coli in Human and Environmental Samples. PLoS One 2013;16;8:e76368. PMID: 24146860
-
17Skinner C, Patfield S, Stanker L, He X. Development of Monoclonal antibodies and immunoassays for sensitive and specific detection of Shiga toxin Stx2f. PLoS One 2013;8:e76563. DOI: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0076563
» http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0076563 -
18Palmeira P, Carbonare SB, Guth BE, Carbonare CB, Pontes GN, Tino-De-Franco M, et al. Acquisition of serum antibodies reactive with enterohemorrhagic Escherichia coli virulence-associated factors by healthy Brazilian children and adults. Pediatr Infect Dis J 2009;28:1089-94. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/INF.0b013e3181aa6b2d
» http://dx.doi.org/10.1097/INF.0b013e3181aa6b2d -
19Spinale JM, Ruebner RL, Copelovitch L, Kaplan BS. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2013;28:2097-105. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-2383-6
» http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-2383-6 -
20Rosales A, Hofer J, Zimmerhackl LB, Jungraithmayr TC, Riedl M, Giner T, et al.; German-Austrian HUS Study Group. Need for long-term follow-up in enterohemorrhagic Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome due to late-emerging sequelae. Clin Infect Dis 2012;54:1413-21. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/cid/cis196
» http://dx.doi.org/10.1093/cid/cis196 -
21Gianviti A, Tozzi AE, De Petris L, Caprioli A, Ravà L, Edefonti A, et al. Risk factors for poor renal prognosis in children with hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2003;18:1229-35. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-003-1262-6
» http://dx.doi.org/10.1007/s00467-003-1262-6 -
22Trachtman H, Austin C, Lewinski M, Stahl RA. Renal and neurological involvement in typical Shiga toxin-associated HUS. Nat Rev Nephrol 2012;8:658-69. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2012.196
» http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2012.196 -
23Wong CS, Jelacic S, Habeeb RL, Watkins SL, Tarr PI. The risk of the hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7 infections. N Engl J Med 2000;342:1930-6. PMID: 10874060 DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJM200006293422601
» http://dx.doi.org/10.1056/NEJM200006293422601 -
24Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365:1073-86. PMID: 15781103
-
25Keir L, Coward RJ. Advances in our understanding of the pathogenesis of glomerular thrombotic microangiopathy. Pediatr Nephrol 2011;26:523-33. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-010-1637-4
» http://dx.doi.org/10.1007/s00467-010-1637-4 -
26Michael M, Elliott EJ, Craig JC, Ridley G, Hodson EM. Interventions for hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: a systematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 2009;53:259-72. DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2008.07.038
» http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2008.07.038 -
27Constantinescu AR, Bitzan M, Weiss LS, Christen E, Kaplan BS, Cnaan A, et al. Non-enteropathic hemolytic uremic syndrome: causes and short-term course. Am J Kidney Dis 2004;43:976-82. DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2004.02.010
» http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2004.02.010 -
28von Vigier RO, Seibel K, Bianchetti MG. Positive Coombs test in pneumococcus-associated hemolytic uremic syndrome. A review of the literature. Nephron 1999;82:183-4. PMID: 10364712
-
29von Vigier RO, Fossali E, Crosazzo L, Bianchetti MG. Positive Coombs test in postpneumococcal hemolytic-uremic syndrome. Pediatr Infect Dis J 2005;24:1028-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/01.inf.0000187032.38556.b3
» http://dx.doi.org/10.1097/01.inf.0000187032.38556.b3 -
30Copelovitch L, Kaplan BS. Streptococcus pneumoniae-associated hemolytic uremic syndrome: classification and the emergence of serotype 19A. Pediatrics 2010;125:e174-82. PMID: 20026500 DOI: http://dx.doi.org/10.1542/peds.2007-2017
» http://dx.doi.org/10.1542/peds.2007-2017 -
31Godron A, Pereyre S, Monet C, Llanas B, Harambat J. Hemolytic uremic syndrome complicating Mycoplasma pneumoniae infection. Pediatr Nephrol 2013;28:2057-60. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2541-5
» http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2541-5 -
32Monnens L, Molenaar J, Lambert PH, Proesmans W, van Munster P. The complement system in hemolytic-uremic syndrome in childhood. Clin Nephrol 1980;13:168-71. PMID: 7379368
-
33Kim Y, Miller K, Michael AF. Breakdown products of C3 and factor B in hemolytic-uremic syndrome. J Lab Clin Med 1977;89:845-50.
-
34Robson WL, Leung AK, Fick GH, McKenna AI. Hypocomplementemia and leukocytosis in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Nephron 1992;62:296-9. PMID: 1436342 DOI: http://dx.doi.org/10.1159/000187063
» http://dx.doi.org/10.1159/000187063 -
35Thurman JM, Marians R, Emlen W, Wood S, Smith C, Akana H, et al. Alternative pathway of complement in children with diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1920-4. DOI: http://dx.doi.org/10.2215/ CJN.02730409
» http://dx.doi.org/10.2215/ -
36Fang CJ, Fremeaux-Bacchi V, Liszewski MK, Pianetti G, Noris M, Goodship TH, et al. Membrane cofactor protein mutations in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), fatal Stx-HUS, C3 glomerulonephritis, and the HELLP syndrome. Blood 2008;111:624-32. PMID: 17914026 DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-04-084533
» http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-04-084533 -
37Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108:1267- 79. PMID: 16621965 DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-007252
» http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-10-007252 -
38Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59. DOI: http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310
» http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02210310 -
39Roumenina LT, Loirat C, Dragon-Durey MA, Halbwachs- Mecarelli L, Sautes-Fridman C, Fremeaux-Bacchi V. Alternative complement pathway assessment in patients with atypical HUS. J Immunol Methods 2011;365:8-26. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jim.2010.12.020
» http://dx.doi.org/10.1016/j.jim.2010.12.020 -
40Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V, Noël LH, Cook HT, Pickering MC. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol 2010;8:494-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2010.85
» http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2010.85 -
41Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bienaimé F, Dragon- Durey MA, Ngo S, et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:554-62. DOI: http://dx.doi.org/10.2215/CJN.04760512
» http://dx.doi.org/10.2215/CJN.04760512 -
42de Jorge EG, Macor P, Paixão-Cavalcante D, Rose KL, Tedesco F, Cook HT, et al. PMID: 21148255.The development of atypical hemolytic uremic syndrome depends on complement C5. J Am Soc Nephrol 2011;22:137-45.
-
43Pickering MC, de Jorge EG, Martinez-Barricarte R, Recalde S, Garcia-Layana A, Rose KL, et al. Spontaneous hemolytic uremic syndrome triggered by complement factor H lacking surface recognition domains. J Exp Med 2007;204:1249-56. PMID: 17517971 DOI: http://dx.doi.org/10.1084/jem.20070301
» http://dx.doi.org/10.1084/jem.20070301 -
44Ariceta G, Besbas N, Johnson S, Karpman D, Landau D, Licht C, et al.; European Paediatric Study Group for HUS. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0964-1
» http://dx.doi.org/10.1007/s00467-008-0964-1 -
45Moore I, Strain L, Pappworth I, Kavanagh D, Barlow PN, Herbert AP, et al. Association of factor H autoantibodies with deletions of CFHR1, CFHR3, CFHR4, and with mutations in CFH, CFI, CD46, and C3 in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2010;115:379-87. PMID: 19861685 DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2009-05-221549
» http://dx.doi.org/10.1182/blood-2009-05-221549 -
46Westra D, Wetzels JF, Volokhina EB, van den Heuvel LP, van de Kar NC. A new era in the diagnosis and treatment of atypical haemolytic uraemic syndrome. Neth J Med 2012;70:121-9. PMID: 22516576
-
47Menni F, Testa S, Guez S, Chiarelli G, Alberti L, Esposito S. Neonatal atypical hemolytic uremic syndrome due to methylmalonic aciduria and homocystinuria. Pediatr Nephrol 2012;27:1401-5. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-2152-6
» http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-2152-6 -
48Zuber J, Le Quintrec M, Sberro-Soussan R, Loirat C, Frémeaux- Bacchi V, Legendre C. New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. Nat Rev Nephrol 2011;7:23-35. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2010.155
» http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2010.155 -
49Dragon-Durey MA, Sethi SK, Bagga A, Blanc C, Blouin J, Ranchin B, et al. Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2010;21:2180-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2010030315
» http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2010030315 -
50Zuber J, Le Quintrec M, Morris H, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C, Legendre C. Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. Transplant Rev (Orlando) 2013;27:117-25. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.trre.2013.07.003
» http://dx.doi.org/10.1016/j.trre.2013.07.003 -
51Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, Goodship TH.; working party from the Renal Association, the British Committee for Standards in Haematology and the British Transplantation Society. Clinical practice guidelines for the management of atypical haemolytic uraemic syndrome in the United Kingdom. Br J Haematol 2010;148:37-47. PMID: 19821824 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2141.2009.07916.x
» http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2141.2009.07916.x -
52Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT, Loirat C, Frémeaux-Bacchi V.; French Study Group for aHUS/C3G. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2012.214
» http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2012.214 -
53Jokiranta TS, Zipfel PF, Fremeaux-Bacchi V, Taylor CM, Goodship TJ, Noris M. Where next with atypical hemolytic uremic syndrome? Mol Immunol 2007;44:3889-900. PMID: 17768107 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2007.06.003
» http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2007.06.003 -
54Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Hemolytic uremic syndrome recurrence after renal transplantation. Pediatr Transplant 2008;12:619-29. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3046.2008.00910.x
» http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3046.2008.00910.x -
55Nester C, Stewart Z, Myers D, Jetton J, Nair R, Reed A, et al. Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1488-94. DOI: http://dx.doi.org/10.2215/CJN.10181110
» http://dx.doi.org/10.2215/CJN.10181110 -
56Hillmen P, Hall C, Marsh JC, Elebute M, Bombara MP, Petro BE, et al. Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2004;350:552-9. PMID: 14762182 DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa031688
» http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa031688 -
57Hillmen P, Muus P, Röth A, Elebute MO, Risitano AM, Schrezenmeier H, et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 2013;162:62-73. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/bjh.12347
» http://dx.doi.org/10.1111/bjh.12347 -
58Bouts A, Monnens L, Davin JC, Struijk G, Spanjaard L. Insufficient protection by Neisseria meningitidis vaccination alone during eculizumab therapy. Pediatr Nephrol 2011;26:1919- 20. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-011-1929-3
» http://dx.doi.org/10.1007/s00467-011-1929-3 -
59Gruppo RA, Rother RP. Eculizumab for congenital atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;360:544-6. PMID: 19179329 DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc0809959
» http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc0809959 -
60Ariceta G, Arrizabalaga B, Aguirre M, Morteruel E, Lopez-Trascasa M. Eculizumab in the treatment of atypical hemolytic uremic syndrome in infants. Am J Kidney Dis 2012;59:707-10. DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.11.027
» http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.11.027 -
61Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169-81. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1208981
» http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1208981 -
62Delmas Y, Loirat C, Muus P, Legendre C, Douglas K, Hourmant M, et al. Sustained Efficacy and Safety of Eculizumab in Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome with Long Disease Duration and Chronic Kidney Disease: 3-Year Update. Pôster no Encontro Anual da American Society of Nephrology Kidney Week 2013, 5-10 de Novembro, Atlanta, Georgia.
-
63Greenbaum LA, Fila M, Tsimaratos M, Ardissino G, Al-Akash S, Evans J, et al. Eculizumab Inhibits Thrombotic Microangiopathy and Improves Renal Function in Pediatric Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Pôster no Encontro Anual da American Society of Nephrology Kidney Week 2013, 5-10 de Novembro, Atlanta, Georgia.
-
64Román-Ortiz E, Mendizabal Oteiza S, Pinto S, López-Trascasa M, Sánchez-Corral P, Rodríguez de Cordoba S. Eculizumab long-term therapy for pediatric renal transplant in aHUS with CFH/CFHR1 hybrid gene. Pediatr Nephrol 2014;29:149-53. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2591-8
» http://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2591-8 -
65Besbas N, Gulhan B, Karpman D, Topaloglu R, Duzova A, Korkmaz E, et al. Neonatal onset atypical hemolytic uremic syndrome successfully treated with eculizumab. Pediatr Nephrol 2013;28:155-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-2296-4
» http://dx.doi.org/10.1007/s00467-012-2296-4 -
66Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, et al. Alternative pathway activation of complement by Shiga toxin promotes exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis. J Immunol 2011;187:172-80. PMID: 21642543 DOI: http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1100491
» http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1100491
Datas de Publicação
-
Publicação nesta coleção
Apr-Jun 2014
Histórico
-
Recebido
16 Set 2013 -
Aceito
25 Set 2013