Influência do Sistema Imunológico nas Doenças Cardiovasculares

Aterosclerose/fisiopatologia; Insuficiência Cardíaca; Hipertensão; Mortalidade; Infarto do Miocárdio; Sistema Imunológico

O sistema imunológico reage a diversos estímulos como corpos estranhos e dano tecidual. A inflamação é a resposta fisiológica inata do organismo às injúrias teciduais desencadeadas por agentes físicos, químicos e biológicos como infecção, trauma, toxina, e necrose tecidual. Uma vez iniciado, o processo somente cessa com a eliminação ou neutralização do agente agressor e a regeneração do tecido danificado.¹

O processo inflamatório decorre de complexa reação desencadeada por eventos moleculares e bioquímicos que envolvem células imunes, células do tecido conjuntivo, moléculas inflamatórias e vasos sanguíneos.¹ , ² Na inflamação aguda, células residentes e células imunes presentes na lesão liberam histaminas, quimiocinas, interleucinas (IL), e fator de necrose tumoral-α (TNF-α) que aumentam a permeabilidade vascular permitindo a infiltração tecidual de fluidos e células imunes como monócitos e neutrófilos. Consequentemente, ocorre a eliminação de patógenos, células necróticas e debris celulares. Finalmente, há inibição das vias inflamatórias e o reparo tecidual ou a substituição do tecido lesado por fibrose.²

A amplitude da resposta inflamatória depende do tipo, tempo e intensidade da injúria tecidual. Se o estímulo agressor não for eliminado, o processo inflamatório evolui para fase crônica caracterizada, principalmente, por inflamação aguda persistente e destruição tecidual. Os linfócitos participam ativamente da inflamação crônica, facilitando a sinalização entre vários tipos celulares e a secreção de citocinas inflamatórias.³

Doenças cardiovasculares como aterosclerose, insuficiência cardíaca, e hipertensão arterial sistêmica constituem as principais causas de óbito no mundo.⁴ A inflamação participa ativamente da patogênese dessas doenças. Neste Editorial, vamos comentar sobre o envolvimento da inflamação nas doenças cardiovasculares com ênfase em artigos recentemente publicados nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia.

A fisiopatologia da aterosclerose é complexa e multifatorial, caracterizada localmente por inflamação crônica, infiltração celular e alterações da coagulação sanguínea. A formação de placas ateroscleróticas na íntima das artérias leva a redução crônica do fluxo sanguíneo. Agudamente, pode ocorrer desestabilidade da placa com ruptura, formação de trombos e oclusão do vaso sanguíneo.⁵

O índice imuno-inflamatório sistêmico (IIS) tem sido avaliado como um biomarcador facilmente acessível e de baixo custo para estratificar a gravidade da doença arterial coronariana.⁶ - ⁸ O IIS é calculado de acordo com a fórmula: (neutrófilo x plaqueta)/linfócito. Em pacientes com infarto agudo do miocárdio, com ou sem elevação do segmento ST, ou angina, valores elevados de IIS foram associados a maior extensão da lesão aterosclerótica e do dano tecidual, e aumento do tempo de hospitalização.⁶ Adicionalmente, o índice foi preditor independente para eventos adversos maiores em pacientes com infarto agudo e elevação do segmento ST submetidos a intervenção coronária percutânea.⁷ O índice foi particularmente útil quando combinado com tradicionais fatores de risco.⁷

Macrófagos são células especializadas que podem se diferenciar em dois fenótipos. Os macrófagos M1 são células com maior atividade inflamatória e alta capacidade para fagocitose e secreção de mediadores pró-inflamatórios como TNF-α e IL-6.⁹ Ambas as citocinas participam da aterogênese promovendo inflamação vascular, oxidação lipídica, ativação de células endoteliais, proliferação celular, e acúmulo de lipídios por macrófagos.¹⁰ Por outro lado, os macrófagos M2 possuem menor atividade inflamatória, podendo induzir redução do tamanho de placas ateroscleróticas.⁹ Macrófagos presentes em placas ateroscleróticas acumulam maior quantidade de lipídios quando submetidos a concentração plasmática elevada de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e, neste caso, se diferenciam em células espumosas. O papel dos macrófagos na indução de inflamação em placas ateroscleróticas foi bem ilustrado no estudo de Castro et al.,¹¹ A estimulação in vitro de macrófagos com LDL oxidado (ox-LDL) aumentou a secreção de IL-6 e TNF-α, que foi proporcional à quantidade de ox-LDL no macrófago.¹¹

A ativação imunológica ocorre não somente em placas ateroscleróticas, mas também no miocárdio após infarto agudo ou outras formas de agressão cardíaca. A estimulação do sistema imune, iniciada no miocárdio estruturalmente alterado, se estende para o restante do organismo e pode ser detectada pela presença de marcadores inflamatórios no plasma.¹²

Enquanto a inflamação exacerbada e crônica contribui para pior prognóstico de doenças cardiovasculares,¹³ alguns subtipos de linfócitos, como os TCD4⁺ auxiliares, e mediadores anti-inflamatórios contribuem para reduzir o tamanho e a progressão de placas ateroscleróticas. A IL-10 e o fator de crescimento transformador tipo beta são exemplos de citocinas anti-inflamatórias que atenuam a lesão causada por inflamação; em elevadas concentrações plasmáticas, associam-se a melhor prognóstico da doença arterial coronariana.¹⁴ Ainda no cenário de mecanismos anti-inflamatórios, a IL-35 é uma citocina com propriedades anti-inflamatórias e imunossupressoras, capaz de suprimir funções deletérias dos linfócitos TCD4+ e induzir diferenciação de células regulatórias. Recentemente, Oflar et al.,¹⁵ sugeriram que, em pacientes com doença arterial coronariana, baixa concentração plasmática de IL-35 pode estar associada a maior extensão da doença.

Nas últimas décadas, a comunidade científica mostrou que ativação do sistema imunológico participa ativamente da homeostase cardiovascular em situações fisiológicas e patológicas. Entretanto, ainda há necessidade de melhor entendimento sobre o envolvimento da inflamação na fisiopatologia das doenças cardiovasculares para que se possa conduzir terapeuticamente o sistema imunológico para o tratamento de pacientes.

Referências

• ¹
  Akhmerov A, Parimon T. Extracellular vesicles, inflammation, and cardiovascular disease. Cells. 2022; 11(14):2229. doi: 10.3390/cells11142229.
  » https://doi.org/10.3390/cells11142229
• ²
  Libby P, Loscalzo J, Ridker PM, Farkouh ME, Hsue PY, Fuster V, et al. Inflammation, immunity, and infection in atherothrombosis. J Am Coll Cardiol. 2018; 72(17):2071-81. doi: 10.1016/j.jacc.2018.08.1043.
  » https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.08.1043
• ³
  Golia E, Limongelli G, Natale F, Fimiani F, Maddaloni V, Pariggiano I, et al. Inflammation and cardiovascular disease: from pathogenesis to therapeutic target. Curr Atheroscler Rep. 2014; 16(9):435. doi: 10.1007/s11883-014-0435-z.
  » https://doi.org/10.1007/s11883-014-0435-z
• ⁴
  Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, Anderson CA, Arora P, Avery CL, et al. Heart disease and stroke statistics—2023 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2023; 147(8):e93-621.doi: 10.1161/CIR.0000000000001123.
  » https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001123
• ⁵
  Pellegrini C, Martelli A, Antonioli L, Fornai M, Blandizzi C, Calderone V. NLRP3 inflammasome in cardiovascular diseases: pathophysiological and pharmacological implications. Med Res Ver. 2021;41(4):1890-926. doi: 10.1002/med.21781.
  » https://doi.org/10.1002/med.21781
• ⁶
  Gur DO, Efe MM, Alpsoy S, Akyüz A, Uslu N, Çelikkol A, et al. Systemic immune-inflammatory index as a determinant of atherosclerotic burden and high-risk patients with acute coronary syndromes. Arq Bras Cardiol. 2022; 119(3):382-90. doi: 10.36660/abc.20210416.
  » https://doi.org/10.36660/abc.20210416
• ⁷
  Saylik F, Akbulut T. Systemic immune-inflammation index predicts major cardiovascular adverse events in patients with ST-segment elevated myocardial infarction. Arq Bras Cardiol. 2022; 119(1):14-22. doi: 10.36660/abc.20210412.
  » https://doi.org/10.36660/abc.20210412
• ⁸
  Adali MK, Buber I, Sen G, Yilmaz S. Relationship between systemic immune-inflammation index and coronary collateral circulation in patients with chronic total occlusion. Arq Bras Cardiol. 2022; 119(1):69-75. doi: 10.36660/abc.20210414.
  » https://doi.org/10.36660/abc.20210414.
• ⁹
  Yang S, Yuan HQ, Hao YM, Ren Z, Qu SL, Liu LS, et al. Macrophage polarization in atherosclerosis. Clin Chim Acta. 2020; 501:142-6. doi: 10.1016/j.cca.2019.10.034.
  » https://doi.org/10.1016/j.cca.2019.10.034
• ¹⁰
  Ridker PM, Rane M. Interleukin-6 signaling and anti-interleukin-6 therapeutics in cardiovascular disease. Circ Res. 2021; 128(11):1728-46. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319077.
  » https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.319077
• ¹¹
  Castro CA, Buzinari TC, Lino RL, de Araújo HS, Aníbal FF, Verzola RM, et al. Profile of IL-6 and TNF in foam cell formation: an improved method using fluorescein isothiocyanate (FITC) probe. Arq Bras Cardiol. 2022; 119(4):533-41. doi: 10.36660/abc.20210682.
  » https://doi.org/10.36660/abc.20210682
• ¹²
  Martinez PF, Bonomo C, Guizoni DM, Oliveira Jr SA, Damatto RL, Cezar MD, et al. Modulation of MAPK and NF-κB signaling pathways by antioxidant therapy in skeletal muscle of heart failure rats. Cell Physiol Biochem. 2016; 39(1):371-84. doi: 10.1159/000445631.
  » https://doi.org/10.1159/000445631
• ¹³
  Pinheiro LF, Garzon S, Mariani Jr J, Prado GF, Caixeta AM, Almeida BO, et al. Inflammatory phenotype by OCT coronary imaging: specific features among de novo lesions, in-stent neointima, and in-stent neo-atherosclerosis. Arq Bras Cardiol. 2022; 119(6):931-7. doi: 10.36660/abc.20220045.
  » https://doi.org/10.36660/abc.20220045
• ¹⁴
  Anguera I, Miranda-Guardiola F, Bosch X, Filella X, Sitges M, Marín JL, et al. Elevation of serum levels of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 and decreased risk of coronary events in patients with unstable angina. Am Heart J. 2002; 144(5):811-7. doi: 10.1067/mhj.2002.124831
  » https://doi.org/10.1067/mhj.2002.124831
• ¹⁵
  Oflar E, Sahin MH, Demir B, Ertugrul AS, Oztas DM, Beyaz MO, et al. Interleukin-35 levels in patients with stable coronary artery disease. Arq Bras Cardiol. 2021; 118(2):400-8. doi: 10.36660/abc.20200945.
  » https://doi.org/10.36660/abc.20200945

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Ago 2023
• Data do Fascículo
  Jul 2023