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Avaliação da virulência em hamsters (Mesocricetus auratus) de estirpes de Mycobacterium avium presentes na população de suínos do sul do Brasil

Evaluation of the virulence in hamsters (Mesocricetus auratus) of Mycobacterium avium strains from the swine population of the south of Brazil

Resumos

Tendo sido comprovada a existência de quatro famílias molecularmente distintas de M. avium (PIG-A, B, C e D) circulando em suínos da região sul do Brasil, e havendo dúvidas a respeito da importância da transmissão horizontal como mecanismo de manutenção da doença, o presente teve por objetivo estudar a virulência dessas estirpes, informação importante para o aperfeiçoamento dos métodos de controle. Uma estirpe representante de cada família foi inoculada pela via intra-peritoneal em 48 hamsters com uma dose de 30.000 U.F.C. por animal. Após 2, 13, 26 e 40 dias da inoculação (T1 a T4), 12 hamsters inoculados de cada família foram anestesiados, sacrificados e os agentes foram quantificados no fígado, baço e pulmão. Os resultados foram expressos em número de U.F.C./g de órgão. A presença das estirpes foi pesquisada no sangue e também foram realizados exames histológicos. As estirpes PIG-A, B, C e D induziram a formação de lesões granulomatosas no fígado e baço a partir do segundo dia pós-inoculação e disseminaram-se pela via hemática, alcançando os pulmões. O baço sempre apresentou maiores contagens de U.F.C., seguido pelo figado e pulmões. Diferenças entre as estirpes foram constatadas através de análises das contagens de U.F.C de baço (T1: p<0,001; T2: p<0,001; T3: p<0,001 e T4: p<0,001), permitindo a construção da seguinte escala de virulência: PIG-B> PIG-A> PIG-D> PIG-C.

Mycobacterium avium; Virulência; Suínos; Micobacteriose; Tuberculose


The finding of four clusters of M. avium (PIG-A, B, C and D), typed by the IS1245-RFLP method, infecting the swine population of the south region of Brazil, the possible existence of virulence differences among them, the role of the virulence in the transmission mechanisms of infections and the existence of reasonable doubts regarding the importance of horizontal transmission for swine micobacteriosis, the virulence of these four strains of M. avium were compared. Bacteria from each cluster were inoculated in 48 hamsters by intra-peritoneal route. On the 2nd, 13th, 26th, and 40th days after inoculation, (T1 to T4), 12 animals of each cluster were sacrificed with vapors of ethyl ether and the bacteria were quantified in the liver, spleen and lung. Results were expressed as cfu/g of organ. The presence of the strains was verified in the blood and histological exams were also accomplished. The four strains induced granulomatous lesions in the liver and spleen since 2 days after inoculation and were disseminated to the lungs through the blood stream. The cfu counts from spleen were always bigger them that obtained from liver and lungs. Differences among strains were observed through the analysis of cfu counts from spleen (T1: p<0,001; T2: p<0,001; T3: p<0,001 and T4: p<0,001), allowing the construction of the following virulence scale: PIG-B> PIG-A> PIG-D> PIG-C.

Mycobacterium avium; Virulence; Swine; Micobacteriosis; Tuberculosis


Avaliação da virulência em hamsters (Mesocricetus auratus) de estirpes de Mycobacterium avium presentes na população de suínos do sul do Brasil

Evaluation of the virulence in hamsters (Mesocricetus auratus) of Mycobacterium avium strains from the swine population of the south of Brazil

Eugenia Márcia de Deus OliveiraI; Zenaide Maria MoraisI; Rosana TabataI; Ricardo Augusto DiasI; Rosângela Siqueira de OliveiraII; Sylvia Cardoso LeãoII; Nelson MorésIII; José Luiz GuerraI; Sílvio Arruda VasconcellosI; Fernando FerreiraI; Sonia Regina PinheiroI; Simone Carvalho BalianI; José Soares Ferreira NetoI

IDepartamento de Medicina Veterinária Preventiva e Saúde Animal da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo, São Paulo - SP

IIUniversidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, São Paulo - SP

IIIEmbrapa - Centro Nacional de Pesquisa em Suínos e Aves, Concórdia - SC

Endereço para correspondência Endereço para correspondência Eugenia Márcia de Deus Oliveira Departamento de Medicina Veterinária Preventiva e Saúde Animal Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo Av. Prof. Orlando Marques de Paiva, 87 Cidade Universitária Armando Salles Oliveira 05508-270 –São Paulo – SP E-mail: emdo@usp.br

RESUMO

Tendo sido comprovada a existência de quatro famílias molecularmente distintas de M. avium (PIG-A, B, C e D) circulando em suínos da região sul do Brasil, e havendo dúvidas a respeito da importância da transmissão horizontal como mecanismo de manutenção da doença, o presente teve por objetivo estudar a virulência dessas estirpes, informação importante para o aperfeiçoamento dos métodos de controle. Uma estirpe representante de cada família foi inoculada pela via intra-peritoneal em 48 hamsters com uma dose de 30.000 U.F.C. por animal. Após 2, 13, 26 e 40 dias da inoculação (T1 a T4), 12 hamsters inoculados de cada família foram anestesiados, sacrificados e os agentes foram quantificados no fígado, baço e pulmão. Os resultados foram expressos em número de U.F.C./g de órgão. A presença das estirpes foi pesquisada no sangue e também foram realizados exames histológicos. As estirpes PIG-A, B, C e D induziram a formação de lesões granulomatosas no fígado e baço a partir do segundo dia pós-inoculação e disseminaram-se pela via hemática, alcançando os pulmões. O baço sempre apresentou maiores contagens de U.F.C., seguido pelo figado e pulmões. Diferenças entre as estirpes foram constatadas através de análises das contagens de U.F.C de baço (T1: p<0,001; T2: p<0,001; T3: p<0,001 e T4: p<0,001), permitindo a construção da seguinte escala de virulência: PIG-B> PIG-A> PIG-D> PIG-C.

Palavras-chave:Mycobacterium avium. Virulência. Suínos. Micobacteriose. Tuberculose.

SUMMARY

The finding of four clusters of M. avium (PIG-A, B, C and D), typed by the IS1245-RFLP method, infecting the swine population of the south region of Brazil, the possible existence of virulence differences among them, the role of the virulence in the transmission mechanisms of infections and the existence of reasonable doubts regarding the importance of horizontal transmission for swine micobacteriosis, the virulence of these four strains of M. avium were compared. Bacteria from each cluster were inoculated in 48 hamsters by intra-peritoneal route. On the 2nd, 13th, 26th, and 40th days after inoculation, (T1 to T4), 12 animals of each cluster were sacrificed with vapors of ethyl ether and the bacteria were quantified in the liver, spleen and lung. Results were expressed as cfu/g of organ. The presence of the strains was verified in the blood and histological exams were also accomplished. The four strains induced granulomatous lesions in the liver and spleen since 2 days after inoculation and were disseminated to the lungs through the blood stream. The cfu counts from spleen were always bigger them that obtained from liver and lungs. Differences among strains were observed through the analysis of cfu counts from spleen (T1: p<0,001; T2: p<0,001; T3: p<0,001 and T4: p<0,001), allowing the construction of the following virulence scale: PIG-B> PIG-A> PIG-D> PIG-C.

Keywords:Mycobacterium avium. Virulence. Swine. Micobacteriosis. Tuberculosis.

INTRODUÇÃO

Acredita-se que os microrganismos pertencentes ao MAC (Complexo Mycobacterium avium) sejam ubiquitários, pois são freqüentemente isolados da água, plantas e solo, e estão distribuídos em toda parte do mundo. Antes da descoberta do HIV (vírus da imunodeficiência humana), o MAC era ocasionalmente responsável por infecções pulmonares localizadas em pessoas predispostas a doenças pulmonares obstrutivas, bronquiectasias e pneumonias10. O advento da AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida) resultou em um aumento da incidência de micobacterioses por MAC, e tem sido reconhecida como uma das infecções bacterianas oportunistas mais comuns, causando doença disseminada em indivíduos infectados pelo HIV (14; 13; 21).

Os fatores de virulência e patogenicidade destes microrganismos oportunistas ainda não foram claramente compreendidos. Os isolados de pacientes aidéticos têm se mostrado mais virulentas que os isolados do meio ambiente. Os sorotipos 4, 8 e 1 são os mais comumente isolados de pacientes infectados com o HIV. A grande maioria das estirpes isoladas de pacientes com AIDS contém um ou mais plasmídeos. Porém, tentativas para explicar a relação entre sorotipo e virulência ou presença plasmídica e virulência são relativamente frágeis, uma vez que sorotipos 4 e 8 também são isolados de pacientes não aidéticos e MAC com plasmídeos também são isolados do meio ambiente. Existem também propostas para se estabelecer relação entre virulência e característica das colônias do MAC em meio sólido22. As variantes lisas transparentes (LT) são as mais freqüentes em isolados clínicos, enquanto as lisas opacas (LO) e as rugosas opacas (RO) são freqüentemente isoladas do meio ambiente. Porém, a variação na morfologia da colônia é transitória e reversível. Alguns estudos também procuraram relacionar a virulência e a presença da seqüência de inserção IS901 em estirpes de MAC19.

Além da relevância para a Saúde Pública, microrganismos pertencentes ao MAC têm uma grande importância para a suinocultura moderna. Em países que alcançaram bons resultados no combate à tuberculose bovina e humana, cresce a importância da tuberculose suína causada pelo MAC28.

É notória, na literatura, a decrescente ocorrência do M. bovis como agente etiológico de lesões em suínos e o aumento dos isolados de representantes do MAC7; 9; 20; 2. Este fato pode ser relacionado à crescente tecnificação da suinocultura, tendo como consequência a redução do contato direto ou indireto com bovinos ao mesmo tempo que vem oferecendo condições para a introdução de outras micobactérias que não as tuberculosas e o estabelecimento de ciclos dinâmicos de transmissão desses agentes.

Com relação ao controle das infecções por MAC em suínos, estudos recentes mostram que em determinadas regiões elas estão associadas ao meio ambiente, principalmente a cama6; 23; 24; 26; 12; 8 e/ou manejo e/ou à presença de reservatórios silvestres (principalmente aves)1. Portanto, fatores de risco externos, que uma vez individualizados e suprimidos resultariam no controle da infecção. O que não está muito claro é se a transmissão suíno a suíno (horizontal) tem alguma importância na manutenção da doença dentro das criações8, o que significaria uma estratégia de controle diferente da anterior, baseada na identificação de suínos infectados através do diagnóstico e sua eliminação. Logicamente, a transmissão horizontal vai depender da agressividade da estirpe de micobactéria envolvida, assim como da dose infectante18. Quanto mais virulenta for a estirpe, mais severas serão as lesões e, por conseguinte, maiores as chances de um animal infectado tornar-se eliminador de micobactérias, ou seja, fonte de infecção. Portanto, num programa de controle torna-se importante a caracterização precisa das estirpes envolvidas, o que permitirá um melhor conhecimento da cadeia de transmissão da doença e o aperfeiçoamento dos métodos de controle.

Vários métodos têm sido empregados para se estudar a virulência das micobactérias: expressão de hemolisina17, mortalidade em ovos embrionados16 e quantificação bacteriana em tecidos de animais de laboratório experimentalmente infectados4; 15 e 27.

O hamster tem sido empregado como modelo biológico experimental da tuberculose, reproduzindo com facilidade o processo desencadeado pela inoculação experimental do M. bovis e do M. Avium, através da avaliação quantitativa da concentração do agente em diferentes órgãos e da evolução das lesões macro e microscópicas no tempo3; 11.

Tendo sido comprovada a existência de quatro famílias molecularmente distintas de M. avium circulando na população de suínos da região sul do Brasil25 e sabendo-se que a virulência está relacionada à transmissão horizontal, estudou-se a virulência dessas estirpes pois, a partir desses resultados, estirpes mais virulentas poderão ser empregadas para estudos de transmissão horizontal em suínos, o que permitirá o melhor conhecimento da cadeia de transmissão dessas infecções e o subsequente aperfeiçoamento dos métodos de controle.

MATERIAL E MÉTODO

Foram utilizadas quatro estirpes de MAC, oriundas de quatro famílias individualizadas por tipagem molecular utilizando o método de RFLP dirigido para a seqüência de inserção IS124525. As famílias foram denominadas PIG A, B, C e D. Dentro de cada família foi escolhida uma estirpe para representá-la. A escolha recaiu sobre aquela que apresentou perfil genético mais freqüente.

Foram utilizados 200 hamsters fêmeas (Mesocricetus auratus), com peso entre 70 e 160 gramas. Foram estruturados quatro grupos experimentais (A, B, C e D), cada um contendo 48 hamsters, que receberam 30.000 U.F.C. do agente infectante por animal O grupo controle recebeu apenas o veículo do inóculo. No dia zero o inóculo foi administrado em cada animal pela via intra-peritoneal. Nos dias 2; 13; 26 e 40 pós-inoculação, 12 animais de cada grupo e um do controle foram sacrificados.

Antes do sacrifício, os animais foram anestesiados com éter etílico para a colheita de 0,5mL de sangue. O sangue foi imediatamente diluído em 4,5mL de solução salina estéril. Do diluído foi semeado 0,1mL em placas de Petri contendo o meio sólido Petragnani para cultivo de micobactérias, com o objetivo de constatar eventuais fases de bacteremia.

Em seguida, a anestesia com vapores de éter etílico foi aprofundada até o sacrifício e os animais foram imersos em solução 1/30 de hipoclorito de sódio, durante 15 minutos, após o que foram feitas colheitas estéreis de baço, fígado e pulmão para o cultivo quantitativo de micobactérias e exame histológico. Cada órgão foi inicialmente pesado e triturado em stomacher, acrescendo-se 2mL de solução salina 0,85% estéril. Após completa homogeneização esse volume foi transferido para uma proveta com capacidade de 50mL e o volume completado para 10mL, este volume final foi denominado de diluição inicial, a partir da qual foi obtida mais uma, de razão dez. De cada uma das diluições, de cada um dos órgãos foram semeadas duas placas com meio Petragnani na quantidade de 0,1mL/placa. Os cultivos foram mantidos em estufa a temperatura de 37ºC, observadas a cada sete dias e a contagem do número de U.F.C. foi realizada após 30 dias de incubação.

Para a contagem das U.F.C. foram adotados os seguintes critérios: a) média aritmética das duas placas quando em qualquer das diluições as contagens de U.F.C. não superavam 300 – havendo duas diluições que satisfizessem esse critério, foi sempre adotada aquela de menores contagens; b) quando mesmo na maior diluição as placas apresentavam contagens de U.F.C. superiores a 300, foi adotado para efeito de cálculo o número 300, e o resultado foi expresso em valor antecedido pelo sinal >. Esses critérios foram adaptados de BRASIL5.

Tratamento Estatístico

As contagens em U.F.C. de M. avium/g de órgãos examinados foram comparadas entre órgãos e entre estirpes para cada um dos tempos experimentais, utilizando-se os testes não paramétricos de Kruskal Wallis e Mann Whitney. As análises foram realizadas através do programa SPSS for Windows (a=0,05).

RESULTADOS

Durante todo o experimento não houve mortalidade de animais inoculados e não foi verificada a presença bacteriana nos órgãos dos animais controles.

Em nenhuma oportunidade foi observada a presença de lesão granulomatosa nos pulmões.

No baço e fígado, nos quatro tempos experimentais, para as quatro estirpes, foram encontradas lesões granulomatosas microscópicas.

No sangue foi observada a presença do agente no primeiro tempo experimental para as estirpes PIG-A (3 animais), PIG-B (5 animais) e PIG-D (1 animal). No segundo tempo experimental a bacteremia foi observada apenas em dois animais inoculados com a estirpe PIG-B. Nos demais tempos não foi constatada a presença do agente no sangue.

O resumo estatístico dos resultados das contagens de U.F.C. em órgãos estão organizados na Tab.1.

As contagens de U.F.C. consolidadas para as quatro estirpes e comparadas entre os órgãos para cada um dos tempos experimentais mostraram que houve diferença entre eles (T1: p<0,001; T2: p<0,001; T3: p<0,001 e T4: p<0,001). Os resultados oriundos da comparação das contagens de U.F.C. entre órgãos para cada um dos tempos experimentais constam da Tab.2 e da Fig. 1.


As contagens de U.F.C. obtidas de baço e comparadas entre quatro estirpes para cada um dos tempos experimentais mostraram que houve diferença entre elas (T1: p<0,001; T2: p<0,001; T3: p<0,001 e T4: p<0,001). A Tab. 3 e a Fig. 2 mostram os resultados oriundos da comparação das contagens de U.F.C./g de baço entre estirpes para cada um dos tempos experimentais.


DISCUSSÃO

As quatro estirpes de M. avium foram isoladas de baço, fígado e pulmão e produziram lesões granulomatosas em baço e fígado, mostrando que todas elas foram capazes de produzir infecção em hamster. Aos dois dias pós-inoculação já foi possível constatar microscopicamente a presença de granulomas típicos no fígado e baço. Nos pulmões não foi constatada a presença de lesões granulomatosas em nenhum tempo experimental para nenhuma das quatro estirpes, embora tenha havido o isolamento das mesmas nesses órgãos, em todos os tempos, exceto no 3º e 4º para a estirpe PIG-C. Balian3 evidenciaram lesões granulomatosas em baço, fígado, linfonodo mesentérico e pulmões de hamsters inoculados oralmente com estirpe de MAC isolada de suíno do Estado de São Paulo. No presente experimento não foram encontradas lesões nos pulmões e isso pode ter sido conseqüência da não realização de cortes histológicos seriados nesse órgão.

O isolamento de MAC do sangue no primeiro tempo experimental justifica o seu encontro nos pulmões e sugere que a disseminação do agente ocorreu precocemente pela via hemática. Apenas para a estirpe PIG-C não foi constatada a bacteremia, embora o agente tenha sido isolado dos pulmões nos dois primeiros tempos experimentais. Balian3 também constataram bacteremia dois dias pós-inoculação.

Bermudez, Petrofsky e Kolonoski4 após cinco inoculações pela via oral da dose 108 MAC/ camundongo beige de estirpes isoladas de pacientes aidéticos, observaram grande número de organismos viáveis em baço e fígado; mortalidade média de 26% e infecção disseminada em 100% dos animais após duas semanas. No presente experimento não houve mortalidade dos animais inoculados. Essa discrepância de resultados pode ser explicada pela diferença de estirpes e de modelo animal utilizado.

As contagens de U.F.C. consolidadas para as quatro estirpes e comparadas entre os órgãos para cada um dos tempos experimentais (Fig. 1), mostraram haver diferença entre os três órgãos, sendo que as quantidades de U.F.C./g foram sempre maiores no baço, seguido em ordem decrescente pelo fígado e pulmão (Tab. 2 e Fig. 1). Observando-se os resultados das contagens, verifica-se que a partir de 13 dias pós-inoculação existe uma tendência de diminuição da quantidade de bactérias recuperadas dos órgãos, sugerindo que as infecções produzidas pelas quatro estirpes são auto-limitantes. Estudos mais prolongados poderão responder esse questionamento que tem importantes implicações em eventuais mecanismos de transmissão horizontal.

As contagens de U.F.C./g de baço comparadas entre as quatro estirpes para cada um dos tempos experimentais (Tab. 3 e Fig. 2), mostraram contagens sempre foram maiores para as estirpes PIG-A e B quando comparadas àquelas verificadas para PIG-C e PIG-D. O mesmo se verifica para a estirpe PIG-D em relação à PIG-C. As únicas ocasiões onde não houve diferença nas contagens foi no terceiro e quarto tempos experimentais, quando comparadas as estirpes PIG-A e B (Tab. 3).

Esses resultados permitem dizer que as estirpes PIG-A e B apresentam uma capacidade de se multiplicar nos tecidos de hamsters maior que as PIG-C e D, e que a PIG-B, nos dois primeiros tempos experimentais apresentou essa mesma capacidade frente à PIG-A, o que significa diferentes capacidades de produzir infecção, o que pode ser entendido como diferentes virulências. Portanto, relativamente à virulência foi possível construir a seguinte escala: PIG-B > PIG-A > PIG-D > PIG-C. Se maior virulência for entendida como maior capacidade de difusão de um agente infeccioso não letal numa dada população, os dados obtidos no presente estudo explicam as freqüências de isolados obtidos de material de campo. Foram obtidos 27 isolados da estirpe Pig-B, oito da estirpe Pig-A e seis isolados para cada uma das estirpes Pig-C e D. Importante dizer que o estudo dos isolados não foi planejado para a obtenção de freqüências.

Assim sendo, foi possível concluir que a diferenciação molecular de estirpes de MAC pela técnica de RFLP (25) está relacionada à característica genotípica representada pela virulência. PAVLIK et al.19, estudando a relação entre a virulência e a presença da sequência de inserção IS901 em 165 estirpes de MAC virulentas para aves, caracterizadas por tuberculose generalizada, verificou que 164 estirpes apresentavam IS901.

A partir desses resultados, seria extremamente interessante a utilização da estirpe PIG-B em estudos experimentais com suínos, procurando elucidar a existência e a importância da transmissão horizontal desses agentes nesta espécie.

CONCLUSÕES

A partir de inoculação intra-peritoneal em hamsters, as estirpes PIG-A, B, C e D de Mycobacterium avium foram capazes de colonizar fígado, baço e pulmões e houve disseminação hemática.

O baço, quando comparado ao fígado e pulmão, é o órgão onde as estirpes multiplicam-se com maior intensidade.

A estirpe PIG-B é a que apresenta maior capacidade de se multiplicar nos tecidos de hamster, seguida pelas estirpes PIG-A, D e C.

Recebido para publicação: 20/02/2002

Aprovado para publicação: 21/05/2002

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  • Endereço para correspondência
    Eugenia Márcia de Deus Oliveira
    Departamento de Medicina Veterinária Preventiva e Saúde Animal Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo
    Av. Prof. Orlando Marques de Paiva, 87 Cidade Universitária Armando Salles Oliveira
    05508-270 –São Paulo – SP
    E-mail:
  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      05 Jun 2003
    • Data do Fascículo
      2002

    Histórico

    • Aceito
      21 Maio 2002
    • Recebido
      20 Fev 2002
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