Octreotida no tratamento de fístulas entéricas de ratos

Treatment of enterocutaneous fistula with octreotide in rats

Resumos

Somatostatina e seu análogo sintético octreotida são as drogas mais amplamente utilizadas para tratar fístulas enterocutâneas. Todavia, as evidências suportando seu uso ainda são insuficientes. Objetivo: Investigar os efeitos terapêuticos de octreotida em um modelo experimental de fístula enterocutânea. Métodos: Em trinta ratos machos Wistar com peso 210± 17g foi confeccionada cirurgicamente uma fístula jejunocutânea. Os animais foram aleatoriamente divididos em três grupos de dez. No grupo A, administrou-se uma dose única diária de octreotida (4 mig/kg/peso corporal/SC) enquanto no grupo B injetou-se por via SC solução salina a 0,9% em quantidade idêntica à utilizada para veicular octreotida. O grupo C serviu de controle. Os roedores foram inspecionados a respeito do volume diário do débito das fístulas, tempo necessário para sua cicatrização espontânea, avaliação clínico-bioquímica, hematológica e nutricional. Resultados: Os ratos tratados com octreotida não tiveram significantes alterações clínico-bioquímicas ou ponderais quando comparados ao controle (sem fístula) e cicatrizaram as fístulas espontaneamente em um tempo significativamente menor (3,8 ± 1,6 dias) que os do grupo B (15,3 ± 4,5 dias) (p < 0,05). No grupo B verificou-se queda ponderal média de 60% ao final da pesquisa, com 40% dos animais exibindo caquexia, anemia, hipoglobulinemia e hipoalbuminemia. Conclusão: A octreotida foi superior ao placebo e permitem afirmar que, segundo as estritas condições do experimento, o fármaco foi eficaz na cicatrização de fístulas enterocutâneas não complicadas de ratos.

Octreotida; Somatostatina; Fístula intestinal; Fístula cutânea

6 – ARTIGO ORIGINAL

OCTREOTIDA NO TRATAMENTO DE FÍSTULAS ENTÉRICAS DE RATOS¹

Aldo da Cunha Medeiros²

Nara Medeiros Cunha de Melo³

Lidiane Maria de Brito Macedo³

Ivanildo Coutinho de Medeiros⁴

Antônio Medeiros Dantas Filho⁵

Tertuliano Aires Neto⁵

Medeiros AC, Melo NMC, Macedo LMB, Medeiros IC, Dantas Filho AM, Aires Neto T. Octreotida no tratamento de fístulas entéricas de ratos. Acta Cir Bras [serial online] 2002 Mar-Abr;17(2). Disponível em URL: http://www.scielo.br/acb.

RESUMO: Somatostatina e seu análogo sintético octreotida são as drogas mais amplamente utilizadas para tratar fístulas enterocutâneas. Todavia, as evidências suportando seu uso ainda são insuficientes. Objetivo: Investigar os efeitos terapêuticos de octreotida em um modelo experimental de fístula enterocutânea. Métodos: Em trinta ratos machos Wistar com peso 210± 17g foi confeccionada cirurgicamente uma fístula jejunocutânea. Os animais foram aleatoriamente divididos em três grupos de dez. No grupo A, administrou-se uma dose única diária de octreotida (4 mg/kg/peso corporal/SC) enquanto no grupo B injetou-se por via SC solução salina a 0,9% em quantidade idêntica à utilizada para veicular octreotida. O grupo C serviu de controle. Os roedores foram inspecionados a respeito do volume diário do débito das fístulas, tempo necessário para sua cicatrização espontânea, avaliação clínico-bioquímica, hematológica e nutricional. Resultados: Os ratos tratados com octreotida não tiveram significantes alterações clínico-bioquímicas ou ponderais quando comparados ao controle (sem fístula) e cicatrizaram as fístulas espontaneamente em um tempo significativamente menor (3,8 ± 1,6 dias) que os do grupo B (15,3 ± 4,5 dias) (p < 0,05). No grupo B verificou-se queda ponderal média de 60% ao final da pesquisa, com 40% dos animais exibindo caquexia, anemia, hipoglobulinemia e hipoalbuminemia. Conclusão: A octreotida foi superior ao placebo e permitem afirmar que, segundo as estritas condições do experimento, o fármaco foi eficaz na cicatrização de fístulas enterocutâneas não complicadas de ratos.

DESCRITORES: Octreotida. Somatostatina. Fístula intestinal. Fístula cutânea.

INTRODUÇÃO

As fístulas enterocutâneas representam um importante problema para os especialistas que lidam com o aparelho digestivo, tendo em vista que podem acarretar severa depleção hidreletrolítica, desequilíbrio ácido-base, infecção e desnutrição grave, com o respectivo impacto negativo da longa permanência hospitalar e do alto custo do tratamento. Elas ocorrem mais comumente como complicação de uma celiotomia, trauma abdominal, doença de Crohn, abscessos intra-abdominais, irradiação ionizante, pancreatites, pseudocisto pancreático e neoplasias¹.

Essas lesões originam-se de uma comunicação anormal entre um segmento do trato digestivo e a pele da parede abdominal e, como regra geral, quanto mais proximal for o segmento envolvido, tanto maior será seu débito, que é o volume de secreções digestivas eliminadas². Didaticamente, as fístulas que eliminam mais 500 ml de secreção por dia são denominadas de alto débito, sendo tipicamente representadas pelas que envolvem segmentos proximais do intestino delgado ou o pâncreas².

Como resultado da depleção de líquidos e do íon bicarbonato, desidratação e acidose metabólica podem desenvolver-se². Outra temível complicação é a inflamação e destruição da pele adjacente ao trajeto fistuloso em decorrência do conteúdo enzimático e do pH da secreção eliminada².

Pelo exposto, as fístulas entéricas representam um problema complexo e de difícil solução. O manuseio poderá ser clínico, cirúrgico, ou, como em muitos casos, haverá necessidade de terapêutica combinada. As medidas primárias e mais importantes são a correção do balanço hidreletrolítico, aspiração e controle do débito da secreção, proteção da pele, suporte nutricional e tratamento e(ou) profilaxia da infecção. Através de medidas conservadoras, incluindo nutrição parenteral total, o fechamento espontâneo ocorrerá em 24 a 72% dos pacientes, com períodos de hospitalização que podem variar de 27 a 70 dias. A mortalidade varia de 5 a 30%, usualmente ocorrendo em virtude de infecção ^3,4.

Octreotida, um octapeptídio de meia-vida prolongada e análogo sintético da somatostatina natural, é um potente inibidor das secreções gastrointestinal, biliar e pancreática, assim como relaxante da musculatura intestinal e redutor da motilidade do trato digestivo. Estas propriedades conduziram os pesquisadores a empregá-lo na terapêutica das fístulas entéricas. Estudos preliminares demonstraram que o medicamento encurta o tempo de fechamento espontâneo das fístulas, contudo, recente revisão sistemática da literatura concluiu que a evidência suportando o uso do fármaco ainda é insuficiente e que ensaios controlados ainda serão necessários para clarificar a questão^5,6,7,8,9,10.

Essas evidências foram motivo da proposta de um modelo experimental de fístula enterocutânea em ratos com o objetivo de investigar os efeitos da octreotida sobre o tempo de fechamento espontâneo das fístulas, as alterações clínico-bioquímico-hematológicas e as repercussões sobre o estado nutricional dos animais tratados em comparação com um grupo placebo.

MÉTODOS

Foram utilizados 30 ratos Wistar com peso 210± 17g, divididos aleatoriamente em três grupos de 10. Os animais foram anestesiados com pentobarbital sódico (20 mg/kg/intraperitoneal), operados com técnica asséptica e observados em gaiolas individuais com água e alimento "ad libitum", em ambiente com controle de temperatura, partículas e luminosidade.

Em todos os animais foram realizados os seguintes procedimentos: após anestesiados e posicionados em decúbito dorsal, foi feita depilação e antissepsia da parede abdominal com polivinilpirrolidona-iodo 1%. Uma laparotomia mediana de 5cm deu acesso ao jejuno, que foi exposto e submetido a enterotomia de 5mm na borda antimesentérica, a 5cm da flexura duodenojejunal. Por essa lesão introduziu-se um dreno de Kehr n^o 10, cujo ramo mais longo foi exteriorizado por contra-abertura lateral à incisão mediana. A extremidade do dreno de Kehr foi fechada a 0,5 cm da superfície da pele, com ligadura de fio de algodão nº 00. Após sete dias os animais foram novamente anestesiados, os drenos de Kehr foram retirados, tendo início a eliminação de secreção jejunal pela fístulas assim produzidas. Os animais foram inspecionados duas vezes ao dia quanto ao funcionamento das fístulas e ao comportamento. Nos 10 animais do grupo A foi injetada uma dose única diária de octreotida (4 mg/kg/peso), via subcutânea, a partir do dia em que o dreno de Kehr foi retirado (momento adotado como início da fístula) até o fechamento espontâneo da mesma. No grupo B foi injetada solução salina a 0,9% por via subcutânea, em dose única diária e em quantidade idêntica à utilizada para veicular octreotida no grupo A. A seguir, foram observados o volume diário do débito das fístulas e o tempo necessário para sua cura ou fechamento espontâneo. Os animais foram pesados diariamente em balança de precisão com capacidade para pesagem com intervalos de até 1 g. Ao constatar-se o fechamento das fístulas, o tempo decorrido para a ocorrência do evento foi registrado e uma amostra de sangue foi colhida para os seguintes exames: contagem de glóbulos vermelhos, amilasemia, albuminemia e globulinemia. Os resultados bioquímicos foram apresentados como média(M) ± desvio padrão(DP) e os valores controle(VC) de referência, correspondentes ao grupo de controle, indicados entre parênteses. Os dados obtidos foram analisados pelo teste t de Student, considerando-se um nível de significância de 0,05.

RESULTADOS

Os ratos do Grupo B desenvolveram alterações clínico-bioquímico-hematológicas, especialmente intensa hipoalbuminemia, acompanhada de caquexia em 40% dos animais (Tabela 1).

Adicionalmente, o peso corporal inicial dos animais nos dois grupos não demonstrou diferença significativa (grupo A = 263,3g ± 36,5g ) e grupo B = 271,8g ± 10,9g (p > 0,05). (Fig. 1).

Similarmente, a comparação dos pesos inicial (263,3g ± 36,5g) e final (235,4g ± 27,8g) dos animais tratados com octreotida não revelou diferença significante (p > 0,05) (Fig. 2).

Quando se comparou o peso inicial do grupo B (271,8g ± 10,9g ) com o seu peso ao final do experimento (147,2g ± 37,4g), observou-se uma diferença significativa(p < 0,05). (Fig. 3).

Quando foi comparado o peso final dos animais tratados com octreotida com peso final dos animais do grupo B (não tratados), foi constatada expressiva diferença entre eles (p < 0,05). (Fig. 4).

Finalmente, foi demonstrado que o tempo requerido para a cicatrização espontânea das fístulas foi quatro vezes menor nos animais tratados com octreotida, indicando significado estatístico com relação ao grupo placebo (p < 0,05). (Fig. 5).

DISCUSSÃO

A despeito de significantes avanços na terapêutica das fístulas intestinais nos últimos quarenta anos, especialmente com a introdução da nutrição parenteral total e da somatostatina e seu análogo sintético octreotida, o tema ainda é motivo de grande preocupação tanto para clínicos quanto para cirurgiões, notadamente quando se contabiliza que 35% a 80% dos pacientes necessitarão de uma intervenção cirúrgica para a cicatrização de suas fístulas¹².

Adicionalmente, recente revisão sistemática de ensaios controlados randomizados concluiu que a evidência suportando o uso desses fármacos ainda não é suficientemente convincente e que estudos posteriores serão necessários para clarificar a questão¹¹. Estudo realizado em um grupo de 60 pacientes portadores de fístulas enterocutâneas complicadas revelou que a octreotida administrada em doses farmacológicas diminuiu substancialmente o débito das fístulas nos primeiros dias após o uso da droga. Entretanto, o tratamento prolongado falhou na avaliação de parâmetros como duração das fístulas, fechamento espontâneo e tempo de hospitalização¹³.

Foi observada no presente estudo experimental uma significativa diminuição da amilasemia nos animais tratados com octreotida, efeito que certamente teve importância no resultado do fechamento em menor tempo das fístulas. A propósito, estudo realizado em pacientes submetidos a duodenopancreatectomia com o objetivo de reduzir a incidência de fístulas revelou que o uso de octreotida reduziu substancialmente a produção de amilase e a função endócrina do pâncreas. Os autores concluíram que a octreotida pode ser útil na prevenção de fístulas após ressecção pancreática¹⁴.

O presente estudo demonstrou que nos animais tratados com octreotida o tempo de fechamento espontâneo das fístulas foi aproximadamente quatro vezes menor que no grupo não tratado (p < 0,05). Ao final do experimento o grupo tratado manteve bom estado nutricional, enquanto o grupo placebo perdeu em média sessenta por cento do peso corporal, com quarenta por cento dos animais exibindo severa caquexia. Outra característica marcante do grupo octreotida foi a ausência de significantes alterações bioquímicas e hematológicas. Em contrapartida, os ratos do grupo placebo desenvolveram profunda hipoalbuminemia, hipoglobulinemia e anemia.

O modelo experimental utilizado foi testado anteriormente em cães, revelou-se de fácil execução e viável no rato. Tanto num modelo animal quanto no outro, torna-se necessário o uso de colete ou proteção da parede abdominal para viabilizar a formação e a permanência das fístulas durante o período de observação¹⁵.

Parece razoável afirmar que os achados deste estudo e de vários ensaios clínicos fornecem suporte apoiando o uso de octreotídio para encurtar o tempo de fechamento espontâneo de fístulas enterocutâneas, apesar da ocorrência de alguns resultados conflitantes¹³. Entretanto, a maioria dos ensaios confirmam bons resultados, especialmente em casuísticas onde não existem complicações sépticas ou importantes estados co-mórbidos. Muitos estudos controlados deverão ser realizados até que se obtenham dados menos contraditórios. Os estudos mais recentes permitem afirmar que o uso criterioso da octreotida poderá acarretar diminuição na morbi-mortalidade dos pacientes portadores de fístulas digestivas, encurtar significativamente o tempo de hospitalização e causar um impacto positivo na redução dos custos com o seu tratamento^11,12.

CONCLUSÃO

Os resultados, em conformidade com as estritas condições da pesquisa em ratos, mostraram que a octreotida é eficaz no fechamento de fístulas enterocutâneas quanto ao tempo de cura, evolução nutricional e laboratorial.

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Medeiros AC, Melo NMC, Macedo LMB, Medeiros IC, Dantas Filho AM, Aires Neto T. Treatment of enterocutaneous fistula with octreotide in rats. Acta Cir Bras [serial online] 2002 Mar-Apr;17(2). Available from URL: http://www.scielo.br/acb.

ABSTRACT: Presently, approved medicines do not exist to treat enterocutaneous fistulas. Somatostatin and its synthetic analogue octreotide are the more widely used with this purpose. However, the evidence supporting its use is still insufficient. Objective: The therapeutic effects of octreotide was investigated in an experimental model of enterocutaneous fistula. Methods: In twenty male Wistar rats weighing 210±17g a jejunocutaneous fistula was surgically done. After that, the animals had been randomly divided into three groups. In the group A (n=10) octreotide was administered once a day (4 m g/kg/body wt/s.c) while in the group B (n=10) the rats were injected with saline solution in similar amount to the used to dilute octreotide. The group C (n=10) had no fistula. The rodents had been inspected regarding the daily volume of the fistula output, the necessary time for its spontaneous healing, clinical and biochemical evaluation, RBC count, and nutritional state. Results: There was a fourfold faster spontaneous fistula healing in the rats treated with octreotide and they had not had significant clinical, biochemical, hematologic, or body weight reduction during the experiment. On the other hand, in the group B there was a sixty percent of body weight loss, with forty percent of the rats showing cachexia. Other important findings in this group was marked anemia, hypoglobulinemia, and profound hypoalbuminemia. Conclusion: The octreotide is better then placebo and they allow to say that, according to the strict conditions of the experiment, the drug was effective in the healing of uncomplicated enterocutaneous fistulas in rats.

KEY WORDS: Octreotide. Somatostatin. Intestinal fistula. Cutaneous fistula.

Conflito de interesses: nenhum

Fontes de financiamento: CNPq

Endereço para correspondência:

Prof. Dr. Aldo da Cunha Medeiros

Av. Miguel Alcides Araújo, 1889

Natal - RN

59078-270

Data do recebimento: 02/01/2002

Data da revisão: 24/01/2002

Data da aprovação: 12/02/2002

1

. Trabalho do Núcleo de Cirurgia Experimental da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN).

2

. Prof. Dr. do Departamento de Cirurgia da UFRN; Chefe do Núcleo de Cirurgia Experimental-UFRN; Pesquisador nível 1 do CNPq.

3

. Aluna bolsista de Iniciação Científica - CNPq-PIBIC.

4

. Prof. do Departamento de Medicina Clínica-UFRN.

5

. Prof. do Departamento de Cirurgia-UFRN.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  05 Jun 2002
• Data do Fascículo
  Abr 2002

Histórico

• Aceito
  12 Fev 2002
• Recebido
  02 Jan 2002
• Revisado
  24 Jan 2002