O papel da farmacoterapia na modificação do estado neurológico de traumatizados vértebro-medulares ^☆

RESUMO

O objetivo deste trabalho foi fazer uma revisão da literatura sobre a terapia farmacológica para a modificação do estado neurológico de traumatizados vértebro-medulares. Foi feita uma na base de dados Pubmed por artigos com os termos "spinal cord injury AND methylprednisolone/GM1/apoptosis inhibitor/calpain inhibitor/naloxone/tempol/tirilazad", em português ou em inglês, publicados nos últimos cinco anos. Trabalhos mais antigos foram incluídos pela sua importância histórica. Os grupos farmacológicos foram divididos em função da sua capacidade para interferir nos mecanismos fisiopatológicos da lesão secundária. O uso de metilprednisolona deve ser cuidadosamente ponderado. Outros anti-inflamatórios mostraram benefícios em humanos ou em animais. O GM1 não aparenta ter maior eficácia do que a MP, mas estudos em mais longo prazo são necessários. Muitos inibidores da apoptose têm mostrado benefício em estudos in vitro ou em animais. A naloxona não deu mostras de benefício. O tempol inibe as principais consequências da oxidação no nível da medula e outros fármacos antioxidantes aparentam ter um efeito superior ao da metilprednisolona. É urgente encontrar novos tratamentos que melhorem o estado neurológico dos traumatizados vértebro-medulares. Os benefícios do tratamento com metilprednisolona têm sido questionados, há preocupações em relação à sua segurança. Outros fármacos têm sido estudados, podem alguns deles ser opções promissoras. Estudos adicionais são necessários para tirar conclusões sobre o benefício desses agentes na prática clínica.

Palavras-chave:
Traumatismos da medula espinal; Metilprednisolona; Gangliosídeo G(M1); Apoptose; Calpaína; Naloxona

ABSTRACT

The aim here was to conduct a review of the literature on pharmacological therapies for modifying the neurological status of patients with spinal cord injuries. The PubMed database was searched for articles with the terms "spinal cord injury AND methylprednisolone/GM1/apoptosis inhibitor/calpain inhibitor/naloxone/tempol/tirilazad", in Portuguese or in English, published over the last five years. Older studies were included because of their historical importance. The pharmacological groups were divided according to their capacity to interfere with the physiopathological mechanisms of secondary injuries. Use of methylprednisolone needs to be carefully weighed up: other anti-inflammatory agents have shown benefits in humans or in animals. GM1 does not seem to have greater efficacy than methylprednisolone, but longer-term studies are needed. Many inhibitors of apoptosis have shown benefits inin vitro studies or in animals. Naloxone has not shown benefits. Tempol inhibits the main consequences of oxidation at the level of the spinal cord and other antioxidant drugs seem to have an effect superior to that of methylprednisolone. There is an urgent need to find new treatments that improve the neurological status of patients with spinal cord injuries. The benefits from treatment with methylprednisolone have been questioned, with concerns regarding its safety. Other drugs have been studied, and some of these may provide promising alternatives. Additional studies are needed in order to reach conclusions regarding the benefits of these agents in clinical practice.

Keywords:
Spinal cord injuries; Methylprednisolone; G(M1) ganglioside; Apoptosis; Calpain; Naloxone

Introdução

O trauma vértebro-medular é uma das situações traumáticas mais devastadoras, responsável por grande mortalidade e morbilidade, incluindo redução da capacidade motora e da sensibilidade e perturbações da função intestinal, urinária e sexual. ¹O impacto desse problema torna-se maior devido à ausência de terapêuticas satisfatórias para a modificação do estado neurológico desses doentes. ¹

A patogenia da lesão medular divide-se em duas fases. A lesão primária ocorre imediatamente, e caracteriza-se por compressão, contusão ou, raramente, secção completa da medula espinhal. A lesão secundária ocorre ao longo de vários dias e envolve diversos processos, como inflamação, edema, isquemia, hemorragia, desequilíbrios eletrolíticos, libertação de ácido araquidônico, excitotoxicidade pelo glutamato, apoptose e peroxidação lipídica. Esses fenômenos levam à expansão da lesão primária e cavitação da medula. ^1and2As terapêuticas farmacológicas para o trauma vértebro-medular têm como objetivo inibir esses processos ou estimular a regeneração da medula.

A metilprednisolona (MP), usada frequentemente no tratamento da lesão medular aguda, mostrou evidência de benefícios nos estudos National Acute Spinal Cord Injury Survey (NASCIS) II e NASCIS III. ^3and4No entanto, esses achados não foram reproduzidos em outros estudos e o uso de MP é cada vez mais controverso, pelo risco de complicações potencialmente sérias, em comparação com benefícios modestos. ¹Isso levou a um esforço para desenvolver novos fármacos que possam melhorar a função neurológica desses doentes. ¹

O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão da literatura sobre a terapia farmacológica do trauma vértebro-medular.

Materiais e métodos

Pesquisa na base de dados Pubmed por artigos com os termos "spinal cord injury AND methylprednisolone/GM1/apoptosis inhibitor/calpain inhibitor/naloxone/tempol/tirilazad", em português ou em inglês, publicados nos últimos cinco anos. Alguns trabalhos mais antigos foram incluídos pela sua importância histórica.

Dividiram-se os grupos farmacológicos em função da sua capacidade de interferir nos mecanismos fisiopatológicos da lesão secundária.

Fármacos que inibem a inflamação

Após o trauma vértebro-medular, ocorrem inflamação e hidrólise na medula espinhal, o que resulta em destruição neuronal e microvascular. ⁴Esses fármacos têm como função principal inibir ou modificar a resposta inflamatória local.

Metilprednisolona

A MP é o paradigma do fármaco anti-inflamatório mais conhecido e mais estudado para tentar bloquear esse processo.

Os estudos NASCIS propuseram a administração de MP em altas doses (dose de carga de 30 mg/kg de peso e dose de manutenção de 5,4 mg/kg/h), durante 24 horas se o tratamento for iniciado até três horas após a lesão ou durante 48 horas se for iniciado entre três e oito horas após a lesão. ^3and4

Em vítimas de lesão cervical completa, observou-se aumento da interleucina (IL) 6, IL-8, proteína quimioatrativa dos macrófagos-1, peptídeo ativador dos neutrófilos 2, molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1), Fas solúvel, inibidores tecidulares da metaloproteinase 1 e metaloproteinases de matriz (MMP) 2 e 9. ⁵O tratamento com MP após lesão medular resultou numa redução significativa da atividade das caspases 3, 6, 8 e 9 até sete dias após a ocorrência da lesão. ⁶A MP induz a interação do receptor dos glicocorticóides com o HIF-1a, o que resulta em transativação da eritropoietina nos oligodendrócitos, mas não em neurônios corticais, o que pode explicar a sua eficácia em lesões da substância branca e ineficácia em lesões da substância cinzenta. ⁷A MP inibiu a morte de oligodendrócitos induzida pelo ácido a-Amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA) de forma dependente do gene transdutor de sinal e ativador da transcrição (STAT) 5.⁸Por outro lado, o fator de crescimento neural aumenta em pacientes tratados com MP. ⁵

Por outro lado, outros estudos experimentais verificaram efeitos negativos da MP. In vitro , verificou-se inibição significativa da proliferação de células progenitoras neuronais incubadas com MP durante pelo menos cinco dias, associada a alterações da expressão de 143 genes, alguns envolvidos na regulação da proliferação celular e apoptose. ⁹

A MP reduziu a proliferação e ativação da microglia e macrófagos e o número de células progenitoras dos oligodendrócitos de forma crônica e inibiu a proliferação de células progenitoras de neurônios hipocampais e da medula.¹⁰

Em animais tratados com MP, observou-se uma redução significativa do fator neurotrófico ciliar, uma molécula neuroprotetora, às 12 e às 24 horas após a lesão medular. Às seis, 48 e 72 horas não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas. ¹¹

Em termos terapêuticos, verificou-se uma melhoria significativa da função neurológica, redução da latência e do limiar e aumento da amplitude dos potenciais motores evocados em ratos tratados com MP. ¹²Noutro estudo animal, não se verificaram melhorias significativas na recuperação neurológica nem na quantidade de tecido lesado com o tratamento com MP. ¹³Uma revisão avaliou a validade dos ensaios animais para o estudo dos tratamentos para a lesão medular. Dos estudos incluídos, 34% encontraram efeitos benéficos da MP, 58% não encontraram efeitos e 8% tiveram resultados mistos, e houve resultados inconsistentes entre e dentro de cada espécie. O estudo concluiu que é necessário desenvolver métodos validados para analisar esses tratamentos. ¹⁴

Em humanos, os estudos são contraditórios: segundo Andrade, não foi encontrada relação entre a aplicação do protocolo NASCIS II e a evolução dos pacientes. ¹⁵No entanto, em doentes tratados com MP e cirurgia houve uma maior recuperação motora do que nos pacientes não submetidos a esse tratamento. ¹⁶

Uma metanálise de três estudos em humanos indicou que o tratamento com MP, iniciado até oito horas após a lesão, melhora significativamente a função neurológica. Um dos estudos concluiu que o tratamento com MP durante 48 horas origina um benefício adicional, principalmente se o tratamento só for iniciado após as três primeiras horas. ¹⁷

Apesar de nem sempre estar relatada a evidência de maior incidência de complicações ou mortalidade com o tratamento, ¹⁷as complicações decorrentes do uso de MP são habitualmente devidas ao efeito imunossupressor (infeções) e aos efeitos metabólicos (hiperglicemia). ^1and18Verificou-se um aumento estatisticamente significativo das complicações nos doentes com lesão completa ¹⁶e um aumento significativo do risco de complicações em geral nos doentes tratados com altas doses (> 5.000 mg) de MP, bem como um aumento significativo da incidência de úlceras ou hemorragias gástricas. Não foram encontradas diferenças significativas na mortalidade intra-hospitalar entre o grupo que recebeu altas doses de MP e o grupo controle. ¹⁹

Nos doentes internados em cuidados intensivos verificou-se um aumento significativo do risco de infeções, principalmente respiratórias, e de hiperglicemia nos doentes tratados com MP. Não houve diferenças estatisticamente significativas na mortalidade e não se verificaram diferenças na função neurológica à alta entre os doentes tratados e não tratados. ¹⁸

Os benefícios do tratamento com MP foram, assim, apenas observados nos estudos NASCIS e num ou outro estudo e verificou-se que o tratamento com altas doses de MP aumenta o risco de infeções e consequentemente o tempo de internamento e a dependência de ventilação mecânica. Os autores concluem que até haver mais evidência, o uso de esteroides no tratamento da lesão medular deve ser suspenso, ²considerando-se que os benefícios do tratamento podem não compensar os efeitos adversos associados. ²⁰

Num artigo sobre as medidas de primeiros socorros e tratamento do trauma vértebro-medular com fratura, os autores referem que atualmente apenas usam a MP (segundo o protocolo NASCIS II) em pacientes com lesão medular incompleta, nas primeiras oito horas após a lesão, uma vez que não observaram benefícios dessa terapia nos doentes com lesão completa. ²¹

Uma revisão de 2013 concluiu que a MP não pode ser considerada como tratamento padrão para os traumatizados vértebro-medulares, mas que se deverá manter como uma opção até surgirem novos tratamentos comprovadamente eficazes. ¹

Tirilazad

O tirilazad é um 21-aminosteroide que atua de forma semelhante aos corticoides, inibindo a peroxidação lipídica, mas não tem efeitos imunossupressores e metabólicos. ²²

Uma revisão refere os resultados benéficos do tirilazad nos estudos NASCIS, mas sublinha a necessidade de desenvolver novas terapias antioxidantes, mais seguras e eficazes. ²²

Fármacos que interferem no edema, na isquemia e no equilíbrio das membranas

Após o trauma, verificam-se edema, isquemia e alterações do equilíbrio das membranas celulares na medula.

GM1

O GM1 é um gangliosídeo que intervém nesses processos, eleva os níveis de fatores neurotróficos e reduz a destruição neuronal. ²³

Um estudo em ratos comparou o efeito do MP com o GM1. A MP resultou numa melhoria significativa da função neurológica em relação ao grupo controle. O grupo tratado com GM1 também revelou melhor função motora, mas a diferença não foi estatisticamente significativa. O tratamento combinado melhorou significativamente a função motora, mas de forma menos marcada do que a MP isolada. ²³

Em humanos, não foi encontrada evidência de redução da mortalidade com o tratamento com GM1. ²⁴

Inibidores da apoptose

A apoptose é um importante componente da lesão medular secundária, contribui para a perda de neurônios e oligodendrócitos. ²⁵Vários fármacos inibem a apoptose por diversos mecanismos, entre os quais a inibição das caspases, ²⁵a inibição de diversas vias de sinalização intracelular ^26and27e a redução do estresse oxidativo. ²⁸Um vasto grupo de fármacos inibe a calpaína, uma endoprotease que promove a apoptose em vários tipos de células através da proteólise de proteínas do citoesqueleto, da membrana e da mielina. ²⁹

Inibidores das caspases

Após lesão experimental em ratos houve ativação das caspases 3, 8 e 9, principalmente nos neurônios e oligodendrócitos. A injeção intratecal de Boc-d-fmk, um inibidor inespecífico das caspases, resultou numa melhoria da função motora 21 e 28 dias após a lesão medular experimental. O z-DEVD-fmk, um inibidor seletivo da caspase 3, levou a melhoria funcional apenas aos 21 dias após a lesão. ²⁵Noutro estudo, o z-DEVD-fmk resultou num menor grau de alterações histológicas às 24 horas após a lesão, numa redução da apoptose e numa melhoria significativa da função motora. ³⁰Na comparação do tratamento com sulfato de magnésio, um antagonista dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), com z-LEDH-fmk e o tratamento combinado com ambos, verificou-se uma melhoria histológica, mas não funcional e não foram identificadas diferenças estatisticamente significativas entre os dois fármacos. ³¹Um grupo estudou os efeitos do M50054, um inibidor da caspase-3, em peixes com capacidade regenerativa do sistema nervoso central. Verificou-se redução significativa da apoptose em médio e longo prazos nos neurônios já existentes, células recém-formadas e neurônios recém-diferenciados, associada a recuperação funcional mais rápida, nos peixes tratados. ³²

Inibidores da calpaína

O inibidor da calpaína MDL28170 melhorou a sobrevivência das células de Schwann, quer in vitro , após exposição a peróxido de hidrogênio, quer in vivo , após transplantação na medula espinhal lesada. ³³O tratamento com uma dose única intravenosa desse agente, ou com uma dose diária por via intraperitoneal, resultou numa melhoria da função motora, mas não da extensão da lesão. A combinação dessas duas formas de administração melhorou ambas as variáveis. ²⁹A remoção do cálcio do meio ou a inibição da calpaína com MDL28170 evitou a retração da mielina induzida pela exposição ao glutamato. ³⁴

Outros inibidores da calpaína foram estudados. O SJA6017 reduziu significativamente o grau de dano tecidular e de apoptose e melhorou significativamente a função motora. ³⁵Em ratos, a administração de inibidores da calpaína levou à formação de extremidades axonais anormais, inchadas e sem microtúbulos. Isso sugere que a ativação da calpaína seja necessária para uma regeneração eficaz. ³⁶

Fármacos que interferem noutras vias

O trauma medular ativa a autofagia e apoptose em neurônios e astrócitos. A inibição da autofagia com 3-metiladenina resultou num agravamento da função neurológica, enquanto a sua estimulação com rapamicina teve o efeito contrário. Esses resultados sugerem que a estimulação da autofagia tem efeitos antiapoptóticos e neuroprotetores. ³⁷

O tratamento com aminoguanidina, um inibidor da síntase de óxido nítrico induzível (iNOS), levou a uma melhoria da função motora das patas posteriores, redução da morte e das alterações morfológicas neuronais em ratos. O tratamento levou ainda à redução da desfosforilação da proteína pró-apoptótica Promotor de morte associado ao Bcl-2 fosforilado (p-BAD) e da expressão de iNOS, resulta numa menor libertação de citocromo c das mitocôndrias e reduz o grau de apoptose. ³⁸

O tratamento com buteína atenuou a expressão da proteína p65 da via do fator nuclear κB (NF-κB) e aumentou a fosforilação do inibidor a do NF-κB (I-κBa). Houve também uma redução da atividade da mieloperoxidase, o que traduz menor infiltração de neutrófilos e menor expressão de caspase-3 ativada. Conclui-se que houve diminuição da apoptose. ³⁹

Noutro estudo, o BMS-345541, um inibidor da via cínase do I-κBa (IKK)/NF-κB, evitou a infiltração de neutrófilos por meio da redução da expressão da molécula de adesão ICAM-1 e teve efeitos antiapoptóticos por meio da inibição da caspase 3 e da modulação da expressão de Bcl-2 e Bax. ⁴⁰

Um estudo em ratos comparou os efeitos do tratamento com ginkgolido B com os da metilprednisolona e do AG490, um inibidor da via cínase Janus (JAK)/Stat. Os animais tratados com ginkgolido B ou com MP tiveram uma função motora significativamente melhor do que os do grupo controle. O tratamento com ginkgolido B e AG490 reduziu a ativação da via JAK/Stat e aumentou a razão Bcl-2/Bax, resultou num efeito antiapoptótico, com menor expressão da caspase-3 e redução das células TUNEL-positivas. O tratamento com ginkgolido B e MP resultou ainda numa maior preservação neuronal. ²⁷

A inibição da cínase dependente de ciclina 1 (CDK1) com CR8 ou com roscovitina resultou numa redução da apoptose de neurônios corticais em cultura, sobretudo com o CR8. In vivo , a administração de CR8 resultou igualmente em maior sobrevivência neuronal. ²⁶

Outro possível alvo terapêutico é a cínase Rho, que regula diversos eventos como a proliferação, diferenciação e morte celulares. Em diversos estudos verificou-se que a sua inibição favorece a regeneração axonal e a sobrevivência de neurônios. O tratamento com fasudil, um inibidor dessa enzima, reduziu as alterações histológicas e funcionais, a ativação de astrócitos, a ativação da via NF-κB, a expressão de mediadores inflamatórios e infiltração de neutrófilos, a expressão de cínases de proteínas ativadas por mitogénios (MAPK), a atividade da cínase Rho e a expressão de nitrotirosina e de poli-ADP-ribose (marcadores de dano oxidativo e inflamatório). Verificou-se ainda diminuição da expressão de Fas ligando e de Bax e aumento de Bcl-2. Na medula espinhal dos animais tratados com fasudil não foram detetadas células apoptóticas. ²⁸

Em ratos, o tratamento com 17ß-estradiol reduziu a apoptose de oligodendrócitos e a perda de axônios, a ativação das caspases 3 e 9, do homólogo A do Ras (RhoA), da cínase de c-Jun N-terminal (JNK) 3 e os níveis de c-Jun fosforilado (p-c-Jun), de forma dependente do receptor do estrogênio. A administração de PEP-1-C3, uma proteína de fusão inibidora da RhoA, também reduziu a apoptose de oligodendrócitos, a atividade de JNK3 e os níveis de p-c-Jun e confirmou o papel dessa via na indução da apoptose.⁴¹O 17ß-estradiol reduziu a fosforilação de JNK e a apoptose de neurônios espinhais após trauma medular em ratos e reduziu a fosforilação de JNK e a excitotoxicidade induzida por glutamato in vitro.⁴²Um estudo in vitro testou o efeito do estrogênio, dum agonista do receptor dos estrogênios (ER) a (PPT) e dum agonista do ERß (DPN) em neurônios motores expostos ao TNF-a. Todos esses levaram à redução da apoptose, à indução da fosforilação das cínases reguladas por sinais extracelulares (ERK) e ao aumento da expressão do(s) respectivo(s) receptor(es), com maior expressão de proteínas antiapoptóticas. Os agonistas dos receptores do estrogênio inibem quer a via intrínseca, quer a via extrínseca da apoptose.⁴³

Os embriões de galinha têm a capacidade de regenerar a medula espinhal até ao 13° dia do período embrionário. A peptidilarginina deiminase 3 é uma proteína dependente do cálcio implicada na perda dessa capacidade. O tratamento com Cl-amidina, um quelante do cálcio, reduziu a apoptose e a extensão da lesão medular em embriões de galinha no 15° dia de desenvolvimento. ⁴⁴

Num trabalho em ratinhos, a apocinina, um inibidor da oxídase do fosfato de dinucleótido de nicotinamida e adenina reduzido (NADPH), originou uma redução da inflamação e da extensão do dano medular, dos neutrófilos infiltrantes, da expressão de moléculas de adesão e de NF-κB, da formação de nitrotirosina e de poli-ADP-ribose, de citocinas pró-inflamatórias, da ativação da MAPK e da apoptose. Verificou-se ainda uma melhoria da função motora. ⁴⁵

O pré-tratamento com U0126, um inibidor das cínases da MAPK (MEK), levou à inibição da fosforilação da ERK1/2, à redução da apoptose e a maior sobrevivência neuronal. A inibição da MEK induziu a fosforilação do I-κB e favoreceu a ligação do NF-κB ao ADN, aumentou a expressão da proteína celular inibidora da apoptose 2. Verificou-se uma melhoria estatisticamente significativa da função motora dos membros afetados. ⁴⁶

O SP600125, um inibidor da JNK, resultou num aumento dos níveis de p-BAD e do dímero BAD/14-3-3, diminuição da dimerização da BAD com Bcl-XL e Bcl-2 e redução da libertação de citocromo c. Verificou-se também maior preservação da morfologia das mitocôndrias e diminuição da apoptose. ⁴⁷

O rolipram, um inibidor da fosfodiesterase 4, induziu o crescimento de neuritos e a regeneração axonal, ao contrário da MP, mas não reduziu a morte neuronal in vitro nem os níveis de proteoglicanos de sulfato de condroítina, o que se verificou com a MP; o tratamento combinado teve um efeito nessas variáveis mais intenso do que a monoterapia. Ambos os fármacos diminuíram significativamente o volume de lesão, de forma mais marcada em combinação. Apenas o tratamento com ambos os agentes resultou numa melhoria funcional significativa. ⁴⁸

Naloxona

A dinorfina A, um opioide endógeno que aumenta após a lesão medular, tem efeitos neurotóxicos e reduz o fluxo arterial. A naloxona, um antagonista dos opioides, foi usada nalguns estudos para contrariar esses efeitos. ³No entanto, no estudo NASCIS II a naloxona não mostrou efeito neuroprotetor. ³

Fármacos antioxidantes

O dano oxidativo, provocado por espécies reativas de oxigênio e peroxinitrito, é um processo importante na lesão secundária, leva à perturbação da homeostasia iônica, disfunção mitocondrial, potenciação da excitotoxicidade e lesão microvascular. ²²

O tempol é um antioxidante que reduz os níveis dessas substâncias e diminui a inflamação por inibir a COX-2. ⁴⁹

Em vários estudos, o tempol reduziu o dano oxidativo mediado por peroxinitrito e a disfunção respiratória mitocondrial. ^50and51Verificaram-se ainda redução da degradação de proteínas do citoesqueleto quando o tratamento foi administrado até uma hora após a lesão ⁵⁰e redução da expressão da COX-2. ⁴⁹Observou-se também redução da área de medula irreversivelmente lesada com o tempol. ⁴⁹

Num estudo, comparou-se o efeito do tempol com o da proteína de desacoplamento 2,4-dinitrofenol. Essa última preservou a função das mitocôndrias sinápticas e não sinápticas, enquanto o tempol apenas teve efeito nas não sinápticas. ⁵²

Outro antioxidante, o edaravone, foi comparado com a MP num ensaio em ratos. Verificou-se que a MP teve maior efeito na recuperação motora do que o edaravone quando o tratamento foi administrado até oito horas após a lesão medular e ocorreu o inverso quando o tratamento foi dado mais de oito horas depois. A expressão de Bcl-XL foi maior no grupo tratado com edaravone, independentemente do timing do tratamento. Quando o tratamento foi feito antes das oito horas, a maior redução da expressão de caspase-3 deu-se nos animais tratados com MP; após as oito horas, apenas o edaravone originou uma redução significativa. ⁵³

Um estudo in vivo e in vitro avaliou o efeito da MP e do MnTBAP, um antioxidante, na produção de espécies reativas de oxigênio.In vivo , ambos originaram uma diminuição da produção de peróxido de hidrogênio, mas apenas o MnTBAP reduziu significativamente a quantidade de superóxido. In vitro , o MnTBAP revelou a capacidade de captar ambas as espécies reativas de oxigênio, mas a MP não teve efeito em nenhuma delas. O tratamento com MnTBAP reduziu significativamente os marcadores de nitração de proteínas e peroxidação lipídica, comparado com o controle. Ambos os fármacos originaram uma melhoria significativa da função neurológica, mais acentuada com o MnTBAP. ⁵⁴

Outros fármacos

Um estudo em ratinhos avaliou o efeito do peptídeo transcrito regulado pela anfetamina e cocaína (CART), sozinho ou combinado com a MP. Verificou-se que ambos os fármacos melhoraram a função motora. O efeito da MP foi potenciado pela administração concomitante de CART, mesmo numa dose subeficaz em monoterapia. O CART e a MP reduziram ainda o número de astrócitos com marcação positiva para GFAP e a hipertrofia astrocitária. As alterações histológicas foram reduzidas de forma semelhante pelo CART, pela MP e pelo tratamento combinado. ⁵⁵

Num estudo em ratos foi avaliado o efeito da MP e do magnésio. A administração de magnésio até oito horas após a lesão resultou numa melhoria significativa da função motora em relação ao grupo placebo e aos grupos que receberam magnésio passadas 12 ou 24 horas. A MP, o magnésio e a sua combinação reduziram significativamente a perda de substância branca, mas a combinação não se revelou melhor do que o tratamento isolado. Nenhum dos tratamentos teve efeito significativo no índice de mielina. ⁵⁶

O receptor do Nogo-66 é ativado por três moléculas da mielina e inibe o crescimento de neuritos. Num estudo, o tratamento combinado com MP e NEP1-40, um antagonista do Nogo-66, resultou num maior aumento da sobrevivência de neurônios e oligodendrócitos e numa recuperação motora significativamente maior em relação aos animais tratados com apenas um dos fármacos. ⁵⁷

Num estudo retrospectivo em humanos, verificou-se uma melhoria mais significativa da autonomia nas atividades da vida diária com o tratamento combinado com MP e eritropoietina do que com MP isolada. ⁵⁸

Num estudo em ratos que avaliou o efeito da MP e da dexmedetomidina, ambos os tratamentos reduziram significativamente os níveis de TNF-a e IL-6, bem como a infiltração de neutrófilos. ⁵⁹Noutro, a dexmedetomidina provocou uma maior subida da paraoxonase e da IL-6 e provocou uma maior redução da hemorragia do que a MP. Ambos reduziram o edema e a necrose em igual medida. ⁶⁰

Discussão

As evidências em relação à eficácia da MP são contraditórias, enquanto a evidência sobre os seus efeitos negativos se tem acumulado. À luz dos conhecimentos atuais, o uso de MP no trauma vértebro-medular deve ser cuidadosamente ponderado. Outros anti-inflamatórios mostraram benefícios em humanos ou em animais, mas são necessários mais estudos para tirar conclusões sobre a sua eficácia e segurança na clínica.

O GM1 não aparenta ter maior eficácia do que a MP. Atendendo a que os efeitos desse fármaco se podem evidenciar tardiamente, estudos em longo prazo são necessários para identificar benefícios do GM1. ²³

A apoptose é um processo complexo, com múltiplos intervenientes, pelo que se têm desenvolvido fármacos que a inibem por diversos mecanismos. Os mais estudados parecem ser os inibidores das caspases e os inibidores da calpaína. Muitos desses fármacos têm mostrado benefício em estudos in vitro ou em modelos animais.

A naloxona não mostrou efeito neuroprotetor no estudo NASCIS II.

Nos estudos feitos, o tempol demonstrou inibir as principais consequências da oxidação no nível da medula e é uma terapia promissora. Outros antioxidantes aparentam ter um efeito superior ao da MP, mas são necessários mais estudos para confirmar a sua eficácia.

Considerações finais

Para atender ao enorme impacto da lesão medular e à falta de opções terapêuticas eficazes na lesão secundária, é urgente encontrar novos tratamentos que permitam melhorar o estado neurológico dos traumatizados vértebro-medulares. Os benefícios do tratamento com metilprednisolona têm sido questionados, e há preocupações em relação à sua segurança. Outros fármacos que intervêm na inflamação ou noutros mecanismos têm sido estudados. Alguns desses podem sem opções promissoras à metilprednisolona. É necessária a feitura de estudos adicionais para tirar conclusões sobre o benefício desses agentes na prática clínica.

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• ☆
  Trabalho feito na Faculdade de Medicina, Universidade do Porto, Porto, Portugal.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Nov-Dec 2015

Histórico

• Recebido
  17 Jul 2014
• Aceito
  02 Set 2014