Dermatomiosite e polimiosite: da imunopatologia à imunoterapia (imunobiológicos)

Resumos

Idiopathic inflammatory myopathies (IIM), which include dermatomyositis (DM) and polymyositis (PM), are chronic systemic diseases associated with high morbidity and functional disability. Current treatment is based on the use of glucocorticoids and immunosuppressive drugs, but a considerable number of patients is refractory to traditional therapy. That has led to the attempted use of biologics based on the physiopathogenesis of IIM. From the immunopathological viewpoint, PM and DM differ: the former is more related to cellular immunity, while the latter, to humoral immunity. In both, however, elevated concentrations of proinflammatory interleukins (TNF, IL-1, IL-6) and increased expression of molecules related to costimulation of T lymphocytes have been described; thus, the use of biologics in those conditions seems reasonable. Considering the biologics available, open-label studies are scarce, comprising mainly case reports and series. TNF blockers have yielded conflicting results, with no evidence of good response to treatment. The anti-CD20 therapy has the most promising results. Data on T lymphocyte costimulation blockade and anti-IL-6 therapy are extremely scarce, preventing any consideration. Thus, the use of biologics in IIM still remains an unconquered frontier. Biologics may have an important role in the management of IIM refractory to conventional therapy, but further prospective studies based on objective parameters of response to treatment are needed. So far, anti-CD20 therapy seems to be the most promising treatment for refractory IIM.

dermatomyositis; polymyositis; biological therapy; immunotherapy

ARTIGO DE REVISÃO

Dermatomiosite e polimiosite: da imunopatologia à imunoterapia (imunobiológicos)

Samuel Katsuyuki Shinjo^I; Fernando Henrique Carlos de Souza^II; Julio Cesar Bertacini de Moraes^II

^IDoutor em Ciências; Médico Assistente do Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo - HC-FMUSP; Professor Colaborador da Disciplina de Reumatologia, FMUSP

^IIMédico Assistente do Serviço de Reumatologia, HC-FMUSP

^{Correspondência para}

RESUMO

As miopatias inflamatórias idiopáticas (MII), das quais fazem parte a dermatomiosite (DM) e a polimiosite (PM), são doenças sistêmicas crônicas associadas a alta morbidade e incapacidade funcional. O tratamento atual baseia-se na corticoterapia e no uso de imunossupressores, porém uma parcela considerável dos pacientes é refratária à terapia tradicional. Isso tem levado à tentativa de uso de imunobiológicos nesses pacientes, tendo por fundamento a fisiopatogênese das MII. Do ponto de vista imunopatológico, há diferenças entre PM e DM: a primeira está mais relacionada à imunidade celular, enquanto na segunda o papel humoral parece mais importante. Em ambas, porém, são descritas concentrações elevadas de interleucinas pró-inflamatórias (TNF, IL-1, IL-6) e aumento da expressão de moléculas relacionadas à coestimulação dos linfócitos T – nessas condições, parece racional o uso da terapia biológica. Considerando os imunobiológicos disponíveis, são escassos os dados de trabalhos abertos na literatura, compostos principalmente por séries e relatos de casos. Os bloqueadores do TNF apresentam resultados conflitantes sem evidência de boa resposta ao tratamento. A terapia anti-CD20 possui os resultados mais promissores. É extremamente escassa a informação sobre o bloqueio da coestimulação do linfócito T e a terapia anti- IL-6, que impede qualquer consideração. Dessa maneira, o uso de imunobiológicos em MII ainda permanece como fronteira a ser explorada. A terapia biológica pode ter papel relevante no tratamento das MII refratárias à terapia convencional; no entanto, novos estudos prospectivos com base em parâmetros objetivos de resposta ao tratamento são necessários. Até o momento, a terapia anti-CD20 parece ser a mais promissora no tratamento das MII refratárias.

Palavras-chave: dermatomiosite, polimiosite, tratamento biológico, imunoterapia.

INTRODUÇÃO

A dermatomiosite (DM) e a polimiosite (PM) fazem parte das miopatias inflamatórias idiopáticas (MII), um grupo heterogêneo de miopatias autoimunes crônicas sistêmicas, associadas a alta morbidade e incapacidade funcional. Cada uma apresenta características epidemiológicas, histológicas, imuno-histoquímicas, patológicas, clínicas e evolutivas distintas.

Como são doenças incomuns, a terapia medicamentosa da DM e da PM é baseada sobretudo em relatos ou séries de casos. De modo geral, o uso de corticosteroides tem sido preconizado como droga de primeira escolha, e, como forma de evitar essas medicações, usam-se diversos imunossupressores. Entretanto, uma parcela considerável dos pacientes não responde satisfatoriamente a esses tratamentos tradicionais. Nesses casos, os imunobiológicos são utilizados tendo como base a fisiopatogênese da DM e PM.

MATERIAIS E MÉTODOS

Realizou-se uma revisão sistemática dos artigos disponíveis na literatura, incluindo-se artigos publicados até janeiro de 2012. A revisão foi baseada no levantamento bibliográfico junto ao banco de dados Medical Literature Analysis and Retrieval System online (MEDLINE). Os seguintes termos foram avaliados: dermatomiosite, biológicos, imunobiológicos, imunopatologia, polimiosite, terapia medicamentosa e tratamento.

Imunopatologia

A PM caracteriza-se por um infiltrado de linfócitos T CD8+ e macrófagos em fibras musculares, os quais, por sua vez, expressam altos níveis de antígenos MHC classe I¹ e liberam grânulos de perforina, resultando em lise das próprias fibras musculares.² Na DM, os linfócitos B têm papel relevante na patogênese da doença pela presença de autoanticorpos, pela deposição de imunocomplexos em junção dermoepiderme das lesões cutâneas e pela presença de linfócitos B ao redor de fibras musculares inflamadas^3,4 e de áreas perivasculares.^5,6

Citocinas e quimiocinas

As citocinas e as quimiocinas produzidas por fibras musculares, células inflamatórias e endoteliais podem contribuir para a patogênese das miopatias. As pró-inflamatórias, como as interleucinas 1α (IL-1 α) e IL-1 β, fator de necrose tumoral α (TNF-α), interferons α e β (IFN-α e INF-β), proteína do DNA não histona ligante de alta mobilidade do grupo 1 (HMGB1), além de quimiocinas (como α-quimiocinas: CXCL9 CXCL10 e β quimiocinas: CCL2, CCL3, CCl4, CCL19, CCL21), estão presentes no tecido muscular de pacientes com DM e PM.3-6

Outras citocinas têm sido recentemente descritas, como a IL-15 e IL-18, sugerindo que podem ter papel na patogênese e na atividade da miosite, com necessidade de serem mais bem estudadas.^7-12

O bloqueio dessas citocinas e quimiocinas pode, pelo menos em teoria, ser alvo para o tratamento das miopatias refratárias ao tratamento convencional.

Fator de necrose tumoral

O TNF tem sido correlacionado à patogênese das MII.^8-12 Utilizando imuno-histoquímica e hibridização in situ, Kuru et al.⁸ mostraram que as fibras musculares de pacientes com DM e PM expressam e sintetizam TNF, enquanto Lundberg et al.⁹ mostraram aumento dos níveis de RNA mensageiro (RNAm) de TNF nas biópsias musculares. Já Shimizu et al.¹² observaram aumento de nível sérico de receptores solúveis de TNF em DM e PM. Os níveis de outras citocinas, como TNF β, IL-1α, IL-1β, IL-2 e IFN-γ, também estão aumentados em biópsia muscular de pacientes com DM e PM, contribuindo com a cascata de inflamação local.^8-15

É ainda relevante que TNF, IL-1 e IFN induzem a expressão de MHC classe I pelas fibras musculares,¹ e que ambas regulam o metabolismo e a regeneração muscular.¹⁵

Interleucina 1

Sugere-se que a fraqueza muscular não se correlacione à presença de infiltrados de células inflamatórias; no entanto, a presença de IL-1 detectada em células endoteliais de pacientes com fraqueza muscular sem infiltrado inflamatório sugere participação das interleucinas pró-inflamatórias.^16,17 O TNF apresenta efeitos catabólicos e sinérgicos com a IL-1, levando, em última análise, à perda da massa muscular esquelética.¹⁸ O aumento da expressão de IL-1 (IL-1 α, IL-1 β, IL-1 Ra), por sua vez, correlaciona-se ao aumento de receptor de IL-1 em fibras musculares,¹⁹ o que intensificaria o mecanismo imunológico de miosite.

A IL-1α, marcadamente expressa no tecido muscular de pacientes com miosite, pode estimular a produção de prostaglandina E2 (PGE2) na musculatura esquelética.¹⁹

Interleucina 6

Os níveis séricos de IL-6 também se encontram elevados e correlacionam-se à atividade da DM.²⁰ Nesse contexto, notou-se aumento de expressão de RNAm de IL-6 em tecidos musculares de pacientes com PM e DM, mas não em músculos normais.²⁰ Ainda, Okiyama et al.²¹ demonstraram que a IL-6 é expressa em macrófagos que infiltram os tecidos musculares e que a administração de anticorpos monoclonais antirreceptor de IL-6 impediu o surgimento e a progressão da miopatia inflamatória.

Interferon

Na DM e PM, a expressão em gene do IFN tem sido observada no tecido muscular e no sangue periférico, podendo ser associada à atividade da doença.^22,23

O IFN ativa a citotoxicidade das células natural killer, promove a sobrevivência de linfócitos T ativados e a maturação de células dendríticas,^22,23 além de promover aumento de expressão de MHC classe I pelas fibras musculares.¹ Por outro lado, as proteínas reguladas pelos IFN (IP-10, I-TAC, MCP-1 e MCP-2) encontram-se elevadas e desempenham função no recrutamento de linfócitos para os sítios de inflamação muscular.²⁴

O fato de as fibras musculares de pacientes com MII expressarem MHC classe I significa que tais fibras podem se comportar também como células apresentadoras de antígenos aos linfócitos T CD8+. Com base nessa hipótese, Murata et al.²⁵ demonstraram que as fibras musculares de pacientes com PM expressam também células coestimulatórias BB-1. Em contrapartida, os linfócitos T CD8+ ao redor dessas fibras expressavam CD28 e CTLA-4 (CD152). Behrens et al.²⁶ observaram que as fibras musculares expressavam BB-1 após estimulação com IFN-γ ou TNF-α.

Por conta desses achados imunopatológicos, faz-se válido o uso de agentes biológicos, particularmente em casos de MII refratárias à corticosteroide e às diversas drogas imunossupressoras.

Imunoterapia / Imunobiológicos

Terapia anti-TNF

Infliximabe

É um anticorpo monoclonal quimérico contra o TNF-α, composto por uma sequência de peptídeos 75% humanos e 25% de camundongos.²⁷

Alguns relatos demonstraram melhora da força muscular em pacientes com MII, bem como a diminuição do nível sérico de enzimas musculares, após tratamento com biológicos do tipo anti-TNF-α.^27-38 Entretanto, os resultados não são homogêneos. Efthimiou etal.³⁹ publicaram estudo retrospectivo com 2 pacientes, ambos com DM, refratários ao tratamento convencional (metotrexato e azatioprina). Um dos pacientes havia utilizado previamente etanercepte e imunoglobulina intravenosa humana sem resposta do quadro miopático. Ambos foram tratados com infliximabe na dose de 3 mg/kg em intervalos semelhantes aos preconizados para a artrite reumatoide. Após acompanhamento médio de 15,2 meses, os pacientes não apresentaram redução significativa do nível sérico de creatinoquinase, com melhora discreta da força muscular em apenas 1 deles nos primeiros 3 meses de tratamento. No entanto, resultados de um estudo aberto com infliximabe como primeira opção de tratamento, publicado por Hengstamn et al.,³⁴ no qual foi utilizada dose de 10 mg/kg de peso associada ao metotrexato, em intervalos de 0, 2, 6, 22, 38 e 46 semanas, não foram conclusivos devido à alta taxa de recidiva e dificuldade de inclusão de casos, levando ao encerramento precoce do estudo. Outro estudo piloto aberto utilizou infliximabe em 13 pacientes: 5 com PM, 4 com DM e 4 com miosite por corpúsculo de inclusão que não responderam ao tratamento convencional, sendo metotrexato o imunossupressor comum a todos os pacientes. A dose utilizada foi de 5 mg/kg de peso, nos tempos de 0, 2, 6 e 14 semanas. Quatro pacientes descontinuaram o estudo (3 devido a eventos adversos e 1 devido à presença de neoplasia ovariana). Dos 9 casos que completaram o estudo, apenas 3 tiveram melhora > 20% das 3 ou mais variáveis do IMACS (pontuação de atividade da doença).³⁵

Adalimumabe

É um anticorpo monoclonal totalmente humanizado que bloqueia diretamente a molécula de TNF-α.40

O uso de adalimumabe em doenças autoimunes sistêmicas, particularmente artrite reumatoide, pode induzir ao desenvolvimento de miopatias inflamatórias, todas as descrições com DM.^40-46 Provavelmente por esse motivo, pelo receio de exacerbar a miopatia inflamatória, não há na literatura descrição do uso de adalimumabe como terapia medicamentosa em casos de PM ou DM.

Etanercepte

É um receptor solúvel recombinante do TNFα, composto por proteína de fusão dimérica contendo uma região constante da IgG1 humana e regiões variáveis de anticorpo murino.⁴⁷

Iannone etal.³⁸ relataram 5 pacientes com DM refratária à corticoterapia e aos imunossupressores (combinação de metotrexato e azatioprina) que receberam etanercepte (25 mg, 2x/semana, subcutâneo, por período mínimo de 3 meses). Os pacientes não apresentaram melhora do quadro cutâneo, além de evoluírem com piora do quadro de fraqueza e aumento dos níveis séricos das enzimas musculares.

Sprott etal.³⁷ descrevem caso de PM refratária ao tratamento medicamentoso convencional (metotrexato, azatioprina e/ou imunoglobulina humana intravenosa em associação com corticosteroide). Devido à refratariedade da doença, foi iniciada etanercepte (25 mg, 2 x/semana, subcutânea) e, posteriormente, foi suspensa corticoterapia por causa da estabilidade clinicolaboratorial.

Efthimiou et al.³⁹ relatam 8 pacientes (3 com DM) refratários a metotrexato, azatioprina e imunoglobulina intravenosa humana que receberam terapia com etanercepte e/ou infliximabe, dos quais 6 foram respondedores. Dos pacientes, 6 receberam etanercepte (25 mg 2 x/semana), 1 recebeu infliximabe e 1 recebeu terapia sequencial com 2 agentes. A crítica a esse relato recai sobre o uso de terapias concomitantes que podem ser fator de confusão na melhora referida. Seis dos 8 pacientes do estudo receberam pulsoterapia mensal com metilprednisolona, além de todos receberem imunoglobulina humana intravenosa (2 g/kg de peso) associada ao etanercepte.

Rituximabe

Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico direcionado contra o antígeno CD20 presente na superfície de células B. Sua administração leva à depleção seletiva de linfócitos B CD20+.

Recentemente tem sido utilizado o rituximabe em casos de DM e PM refratárias,^7,48-56 considerando o importante papel dos linfócitos B e T na mediação da atividade da MII.^57-60 Entretanto, a eficácia do rituximabe no tratamento da PM^7,55,56 contradiz os modelos propostos na patogênese da doença, pois a depleção de linfócitos B em PM leva a uma resposta clinicolaboratorial satisfatória. No caso da PM, o predomínio de infiltrado de linfócitos T CD8+ citotóxicos nos músculos^6,57,60 sugere papel mais importante para os linfócitos B na patogênese da PM anteriormente reconhecida, atuando talvez como coestimulador ou apresentador de antígenos.

Em 2005, foi realizado pequeno estudo aberto com rituximabe (100 mg/m² por 4 semanas) em 6 pacientes com DM refratários ao tratamento medicamentoso convencional, sendo 1 desses sem tratamento medicamentoso prévio e 1 refratário ao uso preliminar de etanercepte.⁴⁸ Houve melhora de força muscular, enzimas musculares, lesões cutâneas, com pico de melhora da força muscular após 12 a 36 semanas de tratamento. Os linfócitos B foram depletados em todos os pacientes. Em 4 casos, a recidiva dos sintomas correlacionou-se ao retorno de linfócitos B. Houve melhora de outros parâmetros, incluindo rash, alopecia e capacidade vital forçada. Chung et al.⁵⁰ trataram 8 pacientes com DM refratários a múltiplos imunossupressores, 1 deles após falha com etanercepte, com 2 infusões de rituximabe (1 g com intervalo de 2 semanas). Três apresentaram melhora da força muscular, mas não houve mudança significativa das enzimas musculares e da graduação de lesões cutâneas após 24 semanas de infusão da droga.

Em 2005, Lambotte et al.⁵⁵ relataram caso de PM que teve melhora clinicolaboratorial com a aplicação de rituximabe (375 mg/m²/semana por 4 semanas).

O tratamento (375 mg/m²/semana por 4 semanas) de outros 4 casos de pacientes com PM, que falharam ao tratamento com corticosteroide e metotrexato∕azatioprina, foi relatado. Em análise de 28 semanas após uso da medicação, todos os pacientes apresentaram melhora da força muscular, com 2 casos atingindo força normal. O nível de creatinoquinase normalizou e a dose de corticosteroide foi reduzida em todos os os casos.⁵⁶

Tocilizumabe

É um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-6. O único relato de caso na literatura⁶¹ descreve 2 pacientes do gênero masculino com diagnóstico de PM, ambos com anticorpo anti-Jo-1 positivo. O primeiro, refratário a corticosteroide (1 mg/kg/dia), azatioprina (100 mg/dia) e ciclosporina (100-150 mg/dia), recebeu tocilizumabe (8 mg/kg, mensal, intravenosa). Após cerca de 1 ano de uso da medicação, o corticosteroide foi suspenso e mantido ciclosporina (100 mg/ dia), com evidência de melhora progressiva da força muscular e do perfil laboratorial. O segundo paciente foi refratário a corticoterapia (1 mg/kg/dia), azatioprina, ciclosporina e/ou metotrexato. Recebeu inicialmente tocilizumabe (8 mg/kg, mensal, intravenoso), com redução do intervalo para 3 em 3 semanas após a 4ª dose. Após 12 ciclos de tocilizumabe, associado ao uso de metotrexato, houve estabilidade clinicolaboratorial.

Abatacepte

O abatacepte é uma proteína de fusão humana recombinante que contém o domínio extracelular do CTLA-4, que se liga ao receptor CD 80/86 de uma célula apresentadora de antígeno. Essa interação bloqueia a ativação do receptor CD 28 na célula T.⁶²

A revisão da literatura revela apenas 1 relato de caso⁶³ de paciente do gênero feminino, de 51 anos, com PM refratária à corticosteroide e a metotrexato/azatioprina, que recebeu abatacepte (750 mg mensal intravenosa). Houve melhora clinicolaboratorial logo ao início do tratamento, com normalização da creatinoquinase, aldolase e desidrogenase láctica passados 3 meses do início das aplicações, com manutenção de resposta em 3 anos de seguimento.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Dessa maneira, o uso de imunobiológicos em casos de DM e PM ainda permanece como fronteira a ser explorada. A revisão da literatura se mostra escassa, com trabalhos pequenos e não controlados, formados principalmente por relatos e séries de casos. Os agentes bloqueadores de TNF têm resultados conflitantes, e há relatos de desenvolvimento de MII durante o uso desses fármacos. As evidências mais animadoras, até o momento, vêm da terapia anti-CD-20, com resultados satisfatórios nos trabalhos existentes, mas ainda necessitando de investigação mais criteriosa. A inibição da IL-6 e o bloqueio da coestimulação nas MII apresentam apenas raros relatos anedóticos, dos quais, por enquanto, não é possível tirar qualquer conclusão.

Assim, a terapia biológica pode ter papel relevante no tratamento das MII refratárias à terapia convencional; no entanto, somente com novos estudos prospectivos com base em parâmetros objetivos de resposta ao tratamento poder -se-á produzir evidências que justifiquem essa conduta. Até o presente momento, a terapia anti-CD20 parece ser a mais promissora no tratamento das MII refratárias.

Recebido em 16/11/2011.

Aprovado, após revisão, em 26/11/2012.

Os autores declaram a inexistência de conflitos de interesse.

Serviço de Reumatologia, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - FMUSP.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  09 Abr 2013
• Data do Fascículo
  Fev 2013

Histórico

• Recebido
  16 Nov 2011
• Aceito
  26 Nov 2012