Estudo inicial com o stent liberador de 17β estradiol (ETHOS®): avaliação clínica, angiográfica e pela ultra-sonografia intracoronária

Clinical, angiographic and ultrasound initial evaluation of the 17β estradiol-eluting stent (ETHOS®)

Resumos

INTRODUÇÃO: Estudos prévios demonstraram a capacidade do 17β estradiol (17β-E) em reduzir a proliferação de células musculares lisas e acelerar a regeneração endotelial. O stent ETHOS® foi desenvolvido com associação da plataforma R-stent® com um polímero bioestável (Bravo®), tendo a propriedade de liberar 17β-E. OBJETIVO: Avaliar a segurança e a eficácia antiproliferativa do stent ETHOS®, por meio da análise de eventos cardíacos adversos maiores (ECAM) aos seis meses e do porcentual de obstrução à ultra-sonografia intracoronária (USIC). MÉTODO: Foram incluídos 127 pacientes submetidos a intervenção coronária percutânea para tratamento de lesões de novo, únicas, em artérias coronárias nativas, divididos em quatro grupos: 1) controle (stent não-farmacológico); 2) ETHOS® I de liberação lenta; 3) ETHOS® I de liberação moderada; 4) ETHOS® II (liberação lenta e menores concentrações do fármaco e do polímero). O seguimento clínico foi realizado periodicamente e as análises por angiografia e USIC foram obtidas após o procedimento e aos seis meses. RESULTADOS: A média de idade foi de 61,1 ± 10 anos, sendo 74% do sexo masculino. O porcentual de obstrução pela USIC foi semelhante entre os grupos (31 ± 14 mm³, 31 ± 14 mm³, 33 ± 11 mm³ e 30 ± 11 mm³, respectivamente; p = 0,84), bem como as medidas pela angiografia quantitativa. Resultados similares também foram observados quanto à incidência de ECAM, havendo maior necessidade de nova revascularização no grupo ETHOS® II (6,2%, 6,2%, 12,9% e 18,8%, respectivamente; p = 0,08), sem significância estatística. Não ocorreram casos de trombose definitiva ou provável. CONCLUSÃO: O stent ETHOS® apresentou perfil de segurança adequado em todas as formulações testadas, sem, no entanto, reduzir a proliferação neointimal em comparação a stents não-farmacológicos.

Estradiol; Angioplastia transluminal percutânea coronária; Contenedores; Reestenose coronária

INTRODUCTION: Previous data demonstrated 17β estradiol's (17β-E) antiproliferative and pro-healing properties. The ETHOS® eluting stent, combines the R-stent® platform to a bioestable polymer (Bravo®), impregnated with 17β-E. OBJECTIVE: To evaluate safety and efficacy of the ETHOS 17β-E eluting stent by the analysis of the incidence of 6month major cardiac adverse events (MACE) and percent intimal volume obstruction (IVUS). METHODS: A hundred twenty-seven patients were treated for de novo single lesions in native coronary arteries, and divided into 4 groups: 1) Control (bare-metal stent); 2) ETHOS® I slow-release; 3) ETHOS® I moderate-release; 4) ETHOS® II (slowrelease and lower doses of drug and polymer). Clinical, angiographic and IVUS follow up were performed 6 months after the index procedure. RESULTS: The mean age was 61.1 ± 10 years and 74% were men. Six-month IVUS volume obstruction were similar among the 4 groups (respectively 31 ± 14 mm³; 31 ± 14 mm³; 33 ± 11 mm³ and 30 ± 11 mm³; p = 0.84), as well as coronary quantitative angiography measurements. Similar results were observed regarding the incidence of MACE, although the occurrence of target-lesion revascularization was higher in the ETHOS® II group (respectively 6.2%, 6.2%, 12.9% e 18.8%; p = 0.08), without statistical significance. No cases of definite or probable thrombosis were reported. CONCLUSION: The ETHOS 17β-E eluting stent was feasible and safe in all the tested formulations. However, there was no additional antiproliferative effect over bare-metal stents.

Estradiol; Angioplasty, transluminal, percutaneous coronary; Stents; Coronary restenosis

ARTIGO ORIGINAL

Estudo inicial com o stent liberador de 17 β estradiol (ETHOS^®): avaliação clínica, angiográfica e pela ultra-sonografia intracoronária

Clinical, angiographic and ultrasound initial evaluation of the 17 β estradiol-eluting stent (ETHOS^®)

Julio de Paiva Maia^I; Alexandre Abizaid^I; Áurea J. Chaves^I; José Ribamar Costa Jr.^I; Fausto Feres^I; Luiz Alberto Mattos^I; Rodolfo Staico^I; Ricardo Costa^I; Amanda G. M. R. Sousa^I; J. Eduardo Sousa^I; Eberhard Grube^II

^IInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia - São Paulo, SP

^IIHeart Center Siegburg - Siegburg, Alemanha

^{Correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: Estudos prévios demonstraram a capacidade do 17β estradiol (17β-E) em reduzir a proliferação de células musculares lisas e acelerar a regeneração endotelial. O stent ETHOS^® foi desenvolvido com associação da plataforma R-stent^® com um polímero bioestável (Bravo^®), tendo a propriedade de liberar 17β-E.

OBJETIVO: Avaliar a segurança e a eficácia antiproliferativa do stent ETHOS^®, por meio da análise de eventos cardíacos adversos maiores (ECAM) aos seis meses e do porcentual de obstrução à ultra-sonografia intracoronária (USIC).

MÉTODO: Foram incluídos 127 pacientes submetidos a intervenção coronária percutânea para tratamento de lesões de novo, únicas, em artérias coronárias nativas, divididos em quatro grupos: 1) controle (stent não-farmacológico); 2) ETHOS^® I de liberação lenta; 3) ETHOS^® I de liberação moderada; 4) ETHOS^® II (liberação lenta e menores concentrações do fármaco e do polímero). O seguimento clínico foi realizado periodicamente e as análises por angiografia e USIC foram obtidas após o procedimento e aos seis meses.

RESULTADOS: A média de idade foi de 61,1 ± 10 anos, sendo 74% do sexo masculino. O porcentual de obstrução pela USIC foi semelhante entre os grupos (31 ± 14 mm³, 31 ± 14 mm³, 33 ± 11 mm³ e 30 ± 11 mm³, respectivamente; p = 0,84), bem como as medidas pela angiografia quantitativa. Resultados similares também foram observados quanto à incidência de ECAM, havendo maior necessidade de nova revascularização no grupo ETHOS^® II (6,2%, 6,2%, 12,9% e 18,8%, respectivamente; p = 0,08), sem significância estatística. Não ocorreram casos de trombose definitiva ou provável.

CONCLUSÃO: O stent ETHOS^® apresentou perfil de segurança adequado em todas as formulações testadas, sem, no entanto, reduzir a proliferação neointimal em comparação a stents não-farmacológicos.

Descritores: Estradiol. Angioplastia transluminal percutânea coronária. Contenedores. Reestenose coronária.

SUMMARY

INTRODUCTION: Previous data demonstrated 17β estradiol's (17β-E) antiproliferative and pro-healing properties. The ETHOS^® eluting stent, combines the R-stent^® platform to a bioestable polymer (Bravo^®), impregnated with 17β-E.

OBJECTIVE: To evaluate safety and efficacy of the ETHOS 17β-E eluting stent by the analysis of the incidence of 6month major cardiac adverse events (MACE) and percent intimal volume obstruction (IVUS).

METHODS: A hundred twenty-seven patients were treated for de novo single lesions in native coronary arteries, and divided into 4 groups: 1) Control (bare-metal stent); 2) ETHOS^® I slow-release; 3) ETHOS^® I moderate-release; 4) ETHOS^® II (slowrelease and lower doses of drug and polymer). Clinical, angiographic and IVUS follow up were performed 6 months after the index procedure.

RESULTS: The mean age was 61.1 ± 10 years and 74% were men. Six-month IVUS volume obstruction were similar among the 4 groups (respectively 31 ± 14 mm³; 31 ± 14 mm³; 33 ± 11 mm³ and 30 ± 11 mm³; p = 0.84), as well as coronary quantitative angiography measurements. Similar results were observed regarding the incidence of MACE, although the occurrence of target-lesion revascularization was higher in the ETHOS^® II group (respectively 6.2%, 6.2%, 12.9% e 18.8%; p = 0.08), without statistical significance. No cases of definite or probable thrombosis were reported.

CONCLUSION: The ETHOS 17β-E eluting stent was feasible and safe in all the tested formulations. However, there was no additional antiproliferative effect over bare-metal stents.

Descriptors: Estradiol. Angioplasty, transluminal, percutaneous coronary. Stents. Coronary restenosis.

A despeito da reconhecida eficácia antiproliferativa dos stents farmacológicos de primeira geração^1,2, a segurança dessa nova tecnologia vem sendo recentemente colocada em questão³. Evidências de retardo na endotelização, bem como de potencial toxicidade de fármacos e polímeros⁴, têm estimulado o desenvolvimento e o aprimoramento de novos dispositivos incorporados ao dia-a-dia da Cardiologia Intervencionista.

Há mais de uma década, os efeitos cardioprotetores do 17β estradiol (17β-E), em particular aqueles relacionados à função endotelial, vêm sendo estudados^5-7. Atualmente, sabe-se que o 17β-E desempenha importante papel na regulação do tônus vascular, além de possuir propriedades antiproliferativas e pró-cicatriciais^8,9. Estudos com administração local de 17β-E em animais demonstraram melhora da função endotelial após injúria vascular subseqüente à angioplastia coronária com balão^10-12.

Em humanos, o estudo Estrogen and Stents to Eliminate Restenosis (EASTER) demonstrou segurança associada a baixas taxas de reestenose e de necessidade de nova revascularização utilizando-se o stent Biodyvisio^® (Biocompatibles, Ltd., Surrey, Reino Unido) conjugado ao 17β-E, sem a presença de polímero¹³. Evolutivamente, foi desenvolvido o stent ETHOS^® (X-Cell Medical, Inc., New York, New York, Estados Unidos), com eluição de 17β-E, sob a hipótese de que esse mesmo fármaco, em doses mais elevadas e com liberação programada, poderia proporcionar efeito antiproliferativo ainda mais marcante e, ao mesmo tempo, adicionar maior segurança aos stents farmacológicos.

O objetivo deste trabalho foi avaliar a segurança do stent ETHOS^® liberador de 17β-E e sua eficácia na supressão da hiperplasia intimal (HI).

MÉTODO

População do estudo

O estudo ETHOS foi dividido em duas fases. De agosto a novembro de 2005, foi realizado o estudo ETHOS I, do tipo first-in-man, randomizado, duplocego, incluindo três centros: Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, Brasil; Heart Center Siegburg, em Siegburg, Alemanha; e Kankenhaus der Barmhezigen Brüder, em Trier, também na Alemanha. Esse estudo analisou a dosagem de 240 µg de estradiol/15 mm da plataforma R-stent^® conjugada a um polímero bioestável composto por polietileno-vinil-acetato e poli n-butilmetacrilato, conhecido como Bravo^® (SurModics, Inc., Eden Prairie, Minnesota, Estados Unidos). Os pacientes foram randomizados para três braços: stent controle não-farmacológico e stents ETHOS^® com liberação moderada (LM) e liberação lenta (LL) do fármaco, respectivamente em um e oito dias. Foram incluídos 95 pacientes, sendo 32 no grupo controle, 31 no grupo LM e 32 no grupo LL. Estavam disponíveis stents com comprimentos de 13 mm, 18 mm e 23 mm, nos diâmetros de 2,5 mm, 3,0 mm e 3,5 mm.

A segunda fase foi realizada no período de fevereiro a maio de 2006, em apenas um dos centros (Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia). Foram incluídos 32 pacientes de forma não-randomizada para o uso de uma nova formulação, também de liberação lenta, com redução de cinco vezes na concentração do fármaco e com carga de polímero 50% menor (ETHOS^® II, X-Cell Medical, Inc.).

Os critérios de inclusão para ambas as fases foram: idade igual ou superior a 18 anos, e diagnóstico de angina estável, instável ou isquemia silenciosa em portadores de lesões de novo, únicas, com estenose > 50% e extensão de até 18 mm em artérias coronárias nativas, cujo diâmetro estivesse compreendido entre 2,5 mm e 3,5 mm. Entre os critérios de exclusão, encontravam-se: mulheres em idade fértil ou em terapia de reposição hormonal, oclusões, lesões de tronco de coronária esquerda não-protegido, bifurcações, extensa calcificação, presença de trombo, infarto agudo do miocárdio (IAM) em até 48 horas antes da intervenção, disfunção ventricular esquerda com fração de ejeção < 30%, creatinina sérica > 2,0 mg/dl (> 180 µmol/l) ou contagem de plaquetas inferior a 100.000/mm³.

Objetivos do estudo e definições adotadas

O objetivo primário do presente estudo foi avaliar a segurança e a eficácia do stent ETHOS^®, em suas diferentes formulações, pela análise comparativa de eventos cardíacos adversos maiores (ECAM) e do porcentual de obstrução intra-stent pela ultra-sonografia intracoronária (USIC) aos seis meses. Secundariamente, também foram avaliados a perda tardia, a reestenose binária e o volume de HI em cada um dos grupos nesse mesmo período.

Definiu-se sucesso angiográfico como a presença de fluxo distal TIMI III e lesão residual < 20% ao final da intervenção coronária percutânea, e sucesso do procedimento quando o mesmo foi somado à ausência de ECAM no período intra-hospitalar.

Os ECAM foram definidos como óbito cardíaco, IAM não-fatal ou revascularização da lesão-alvo (RLA) guiada por isquemia. A trombose de stent foi recentemente reclassificada de acordo com os critérios do Academic Research Consortium em definitiva, provável e possível¹⁴.

Procedimento de implante de stent e seguimento clínico

Todos os pacientes incluídos receberam terapia antiplaquetária dupla, com ácido acetilsalicílico (AAS) na dose de 81-325 mg/dl, mantido indefinidamente, e ticlopidina (500 mg/dia) ou clopidogrel (dose de ataque de 300 mg a 600 mg e manutenção de 75 mg/dia), iniciados pelo menos 24 horas antes do procedimento e mantidos por dois meses. A administração intravenosa de heparina objetivava a manutenção do tempo de coagulação ativada (TCA) entre 250 e 300 segundos ou 150 a 200 segundos, caso fossem utilizados inibidores de glicoproteína IIb/IIIa. As intervenções coronárias percutâneas foram guiadas por USIC e realizadas de acordo com a prática atual. A pré-dilatação das lesões era recomendada por protocolo, tendo sido realizada na maior parte dos casos, e a pós-dilatação era deixada a critério do operador. Salvo em casos de resultados insatisfatórios, como dissecções de borda ou cobertura incompleta da lesão, apenas um stent por paciente deveria ser implantado.

O seguimento clínico foi efetuado por meio de consultas ambulatoriais regulares aos 30 dias e aos seis meses de evolução, momento em que o reestudo angiográfico e com USIC foi realizado.

Análise angiográfica e por ultra-sonografia intracoronária

As medidas pela angiografia coronária quantitativa (ACQ) foram efetuadas utilizando-se um software dedicado (CMS-Medis, Leiden, Holanda), com sistema automático de detecção de bordas, obtendo-se o diâmetro de referência (DR) do vaso, o diâmetro luminal mínimo (DLM), a extensão da lesão e o porcentual de estenose (%S). A análise intra-stent incluiu apenas o segmento coberto pela endoprótese e, na análise de segmento, foram somados a este os 5 mm proximais e distais a suas bordas. A perda tardia foi calculada subtraindo-se o DLM pós-implante do DLM do reestudo angiográfico aos seis meses. A reestenose binária foi definida como %S igual ou superior a 50% no seguimento de seis meses.

A análise quantitativa pela USIC foi realizada após administração intracoronária de nitroglicerina. O cateter era avançado, no mínimo, 10 mm além do stent e as imagens eram adquiridas usando-se um dos sistemas disponíveis comercialmente (Boston Scientific, Freemont, Califórnia, Estados Unidos), com transdutores de 40 MHz e recuo automático a uma velocidade constante de 0,5 mm por segundo. Foram efetuadas, a cada milímetro, medidas da secção transversal do lúmen, stent e membrana elástica externa (MEE). Dessa forma, foram calculados os volumes dos mesmos, bem como o volume de HI no seguimento de seis meses, por meio de um software validado e comercialmente disponível (EchoPlaque, IndecSystem, Inc., Mountain View, Califórnia, Estados Unidos), utilizando-se a regra de Simpson. O porcentual de obstrução (% VO) foi obtido dividindo-se o volume da neoíntima pelo volume do stent, multiplicado por 100.

Análise estatística

As variáveis categóricas foram expressas como números e porcentagens e avaliadas pelo teste exato de Fisher. As variáveis contínuas foram expressas como médias ± desvios padrão e comparadas pela análise de variância (ANOVA), com nível de significância de 0,05. Os dados foram analisados pelo programa SPSS 13.0.

RESULTADOS

A média de idade foi de 61,1 ± 10 anos, sendo a maior parte (74%) do sexo masculino e 27,6%, de diabéticos. Com exceção da maior prevalência de antecedentes de IAM e do maior acometimento da artéria descendente anterior no ETHOS^® II, os quatro grupos não diferiram significativamente quanto às demais características clínicas e angiográficas de base (Tabela 1).

O diâmetro (3,22 ± 0,3 mm, 3,19 ± 0,85 mm, 3,23 ± 0,3 mm e 3,17 ± 0,3 mm; p = 0,74) e o comprimento médio (20,5 ± 6,0 mm, 19,5 ± 5,9 mm, 19,8 ± 5,6 mm e 18,0 ± 0 mm; p = 0,79) dos stents empregados mostraram-se bastante semelhantes, conferindo adequada relação de cobertura da lesão pela endoprótese em todos os grupos (1,51, 1,50, 1,43 e 1,56; p = 0,90), como pode ser observado na Tabela 2. As taxas de sucesso do dispositivo também foram similares (93,8%, 100%, 96,8% e 96,8%; p = 0,30), não tendo sido possível atingir a lesão com o mesmo em quatro casos, um no grupo LM, outro no grupo ETHOS^® II e dois no grupo controle. Nesses casos, foram implantados outros stents não pertencentes ao estudo, sem intercorrências, elevando-se as taxas de sucesso do procedimento para 100% em todos os grupos.

A perda tardia intra-stent (0,86 ± 0,45 mm, 0,82 ± 0,49 mm, 0,86 ± 0,53 mm e 1,02 ± 0,41 mm; p = 0,07) e intra-segmento (0,57 ± 0,38 mm, 0,51 ± 0,45 mm, 0,50 ± 0,47 mm e 0,63 ± 0,47 mm; p = 0,48), bem como a reestenose binária (12,5%, 10,0%, 14,3% e 18,8%; p = 0,21), obedeceram a distribuição uniforme, com incremento no grupo ETHOS^® II (menor dose do fármaco e menor concentração do polímero), sem, no entanto, apresentar significância estatística.

Não foram observados casos de má aposição tardia ou formação de aneurismas nos pacientes submetidos a reestudo angiográfico (118 pacientes, 93%) e a reestudo com USIC (94 pacientes, 74%). O volume de HI avaliado pela USIC mostrou-se bastante semelhante, levando a um %VO calculado homogêneo entre os quatro grupos (31 ± 14 mm³, 31 ± 14 mm³, 33 ± 11 mm³ e 30 ± 11 mm³; p = 0,84), como pode ser observado na Tabela 3.

Não houve relato de eventos adversos na fase intra-hospitalar e nos primeiros 30 dias de acompanhamento. No seguimento de seis meses, ocorreram dois óbitos cardíacos e dois casos de IAM não-fatais, um no grupo LM e outro no grupo ETHOS II (p = 0,49). Como conseqüência à maior taxa de reestenose, observou-se maior número de casos de RLA no grupo ETHOS II (6,2%, 6,2%, 12,9% e 18,8%; p = 0,08), sem significância estatística (Tabela 4).

Seguindo-se as definições do Academic Research Consortium, nenhum caso de trombose definitiva ou provável foi relatado. Entretanto, os dois óbitos ocorridos apresentaram-se como morte súbita, um no grupo LL e outro no grupo ETHOS^® II, preenchendo a definição de trombose possível, sem porém atingir diferença significativa entre os grupos (0%, 3,2%, 0% e 3,2%; p = 0,39).

DISCUSSÃO

Este trabalho demonstrou segurança e factibilidade do novo stent ETHOS^® com eluição de 17β-E no tratamento da doença arterial coronária. No entanto, seu desempenho na supressão da hiperplasia neointimal em lesões não complexas foi inferior ao previamente descrito com os stents farmacológicos de primeira geração^15,16.

O estradiol é um hormônio feminino de vital importância, com reconhecidos efeitos vasculoprotetores, e em estudos populacionais tem sido observada baixa incidência de doença arterial coronária nas mulheres em idade fértil¹⁷. Experimentalmente, demonstrou-se que esse efeito se dá por meio de diversos mecanismos, entre os quais se destacam a inibição da proliferação e migração das células musculares lisas⁸ e a aceleração da regeneração endotelial após injúria, como, por exemplo, na angioplastia com balão¹⁸.

Em modelos animais, essas propriedades foram confirmadas tanto por meio da injeção local de 17β-E^11,12 como após o implante de stents liberadores desse fármaco. Na série de New et al.¹⁹, observou-se redução de 40% na área intimal de stents com eluição de 17β-E comparado a controles não-farmacológicos. Em contrapartida, a análise histopatológica mostrou plena regeneração endotelial após 30 dias do procedimento, com resposta inflamatória similar em ambos os grupos.

O estudo EASTER¹³ foi o primeiro a demonstrar a segurança do stent com eluição de 17β-E em humanos. Apesar da ausência de liberação programada do fármaco, foram observadas baixas taxas de reestenose binária (6,6%) e de nova RLA (3,3%), estimulando o aprimoramento do dispositivo e o posterior desenvolvimento de estudos comparativos.

Dessa forma, foi concebida a série de stents ETHOS^®. O primeiro, ETHOS^® I, foi pesquisado em um ensaio multicêntrico, randomizado e duplo-cego, analisandose duas cinéticas de liberação (lenta e moderada), juntamente com seu controle não-farmacológico²⁰. Posteriormente, o stent ETHOS^® II, composto pela mesma plataforma e com menores concentrações do polímero e de 17β-E, foi avaliado, em um único centro, de maneira aberta e não-randomizada.

O presente estudo objetivou agrupar a experiência com todas as três formulações do stent ETHOS^® e compará-las a seu controle não-farmacológico, totalizando uma amostra de 127 pacientes. Mesmo conjugando maiores dosagens do 17β-E à cinética de liberação controlada e duradoura, não foi observada resposta antiproliferativa adequada em nenhuma das formulações avaliadas, a despeito do que poderia se esperar após o estudo EASTER¹³. No entanto, devem ser ressaltados os achados contrastantes a este estudo, provenientes da série de Airoldi et al.²¹, na qual se demonstrou elevada incidência de reestenose e de nova revascularização (23% e 17%, respectivamente) com o uso do mesmo stent com liberação não controlada de 17β-E.

A explicação para o fraco desempenho desse dispositivo pode residir na potencial atividade pró-inflamatória do polímero utilizado, a qual não teria sido sobrepujada pela ação antiproliferativa do estradiol, especialmente ao se reduzir a dose do mesmo (grupo ETHOS^® II). Nesse contexto, considerando-se seus reconhecidos efeitos pró-cicatriciais, ainda poderia haver espaço para o emprego do 17β-E em associação a fármacos com maior poder antiproliferativo, conferindo talvez um perfil de maior segurança às próximas gerações de stents farmacológicos.

CONCLUSÃO

Neste estudo, o stent ETHOS^® com eluição de 17β-E mostrou-se seguro em todas as formulações testadas. Entretanto, não se observou benefício adicional quanto à supressão da HI e à redução das taxas de reestenose em comparação a stents não-farmacológicos, havendo maior tendência à RLA nos pacientes do grupo ETHOS^® II (menor dose do fármaco e menor concentração do polímero).

Recebido em: 3/8/2007

Aceito em: 24/10/2007

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Ago 2012
• Data do Fascículo
  2007

Histórico

• Recebido
  03 Ago 2007
• Aceito
  24 Out 2007