Quando anti-TNF não obtém sucesso, anti-IL-12-23 é opção alternativa na psoríase e na artrite psoriásica

Resumos

Pacientes com psoríase e artrite psoriásica respondem à terapia anti-TNF, mas nem todos os pacientes mantêm uma resposta efetiva e alguns não respondem. Nesse artigo, demonstramos o papel de uma nova via patogenética que, até certo ponto, independe de TNF nesses pacientes. Anti-IL-12-23 é um modo terapêutico novo e alternativo para pacientes com resposta recalcitrante à medicação com anti-TNF.

Psoríase; Artrite psoriásica; Terapia biológica

Patients with psoriasis and psoriatic arthritis respond to anti-TNF therapy, but not all patients maintain effective response, and some do not respond. In this article, we demonstrate the role of a new pathogenetic pathway to some extent TNF-independent in these patients. Anti-IL12-23 is a new and alternate mode of therapy for patients with recalcitrant response to anti-TNF.

Psoriasis; Psoriatic arthrits; Biologic therapy

Introdução

O fator de necrose tumoral alfa (TNF α) é uma citocina proinflamatória envolvida na inflamação da pele e do sinóvio, o que torna essa molécula um alvo lógico para o tratamento da psoríase (Ps) e da artrite psoriásica (Psa). Foi demonstrado que essa citocina desempenha um papel fundamental na patogênese da Ps e da Psa por meio de vários mecanismos patogenéticos, inclusive a expressão de moléculas de aderência na superfície de células endoteliais, queratinócitos e células dendríticas promotoras da migração dos leucócitos.¹Nas articulações, TNF α deflagra a produção de uma série de citocinas, o que, por sua vez, aumenta a cascata inflamatória. Na pele, TNF α também leva a uma diminuição na apoptose dos queratinócitos, contribuindo, assim, para uma epiderme hiperproliferativa. Anti-TNF α tem o potencial de proporcionar alívio sintomático e ajuda a prevenir a progressão da doença em pacientes com Ps e Psa ao diminuir a inflamação articular e cutânea.²

As recomendações derivadas de estudos clínicos baseados na evidência e da prática clínica estabeleceram a utilidade clínica de todos os três agentes anti-TNF para o tratamento da Ps e Psa axial e periférica. Esses agentes bloqueiam seletivamente o papel do TNF α e demonstraram efetividade em estudos clínicos e também na prática clínica.³ Todos os três agentes - infliximabe, etanercept e adalimumabe - demonstraram melhoras significativas na atividade da doença no PASI-75 da pele e nos índices de atividade da doença ACR20, ACR50 e ACR70, quando comparados com pacientes tratados com placebo. Entretanto, em nossa experiência e de outros, nem todos os pacientes respondem a esses agentes e em alguns a resposta inicial se perde, depois de períodos de tempo variáveis.^4,5 Embora a mudança para outro anti-TNF possa potencializar uma resposta secundária, esta também pode ser variável e, em alguns pacientes, não se observa absolutamente nenhuma resposta. Atualmente, dois novos anti-TNFs estão em processo de avaliação para o tratamento de PSa com uma forma humanizada de infliximabe por via subcutânea, golimumabe, e uma forma peguilada de anti-TNF, certolizumabe pegol. Estudos preliminares de fase 2 indicam eficácia similar aos anti-TNFs convencionais.^6,7 Por mais surpreendente que possa parecer, alguns pacientes passam a exibir Ps em seguida ao tratamento com anti-TNFs; por isso, várias explicações estão sendo formuladas para essa observação enigmática. Uma das explicações mais atraentes é a mudança para outra via inflamatória, em seguida a um bloqueio prolongado de TNF.^8-10

Ustequinumabe é uma imunoglobulina, um anticorpo monoclonal humano que se liga com grande afinidade à subunidade p40 compartilhada das interleucinas humanas 12 e 23.^11,12 Pode-se observar o aumento da produção de IL-23 mRNA (mas não de IL-12 mRNA) na pele de pacientes com Ps. IL-23 é fundamental para a sobrevivência e proliferação de células Th17. Dados já publicados demonstraram células CD4 e CD8 em lesões de Ps, e essa pode ser considerada uma doença de Th1. No entanto, foi demonstrado que as células CD4 secretam quantidades excessivas de IL-17; portanto, são células Th17, e um cenário consiste em considerar Ps como uma doença Th1/Th17 mista.¹³

Dois estudos clínicos conhecidos como PHOENIX 1 e 2 avaliaram pacientes com Ps moderada a grave. PHOENIX 1 estudou 66 pacientes randomizados para receber 45 mg ou 90 mg nas semanas zero, quatro e a cada 12 semanas. No PHOENIX 2, um estudo similar foi realizado, mas agora com doses ajustáveis para o caso de respostas parciais, fechando para 70% dos pacientes nos dois estudos versus 3% no grupo tratado com placebo. Após 52 semanas, além de um bom índice de resposta, não houve eventos adversos graves, exceto por sintomas pouco importantes do trato respiratório superior (aparentemente comuns com o uso de qualquer dos agentes imunobiológicos), nem anafilaxia ou presença de tuberculose, estando ainda associados a uma forma muito conveniente de administração por via subcutânea a cada dois ou três meses. Quando comparado com etanercept, foi demonstrado que a resposta observada com ustequinumabe era superior em termos de eficácia e efeitos colaterais.^14-17(figs. 1, 2 e 3). Estão em andamento estudos com ustequinumabe em pacientes com Ps. A superioridade desse agente ficou demonstrada versus placebo em estudos controlados, com redução dos sinais e sintomas nas articulações e também na pele. Ainda estão por ser publicados resultados de fase 3.^18,19Briaquinumabe (ABT-974) é outro anticorpo monoclonal integralmente humano contra a subunidade p40 de IL-12-23, atualmente sob avaliação para Ps.²⁰Os resultados preliminares são similares àqueles observados com ustequinumabe. Finalmente, considerando que a ativação de IL-23 depende de Th17, os futuros agentes biológicos para Ps e Psa poderiam ser direcionados para Th17 e seu produto secretado IL-17, uma via ainda não assumida na psoríase.²¹Em conclusão, a atual situação do tratamento de Ps e Psa deve, agora, incluir novas medicações, apesar, em seguida ao insucesso com TNF, de ainda não contarmos com recomendações apropriadas.^22,23

Figura 1
Phoenix 1 e 2: modelo do estudo

Figura 2
Respostas de ustequinumabe a pasi 75 na 12ª semana (depois de doses nas semanas 0 e 4)

Figura 3
Eficácia significativa depois de duas injeções

Conclusões

É concebível que ainda não estejamos prontos para substituir anti-TNF por outra alternativa para o tratamento de Ps, mas trata-se de uma possibilidade; no caso de Psa, até que contemos com os estudos de fase 3 em curso, tal alternativa também poderá ser uma possibilidade para a redução dos sinais e sintomas articulares. Assim, qual é a alternativa no caso de insucesso com anti-TNF em pacientes padecendo de Ps e Psa? Nosso entendimento: até que estudos comparativos tenham sido publicados, deve-se levar em consideração a inibição de novas vias patogenéticas, e sua inibição a nível individual; além disso, o bloqueio de IL-12-23 é uma via alternativa, inicialmente indicada para a pele, mas que aparentemente também ajuda no alívio dos sintomas de artrite.^24,25

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  » https://doi.org/10.3899/jrheum.121152

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  May-Jun 2014

Histórico

• Recebido
  12 Abr 2013
• Aceito
  16 Out 2013