EXISTE RELAÇÃO ENTRE O HELICOBACTER PYLORI E METAPLASIA INTESTINAL NAS EPITELIZAÇÕES COLUNARES CURTAS ATÉ 10 MM NO ESÔFAGO DISTAL?

RESUMO

Racional:

A presença de metaplasia intestinal no esôfago distal (esôfago de Barrett) é importante doença precursora do adenocarcinoma. O conhecimento sobre os fatores de risco e o processo pelo qual ela se desenvolve é importante e o Helicobacter pylori (HP) pode contribuir para esse desenvolvimento.

Objetivo:

Analisar o impacto do HP na mucosa gástrica sobre a metaplasia intestinal no esôfago distal em áreas de epitelização colunar menores que 10 mm de extensão e dados epidemiológicos de prevalência.

Método:

Estudo retrospectivo com inclusão de 373 pacientes consecutivos, com diagnóstico de epitélio colunar no esôfago distal. Em todos foi pesquisado o HP pela urease e histologia, aplicados os fatores de exclusão e inclusão e divididos em dois grupos: o primeiro agregando os pacientes sem diagnóstico histológico de esôfago de Barrett (235-63%) e o segundo com ele (138-37%).

Resultados:

Não houve diferença significativa entre os portadores ou não do HP em relação à probabilidade de ter metaplasia intestinal (p=0,587). Quando relacionado ao grupo geral, houve associação inversa entre a bactéria e a epitelização colunar em esôfago distal. A idade (p=0,031), gênero (p=0,013) e HP (p=0,613) quando relacionados juntos à metaplasia intestinal não mostraram relação significativa. Isoladamente, quando relacionados idade e gênero, independente do HP, surgiram resultados confirmando que pacientes de idade mais avançada e mulheres apresentam maior incidência de metaplasia intestinal.

Conclusão:

Existe relação inversa entre HP e as áreas de epitelização colunar em esôfago distal, independente da presença ou não de metaplasia intestinal. Já em relação à idade e gênero, independente do HP, notou-se que em mulheres e com maior a idade há aumento no número de casos com metaplasia intestinal no esôfago distal.

DESCRITORES:
Esôfago de Barrett; Helicobacter pylori; Metaplasia intestinal

ABSTRAT

Background:

The presence of intestinal metaplasia in the distal esophagus (Barrett’s esophagus) is an important precursor of adenocarcinoma. Knowledge of the risk factors and the process by which the Barrett develops is very important and Helicobacter pylori (HP) can contribute to this development.

Aim:

To analyze the impact of HP in the gastric mucosa with intestinal metaplasia in the distal esophagus in areas of columnar epithelialization smaller than 10 mm in length and epidemiological data on prevalence

Method:

A retrospective study in which were included 373 consecutive patients diagnosed with columnar epithelium in the distal esophagus was done. In all, HP was investigated by urease and histology, exclusion and inclusion factors were applied and patients were divided into two groups: the first grouping the ones without histological diagnosis of Barrett’s esophagus (235-63%) and the second with it (138-37%).

Results:

There was no significant difference between HP and non-HP patients in relation to the probability of having intestinal metaplasia (p=0.587). When related to the general group, there was an inverse association between the bacterium and the columnar epithelia in the distal esophagus. Age (p=0.031), gender (p=0.013) and HP (p=0.613) when related together to intestinal metaplasia showed no significant relation. In isolation, when related to age and gender, regardless of HP, results confirmed that patients in more advanced age and women present a higher incidence of intestinal metaplasia.

Conclusion:

There is an inverse relation between HP and the areas of columnar epithelization in the distal esophagus, regardless of the presence or absence of intestinal metaplasia. Age and gender, regardless of HP, showed higher prevalence in women and in older the number of cases with intestinal metaplasia in the distal esophagus.

HEADINGS:
Barrett’s esophagus; Helicobacter pylori; Intestinal metaplasia

INTRODUÇÃO

Fortes evidências têm indicado que a infecção pelo Helicobacter pylori (HP) exerce importante papel na patogênese de doenças do aparelho digestivo²⁶ e dentre elas encontra-se o adenocarcinoma de esôfago^1,3,27. Sua incidência tem aumentado ao longo de três décadas em países desenvolvidos, enquanto a taxa de sobrevida em cinco anos continua baixa^10,36. Existem fatores precursores para o seu desenvolvimento⁴ sendo um dos principais o esôfago de Barrett (EB), cuja incidência é relativamente alta em relação aos outros precursores de malignidade nas populações ocidentais^19,21.

Na escola americana é considerado EB quando há presença de mucosa tipo gástrica no esôfago (deslocamento proximal da junção escamocolunar em relação à junção esofagogástrica) cujas biópsias façam o diagnóstico de metaplasia intestinal, ou seja, a presença de células caliciformes no estudo anatomopatológico³⁵. Já as sociedades britânicas e japonesas de gastroenterologia o definem pela presença de epitélio colunar em áreas de mucosa esofágica, não tendo a necessidade de células caliciformes para o seu diagnóstico. Afirmam que o EB sem metaplasia intestinal encontra-se “biologicamente intestinalizado” e apresenta alterações moleculares similares àquelas do EB com células caliciformes¹⁵.

Pela Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva (SOBED) o diagnóstico de EB é feito através de endoscopia com biópsia da zona aparentando ser epitélio gástrico no esôfago distal (epitelização colunar). Para sua confirmação é necessária a presença de metaplasia intestinal na biópsia esofágica. Ela não deve ser feita na vigência de esofagite ativa (erosões), pois esta pode esconder EB sob as erosões ou inflamação mimetizando displasia e alterando o diagnóstico anatomopatológico.

A relação entre o HP e as doenças relacionadas ao refluxo ácido esofágico é incerta^2,23. Atualmente preconiza-se que a presença dessa bactéria na mucosa gástrica pode desencadear efeito protetor para os portadores da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), tanto para as esofagites quanto para o desenvolvimento do EB e adenocarcinoma esofágico. Isso se deve ao fato da colonização gástrica pelo HP diminuir a secreção de ácido no estômago, levando à diminuição do refluxo ácido gastroesofágico^18,20.

O objetivo deste estudo foi relacionar a metaplasia intestinal com a infecção pelo HP nas áreas de epitelização colunar do esôfago distal menores que 10 mm de extensão, e relacioná-la com a idade e gênero.

MÉTODO

O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná, Curitiba, PR, Brasil e registrado na Plataforma Brasil. Foi realizado no Serviço de Endoscopia Gastrointestinal do Hospital Nove de Julho, São Paulo, SP, Brasil com pacientes consecutivos que realizaram endoscopia digestiva alta.

A amostragem inicial constou de 14.894 pacientes que realizaram endoscopia digestiva alta. Desse total foram selecionados 373 pacientes que foram divididos em dois grupos. O primeiro incluiu os com diagnóstico endoscópico de epitelização colunar sem metaplasia intestinal (n=235), e o segundo com epitelização (n=138). Todos foram estratificados por gênero e idade.

Nos dois grupos foram realizadas biópsias gástricas para pesquisa do HP por dois métodos: histopatológico e urease. Para estudo histopatológico elas foram coletadas nos locais recomendados pelo Consenso de Houston, sendo dois fragmentos do antro junto ao piloro, um da incisura angular e dois do corpo gástrico (um da pequena curvatura e o outro da grande curvatura gástrica)⁹. Para a urease foi utilizado o Uretest (Renylab^®, MG) e as biópsias executadas com pelo menos dois fragmentos do antro, um da incisura angular e dois do corpo⁵. As pinças utilizadas para a coleta de material foram descartáveis (Boston^®) com abertura de 6 mm.

Os pacientes foram submetidos à videoendoscopia com aparelhos de alta definição (Pentax i scan) utilizando-se de zoom óptico de até 2x, cromoscopia digital e ácido acético para melhor identificar as áreas de epitélio colunar e direcionar as biópsias (Figura 1). As imagens obtidas foram gravadas e salvas em banco de dados (sistema Perseus e Endox^®, SP) sendo obtidas, no mínimo, 10 imagens por paciente em todos os casos.

FIGURA 1
Áreas de epitelização colunar em esôfago distal delimitadas com ácido acético e cromoscopia digital: A) magnificada com ácido acético; B) magnificada com cromoscopia digital; C) com ácido acético; D, E e F) com diferentes cromoscopias digitais; G e H) com ácido acético.

Todos os pacientes incluídos realizaram a endoscopia pela primeira vez. O critério de inclusão único foi possuírem o diagnóstico de epitélio colunar no esôfago distal menor que 10 mm de extensão; os de exclusão foram esofagites graus B, C e D na classificação de Los Angeles (1994), biópsias inadequadas, sedação insuficiente durante o exame, tratamento prévio para HP e pacientes a quem a biópsia não era recomendada (Figura 2).

FIGURA 2
Biópsias direcionadas com ácido acético e cromoscopia digital em áreas de epitélio colunar menores que 10 mm: A) áreas menores que 10 mm a serem biopsiadas (ácido acético e cromoscopia digital); B,C,D e F) delimitações das áreas a serem biopsiadas com cromoscopia digital.

Análise estatística

As variáveis HP, gênero e metaplasia intestinal foram apresentadas em frequências e percentuais. Na comparação dos grupos definidos pela presença ou não de metaplasia em relação à idade foi utilizado o teste t de Student para amostras independentes. Na avaliação da associação das variáveis gênero e presença de HP com metaplasia foi usado o teste exato de Fisher. Os resultados de idade foram descritos por médias, medianas, valores mínimos, valores máximos e desvios-padrão. Para a análise multivariada de fatores associados à metaplasia foi ajustado o modelo de regressão logística seguido do teste de Wald. Valores de p<0,05 apresentaram significância estatística. Os dados foram analisados com o programa IBM SPSS Statistics v.20.

RESULTADOS

Dos 373 casos foram diagnosticados 138 (37%, IC 95%: 32,1% a 41,9%) de metaplasia intestinal e 235 (63%) negativos para metaplasia intestinal. O HP foi negativo em 337 casos (90,3%) e positivo em 36 (9,7%, IC 95%: 6,7% a 12,6%).

Avaliação da associação entre HP e esôfago colunar

O resultado do teste indica a rejeição da hipótese nula (p<0,001) nessa comparação. O percentual de casos negativos foi significativamente maior do que 50% (IC 95%: 87,4% a 93,3%). Existe relação inversa entre o HP e esôfago colunar.

Relação entre HP e metaplasia intestinal

Os resultados indicaram não existir diferença significativa entre pacientes portadores ou não de HP em relação à probabilidade de ter metaplasia intestinal. Entre pacientes com HP+ este percentual foi de 41,67%. Esta diferença não é estatisticamente significativa (Tabela 1)

TABELA 1
Dados relacionando HP à metaplasia intestinal

Metaplasia intestinal	H.pylori
	Negativo	Positivo
Positivo (EB)	123	15
	36,50%*	41,67%*
Negativo	214	21
	63,50%	58,33%
Total	337	36

• *Valor de p=0,587

Avaliação da idade e gênero e diagnóstico de metaplasia intestinal

Em relação à média da idade, os resultados indicaram existir diferença significativa entre pacientes com e sem metaplasia. Os com, tinham em média três a quatro anos a mais do que os sem esse diagnóstico (Tabela 2, Figura 3).

TABELA 2
Dados relacionados à idade

Metaplasia	Idade						p*
	n	Média	Mediana	Mínimo	Máximo	Desvio-padrão
Não	235	50,3	52,0	16,0	89,0	14,4
Sim	138	53,7	56,0	16,0	88,0	13,6	0,025

• *Teste t de Student para amostras independentes, p<0,05

FIGURA 3
Idade x metaplasia intestinal

Em relação ao gênero, os resultados indicaram existir diferença significativa na probabilidade de diagnosticar metaplasia intestinal. Mulheres apresentaram maior probabilidade do diagnóstico do que os homens: homens n=44 (29,14%) e mulheres 42,53% (Tabela 3).

TABELA 3
Dados relacionados ao gênero

Metaplasia intestinal	Gênero
	Masculino	Feminino
Positivo	44	94
	29,14%*	42,53%*
Negativo	107	127
	70,86%	57,47%
Total	151	221

• *Valor de p=0,009

Análise multivariada

Para avaliar o efeito da presença de HP sobre a probabilidade de se ter metaplasia no gênero e idade, ajustou-se modelo de regressão logística. Os resultados indicaram que, ajustando-se para essas variáveis, não foram encontradas associações significativas (Tabela 4).

TABELA 4
Dados estatísticos entre as associações dos fatores de risco para metaplasia intestinal

Variável	p	OR (IC95%)
Idade	0,031	1,017 (1,001 a 1,033)
Gênero	0,013	1,76 (1,13 - 2,76)
H. pylori	0,613	1,20 (0,59 - 2,46)

Em relação à idade, independente do gênero e da presença ou não de HP, foi encontrada associação significativa com a metaplasia intestinal. Estima-se que a cada ano a mais de idade há acréscimo de 1,7% na OR seu aparecimento. Para gênero, independente de idade e da presença ou não de HP, foi encontrada associação significativa com a metaplasia intestinal. OR para metaplasia intestinal nas mulheres foi 20% maior do que dos homens.

DISCUSSÃO

A correlação entre o HP e o esôfago de Barrett é discutível na literatura. Existem vertentes a respeito do efeito da colonização gástrica por ele na doença do refluxo gastroesofágico, no desenvolvimento do esôfago de Barrett e correlacionando-a ao adenocarcinoma esofágico. Para tanto, há estudos que relatam HP como fator de risco para o esôfago de Barrett, enquanto outros propõem a não relação entre eles^29,32 e, ainda, os que inferem seu efeito protetor^6,11.

Neste trabalho, quando relacionado o HP às epitelizações colunares no esôfago distal, obteve-se relação inversa significativa. Ao mesmo tempo quando o HP é relacionado à presença ou não de metaplasia intestinal nessas áreas não houve significância. Os trabalhos que mostram relação inversa entre o HP e o EB, o fazem necessariamente com as áreas de epitelização colunar no esôfago distal, desenvolvidas a partir do refluxo gastroesofágico, sobre as quais as biópsias são realizadas para o diagnóstico de EB. Assim, nesta casuística, pode-se afirmar que existe relação inversa significativa entre o HP e as doenças relacionadas ao refluxo ácido gástrico, no caso as epitelizações colunares no esôfago distal.

Desta maneira, diante dos dados apresentados, outro ponto importante a ser considerado, é que se pensarmos nas definições de EB pela Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva e pela escola americana, teríamos resultado não condizente entre a relação do HP e o EB. No entanto, de acordo com a escola japonesa e britânica, as quais consideram que o epitélio de Barrett sem metaplasia intestinal encontra-se “biologicamente intestinalizado”, há relação inversa ou “protetora” entre o HP e o EB.

Em concordância com essa hipótese de proteção do HP à DRGE e às epitelizações colunares no esôfago distal, Xue et al.³⁹ estudaram 846 pacientes com esofagite de refluxo os quais foram submetidos ao tratamento com pantoprazol (40 mg). Após quatro semanas de tratamento a taxa de cicatrização da esofagite de refluxo foi de 86,6% em doentes com HP positivo. Em pacientes com HP negativo, a cicatrização foi de 76,1%. Após oito semanas as taxas de cicatrização nos grupos positivo e negativo foram de 96,4% e 91,8% respectivamente. Assim, a cicatrização no grupo com HP positivo foi maior, quando comparado ao grupo com HP negativo, sugerindo que, com base no mesmo tratamento, obteve-se melhor resultado em pacientes com o diagnóstico de HP.

De acordo com inúmeras publicações, é clinicamente relevante que em pacientes com DRGE e suas complicações, a prevalência do HP é menor. Como exemplo, em revisão sistemática, a prevalência média de infecção em pacientes com a DRGE foi 38,2%, comparado a 49,5% dos pacientes com DRGE sem HP³⁰. Outros mostram efeito protetor exercido pelo HP na DRGE, desencadeando formas menos grave da doença nos pacientes infectados^16,37.

Em concordância a esta teoria protetora do HP diante das doenças esofágicas, Rubenstein et al.³³ demonstraram que quanto maior o nível ou gravidade da esofagite - de acordo com graduação endoscópica pré-estabelecida de graus I, II e III -, a prevalência do HP é menor (51,72%, 28,57%, 20,68% respectivamente), independente da presença ou não de EB.

Na tentativa de justificar ou não relação entre o HP e as doenças esofágicas, várias metanálises foram realizadas. Porém em todas, existem relatos conclusivos sobre as dificuldades de suas realizações diante das adversidades regionais, heterogeneidades dos estudos existentes e vieses de informações na coleta de dados.

Assim sendo, na metanálise de Wang et al.³⁸ por exemplo, houve significativa heterogeneidade, a qual foi explicada pelo tipo de grupo controle selecionado em alguns trabalhos e aos estudos que foram realizados na Ásia, onde a incidência do HP é superior aos países ocidentais, concluindo que há necessidade de mais estudos para definir ou não relação entre o HP e EB

Em outra metanálise, Fischbach et al.¹³ em 49 estudos sugerem que a presença de HP na mucosa gástrica está associada ao risco reduzido de EB. Porém, apesar das dificuldades já relatadas para a execução de metanálises com esse tema, quatro desses 49 estudos, com ausência de vieses, mostraram risco reduzido de EB em infectados pelo HP, dentre os quais Corley et al.⁷ realizado na Califórnia e Fischbach et al.¹⁴ na Irlanda. Estes mesmos autores após dois anos, em um estudo caso-controle associando o HP e EB, concluíram que a presença da bactéria foi inversamente associada à presença de EB. Verificou-se que a chance de infecção pelo HP na mucosa gástrica em pacientes com EB é 50% menor quando comparado aos pacientes sem EB¹².

Seguindo o mesmo princípio, Rokkas et al.³¹ em metanálise, mostraram como estatisticamente significante a associação inversa entre o HP e o adenocarcinoma esofágico, desenvolvido sobre EB. Em contrapartida, em pacientes com carcinoma de células escamosas não houve relação significativa com a prevalência do HP.

Rubenstein et al.³⁴ concluíram que nos pacientes portadores de esofagite erosiva e EB a prevalência do HP é menor. Nesse mesmo estudo, não houve relevância entre pacientes sintomáticos para DRGE e HP, contribuindo para a hipótese de que a infecção por ele não protege contra o EB propriamente dito, e sim diminui o RGE.

Contrariando esta hipótese, Yaghoobi et al.⁴⁰ English, multiple-source literature search was performed from 1983 to February 2007. Only randomized controlled trial (RCT em metanálise revelaram que a erradicação do HP geralmente não promove RGE. Partindo deste pressuposto, Hackelsberger et al.¹⁷ whether in the cardia or the distal oesophagus, has been uniformly defined as specialised columnar epithelium, suggesting a relation with Barrett’s oesophagus. It is, however, not clear whether the risk factors associated with intestinal metaplasia are identical at both sites.\\n\\nAIMS: To investigate biopsy specimens obtained below the squamocolumnar junction (SCJ contradisseram a hipótese protetora do HP para o EB, quando relataram que a patogênese da metaplasia intestinal esofágica não é uniforme, podendo estar relacionada com vários outros fatores.

Assim sendo, há outras possibilidades de relacionar o HP e EB. Como exemplo, um efeito sistêmico direto seria a ação de um tipo específico de DNA do HP causando a diminuição da regulação das respostas do Interferon tipo 1 e Interleucina 12 aos estímulos inflamatórios, facilitando o desenvolvimento da esofagite e suas complicações. Outra possibilidade de melhoria das doenças esofágicas na qual HP poderia agir indiretamente, pode estar relacionada ao efeito mediado pelo peptídeo grelina. Quando se tem diminuição basal de sua secreção há, concomitantemente, diminuição da secreção ácido gástrica e consequentemente menor refluxo ácido esofágico. Isso permite a melhora tanto dos sintomas quanto das doenças esofágicas relacionadas a DRGE. Mais um ponto a ser considerado que pode ou não estar relacionado ao HP, são os fatores que desencadeiam a predisposição ao EB. Entre eles, o perfil genético (por exemplo IL-12p70) predispondo resposta pró-inflamatória intensa, estímulos ao refluxo de sais biliares e fatores de risco (por exemplo hérnia de hiato), seriam força motriz no desenvolvimento do EB. Não menos importante são os fatores que podem desencadear a infecção pelo HP, ou seja, alterações na microbiota gástrica relacionadas ao uso de antibióticos anteriores, dieta e/ou higiene^8,24,25,28.

Diante de muitas teorias, hipóteses e possibilidades, pode-se concordar com Malfertheiner et al.²² que mostraram a necessidade de mais estudos para comprovar a existência de alguma relação entre HP e as doenças esofágicas relacionadas a DRGE.

CONCLUSÃO

Existe relação inversa entre HP e as áreas de epitelização colunar em esôfago distal, independente da presença ou não de metaplasia intestinal. Já em relação à idade e gênero, independente do HP, notou-se que em mulheres e com maior idade há aumento no número de casos com metaplasia intestinal no esôfago distal.

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• Fonte de financiamento:

  O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Dez 2019
• Data do Fascículo
  2019

Histórico

• Recebido
  17 Jan 2019
• Aceito
  08 Maio 2019