O papel da Fludarabina no tratamento dos linfomas não Hodgkin de baixo grau de malignidade

The role of Fludarabine in the treatment of low-grade non-Hodgkin's lymphomas

Artigo Especial

O papel da Fludarabina no tratamento dos linfomas não Hodgkin de baixo grau de malignidade

Gino Santini¹ Cármino A. Souza²

Dentro das perspectivas futuras do tratamento dos linfomas não Hodgkin (LMH) está aquela de melhorar os resultados com os denominados linfomas de baixo grau de malignidade. Dentro do estado-da-arte atual, este grupo de linfomas pode ser considerado incurável. Desde o observar-e-esperar até o transplante alogênico de medula óssea, muitas dúvidas existem e devem ser esclarecidas. O objetivo desta revisão é de apresentar e discutir a utilização da Fludarabina , isolada ou associada à antraciclínicos e alquilantes no tratamento dos linfomas não Hodgkin de baixo grau de malignidade (LBG).

Palavras-chave: Linfomas não Hodgkin, Fludarabina, tratamento

Estudos controlados utilizando Fludarabina como droga isolada no tratamento de LBG previamente tratados demonstraram uma resposta objetiva de aproximadamente 44% (11%, remissão completa - RC e 33%, remissão parcial - RP), com doses que variaram de 18 a 25 mg/m², durante cinco dias consecutivos (Redman, 1992; Hochster, 1992; Piagditou, 1993; Hiddemann, 1993, Zinzani, 1993 e Moskowitz, 1994).

McLaughlin (1), 1996, publicou a associação de Fludarabina com Mitoxantrone e Dexametasona, como terapêutica de salvamento, em 51 pacientes, elevando a resposta objetiva para 94% (47%, RC e 47%, RP). Os melhores resultados foram obtidos no linfoma difuso de pequenas células, com 100% de resposta objetiva e os piores em linfoma da zona do manto com 80%. A sobrevida livre de falência foi de 21 meses para pacientes que obtiveram RC e de nove meses para RP. A profilaxia anti-infecciosa foi realizada apenas com sulfametoxazol-trimetoprin (SMX-TMP) 2x/semana. O grande fator limitante, neste estudo, foi a neutropenia graus 3-4, com 12 episódios de infecção em 117 ciclos de quimioterapia realizados. O autor sugere que a adição de fatores de crescimento hematopoiéticos e antibióticos profiláticos poderiam minimizar este problema.

Lazzarino (2), 1999, apresentou um estudo associando Fludarabina à Ciclofosfamida e Dexametazona, em 25 pacientes, a maioria portadores de linfoma folicular. A resposta objetiva foi de 72% e a sobrevida livre de progressão foi de 40% em dois anos. A profilaxia também foi feita apenas com SMX-TMP 2x/semana. Novamente, a neutropenia graus 3-4 esteve presente em 40% dos pacientes implicando em infecções em 11 pacientes e em retardo do tratamento em 40% dos casos.

Bocchia (3), 1999 associou a Fludarabina à Epirubicina e Ciclofosfamida em 30 pacientes, utilizando a Fludarabina por 4 dias na dose de 15 mg/m². O autor utilizou fluconazol e ciprofloxacin profiláticos quando o número de neutrófilos caiu abaixo de 10x10⁴/dL. A resposta objetiva foi de 79%, com sobrevida livre de progressão de 79% em dois anos. As melhores respostas foram observadas em LNH difuso de pequenas células e folicular e, o pior resultado, novamente, em linfoma da zona do manto. Neste trabalho houve uma significante redução de febre de origem indeterminada e infecção só foi documentada em 6% dos casos.

Santini (4), 2001 apresentou um estudo não randomizado analisando dois grupos de pacientes combinando a Fludarabina à Ciclofosfamida no primeiro grupo (22 pacientes) e à Ciclofosfamida e Mitoxantrone no segundo (31 pacientes). Importante é que estes protocolos previam o uso de Fludarabina e Ciclofosfamida em programas de três dias, a cada quatro semanas e por, no máximo, seis meses, nas doses de 25mg/m² e 300mg/m², respectivamente. Todos os pacientes receberam terapêutica profilática com fluconazol, 200mg/d e, ciprofloxacin 1g/d, até o término do tratamento. Além disso, fator de crescimento hematopoiético (G-CSF) foi utilizado sempre que o número de leucócitos caísse abaixo de 10x10⁴/dL. A resposta completa foi obtida entre 50 e 100%, nos linfomas da zona do manto e de zona marginal, respectivamente. Neutropenia foi observada em 48% dos pacientes, porém apenas 21% nos graus 3-4. A mediana do nadir para a contagem de granulócitos foi 11 dias, sendo 14 para Fludarabina/Ciclofosfamida e oito para Fludarabina/Ciclofosfamida/Mitoxantrone . Neste estudo, 50% dos pacientes tiveram necessidade de fator de crescimento, 9% necessitaram atrasar ciclos de quimioterapia e anemia e plaquetopenia graus 1-2 foram observados em 10% e 37%, respectivamente. Seis pacientes (11%) apresentaram episódios de febre e apenas um paciente faleceu 105 dias após o término do tratamento com quadro de febre de origem indeterminada no grupo da Fludarabina/Ciclofosfamida. Permanecem vivos 35/53 (66%) dos pacientes, 16 morreram por progressão de doença e um paciente faleceu com carcinoma de pulmão, em RC. A mediana de observação foi de 26 meses.

A utilização da Fludarabina isolada ou associada à Ciclofosfamida +/- Antraciclínicos como terapêutica de primeira linha nos LBG também foi estudada por diversos autores. Solal-Céligny, 1996, em linfoma folicular e Foran, 1999, em linfoma difuso de pequenas células, Macroglobulinemia de Waldeströn e zona do manto, utilizaram Fludarabina isolada e obtiveram respostas objetivas em torno de 65%, com uma mediana de resposta de, aproximadamente, 15 meses.

Zinzani (5), 1999, estudou a atividade da Fludarabina isolada ou associada à Idarrubicina em 29 pacientes portadores de linfoma da zona do manto, com dose de 25mg/m² por cinco dias quando isolado e, três dias, quando associada. As taxas de RC e resposta objetiva foram praticamente iguais em ambos os grupos, em torno de 27% e 65%, respectivamente.

Hochster (6), 2000, utilizando Fludarabina 20mg/m²/d x 5 associada à Ciclofosfamida 600mg/m²/d x 1 a cada quatro semanas e por seis meses obtiveram respostas objetivas acima de 90% e RC em torno de 50%. Pacientes com linfoma da zona do manto apresentaram respostas objetivas de 80%. No estudo de Flinn, 2000, devido à toxicidade do tratamento, 10% dos pacientes reduziram as doses dos quimioterápicos, 10% apresentaram toxicidade não hematológica graus 3-4, um paciente morreu devido a sepsis e um paciente apresentou pneumonia por criptococos. Cerca de 8% dos pacientes apresentaram neutropenia graus 3-4, apesar do suporte com G-CSF. Este estudo demonstrou uma importante redução dos linfócitos CD4⁺ com redução de uma média de 799/mL para 139/mL (P<0.001).

Zinzani (7), 2000, comparou randomicamente o uso de Fludarabina 25mg/m²/d x 5 versus Fludarabina 25mg/m²/d x 3 associada à Idarrubicina 12mg/m² x 1 em ciclos de 28 dias cada. Neste estudo não foi utilizado fator de crescimento ou antibióticos profiláticos. Foram estudados 199 pacientes e as respostas objetivas e remissões completas foram semelhantes em ambos os braços de estudo. Porém, o grupo que recebeu o esquema combinado, em uma mediana de observação de 25 meses, apresentou sobrevida livre de recidiva e taxas de recidiva superiores (P = 0.009 e 0.05, respectivamente). Apesar destes dados, a sobrevida global foi semelhante, em ambos os grupos. A toxicidade geral, em 1.194 cursos terapêuticos, tanto hematológica como não hematológica, foi aceitável.

O grupo cooperativo de estudos em LNH da Itália está desenvolvendo um estudo controlado prospectivo e não randomizado utilizando a tripla associação de Fludarabina/Ciclofosfamida/Mitoxantrone como primeira linha para pacientes portadores de LNH indolentes, com ciclos a cada 28 dias. Os dados preliminares de 60 pacientes estudados, mediana de idade de 60 anos (37-72 anos), mostraram resposta objetiva de 92%, com RC de 64% em tempo mediano de observação de 23 meses. Novamente, a maior preocupação foi com a toxicidade hematológica 3-4 presente em 48% para granulócitos e 10% para plaquetas. As curvas de Kaplan Meier mostraram sobrevida global e livre de falência de 91% e 74%, respectivamente, em 36 meses.

Como comentários finais podemos dizer:

1. O uso de Fludarabina, em combinação, é efetivo tanto como terapêutica de salvamento como de primeira linha nos linfoma não Hodgkin de baixo grau de malignidade;

2. Em geral, a droga é bem tolerada e menos de 10% dos pacientes exigem redução de dose. Neutropenia e infecções podem ser reduzidas com o uso de fatores de crescimento e antibióticos profiláticos;

3. O seguimento clínico da maioria dos estudos é curto e há necessidade de monitoramento por maior período;

4. A toxicidade de longo prazo é, até o momento, desconhecida;

5. Os primeiros estudos randomizados sugerem vantagens com a inclusão de Fludarabina e demonstraram melhoria em termos de remissão completa.

The role of Fludarabine in the treatment of low-grade non-Hodgkin's lymphomas

Gino Santini, Cármino A. de Souza

Abstract

Concerning to the perspective of low-grade non-Hodgkin's lymphoma remains the challenge to find the best treatment improving the objective responses and the possibility of cure . Low-grade lymphoma may be currently considered a group of incurable diseases. From watch-and-wait until allogeneic bone marrow transplantation, many doubts exist and should be clarify. The aim of this article is to present and to discuss the role of Fludarabine, alone or in combination with anthracyclines and/or cyclophosphamide, in the treatment of low-grade lymphomas.

Keywords: Non-Hodgkin's lymphomas, Fludarabine, treatment

Recebido: 15/11/01

Aceito: 16/12/01

Correspondência: Cármino Antonio de Souza

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• 1. McLaughlin P, Hageimeister FB, Romagnera JE, et al. Fludarabine, Mitoxantrone, and Dexametasone: an effective new regimen for indolent lymphoma. J Clin Oncol 14(4): 1262-8, 1996.
• 2. Lazzarino M, Orlandi E, Montillo M, et al. Fludarabine, Cyclophosphamide, and Dexametasone (FluCyD) combination is effective in pretreated low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol. 10(1): 59-64, 1999.
• 3. Bocchia M, Bigazzi C, Marconcini S, et al. Favorable impact of low-dose fludarabine plus epirubicin and cyclophosphamide regimen (FLEC) as treatment for low-grade non-Hodgkin's lymphomas Haematologica 84(8): 716-20, 1999.
• 4. Santini G, Nati S, Spriano M, et al. Fludarabine in combination with cyclophosphamide or with cyclophosphamide plus mitoxantrone for relapsed or refractory low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Haematologica 86(3): 282-6, 2001.
• 5. Zinzani PL, Magagnoli M, Moretti L, et al. Fludarabine-based chemotherapy in untreated mantle cell lymphomas: na encouraging experience in 29 patients Haematologica 84(11): 1002-6, 1999.
• 6. Hochster HS, Oken MM, Winter JN, et al. Phase I study of fludarabine plus cyclophosphamide in patients with previously untreated low-grade lymphoma: results and long-term follow-up - a report from the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 18(5): 987-94, 2000.
• 7. Zinzani PL, Magagnoli M, Moretti, L, et al. Randomized trial of fludarabine versus fludarabine and idarubicin as frontline treatment in patients with indolent mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 18(4): 773-9, 2000.

1 - Professor Primário, Divisone di Ematologia I, Ospedale San Martino, Genova, Itália

- Professor Primário, Divisone di Ematologia I, Ospedale San Martino, Genova, Itália

2 - Professor Titular de Hematologia DCM/FCM e Hemocentro da Unicamp

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Ago 2002
• Data do Fascículo
  Set 2001

Histórico

• Recebido
  15 Nov 2001
• Aceito
  16 Dez 2001