Diabetes melito tipo 1 no contexto das poliendocrinopatias auto-imunes

Type 1 diabetes and autoimmune polyendocrine syndromes

REVISÃO

Diabetes melito tipo 1 no contexto das poliendocrinopatias auto-imunes

Type 1 diabetes and autoimmune polyendocrine syndromes

Márcia S. Queiroz

Grupo de Diabetes do Serviço de Endocrinologia e Laboratório de Investigação Médica – 25 (LIM-25) do Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade São Paulo, SP, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Três entidades clínicas distintas, causadas por desarranjos genéticos, estão associadas a múltiplas desordens auto-imunes: síndrome linfoproliferativa auto-imune, poliendocrinopatias auto-imunes (APSs) e desregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia ligada ao X (IPEX). O diabetes melito auto-imune ou tipo 1 (DM1) pode estar presente nas APSs e na IPEX. A APS-1 caracteriza-se pela associação de candidíase crônica, hipoparatireoidismo e insuficiência adrenal auto-imune ou idiopática (doença de Addison), no entanto, o diabetes melito tipo 1 pode estar presente em até 12% dos casos. A APS-2 inclui a doença de Addison (sempre presente), a doença tireoidiana auto-imune e o diabetes melito tipo 1, enquanto na APS-3 a doença tireoidiana se associa a outra doença imunológica, excluindo a insuficiência adrenal e o hipoparatireoidismo, e a APS-4 é composta por combinações diferentes das descritas anteriormente. Já a IPEX caracteriza-se por alteração rara da regulação auto-imune que resulta doenças auto-imunes de início precoce, envolvendo pâncreas, tireóide, intestino com diarréia secretora grave, eczema e anemia. O diagnóstico e o tratamento das doenças componentes das poliendocrinopatias e da IPEX são semelhantes ao da patologia na forma isolada.

Descritores: Diabetes melito tipo 1; Poliendocrinopatias

ABSTRACT

Type 1 diabetes (T1D) is associated with autoimmune thyroid disease (AIT), celiac disease (CD), Addison's disease (AD), and other autoimmune diseases. These diseases can occur simultaneously in defined syndromes with distinct pathophysiology and characteristics: autoimmune polyendocrine syndromes (APSs) and the immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome (IPEX). APSs were initially defined as a multiple endocrine gland insufficiency associated to an autoimmune disease in a patient. APS-1 is characterized by the evidence of chronic candidiasis, chronic hypoparathyroidism, AD and T1D could be present as part of this syndrome. The combination of autoimmune adrenal insufficiency with AIT and/or type 1 autoimmune diabetes mellitus defines APS-2. AIT associated to other autoimmune diseases (excluding AD and/or hypoparathyroidism) are the main characteristics of APS-3. Different clinical combinations of autoimmune diseases which were not included in the previous groups are the characteristics of APS-4. IPEX is a recessive disorder characterized by the neonatal onset of T1D, infections, enteropathy, thrombocytopenia and anemia, as well as endocrinopathy, eczema and cachexia. These disorders are not common, but their consequences can be life threatening when the diagnosis is overlooked, and the treatment is the same prescribed for isolated disease presentation.

Keywords: Type 1 diabetes mellitus; Autoimmune polyendocrine syndromes

INTRODUÇÃO

TRÊS ENTIDADES CLÍNICAS DISTINTAS, causadas por desarranjos genéticos, estão associadas a múltiplas desordens auto-imunes: 1) síndrome linfoproliferativa auto-imune; 2) poliendocrinopatias auto-imunes (autoimmune polyglandular syndrome [APS]); e 3) desregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia ligada ao X (immune dysregulation, polyendocriopathy, enteropathy, X-linked ou IPEX) (1). O diabetes melito auto-imune ou tipo 1 (DM1) pode estar presente na APS e na IPEX (Tabela 1).

As poliendocrinopatias são caracterizadas pela associação de duas ou mais desordens auto-imunes. Em 1980, Neufeld e Blizzard organizaram e classificaram as poliendocrinopatias em quatro grupos diferentes (Tabela 2) (3,4). A APS-1 caracteriza-se pela associação de candidíase crônica, hipoparatireoidismo e insuficiência adrenal auto-imune ou idiopática (doença de Addison); a APS-2 inclui a doença de Addison (sempre presente), a doença tireoidiana auto-imune e o DM1; enquanto na APS-3 a doença tireoidiana se associa a outra doença imunológica, excluindo a insuficiência adrenal e o hipoparatireoidismo (Figura 1); e a APS-4 é composta por combinações diferentes das descritas anteriormente. No entanto, com o surgimento e o aprimoramento de técnicas para dosagem de anticorpos, Betterle e cols. propuseram uma nova classificação para APS-2, com sua divisão em subclínica e potencial. Na APS-2 subclínica observa-se a manifestação clínica de uma doença auto-imune associada a um ou mais marcadores sorológicos das outras patologias que integram a síndrome, porém sem expressão clínica evidente de dano ao órgão-alvo, por exemplo, pacientes com insuficiência adrenal, anticorpos antiperoxidase ou antitireoglobulina e doença tireoidiana subclínica ou pacientes com insuficiência adrenal, anticorpos contra ilhotas e intolerância à glicose. Enquanto na APS-2 potencial a doença auto-imune clinicamente deflagrada estaria associada a anticorpos específicos das doenças que compõem a tríade, sem alteração de função do órgão-alvo (Tabela 3). Outras patologias auto-imunes podem estar presentes na APS-2, conforme mostrado na Tabela 4.

A IPEX foi inicialmente descrita por Powell e col. (7) e caracteriza-se por alteração rara da regulação auto-imune que resulta doenças auto-imunes de início precoce, envolvendo pâncreas, tireóide, intestino com diarréia secretora severa, eczema e anemia. O acometimento das paratireóides e adrenais é raro nesta síndrome (8).

EPIDEMIOLOGIA

A APS-1 é uma síndrome rara, porém mais freqüente em algumas comunidades e regiões geográficas, sua prevalência varia de 1:9.000 a 1:200.000 habitantes, a proporção de mulheres para homens acometidos varia de 0,8 a 2,4 (3).

A síndrome poliglandular auto-imune tipo 2 (APS-2) também é uma condição clínica rara com prevalência estimada de 1,4 a 2,0 casos por 100.000 habitantes (5), ocorre entre 30 e 40 anos de idade e afeta 2 a 3,7 vezes mais mulheres do que homens (9,10).

Os aspectos epidemiológicos da APS-3 e da APS-4 não estão bem definidos. Betterle e cols. revisaram 263 pacientes com doença de Addison e encontraram 13 casos (5%) que puderam ser diagnosticados como APS-4, nesta casuística a idade média foi de 36 anos e com predomínio de mulheres (5).

A IPEX é extremamente rara, com transmissão genética ligada ao cromossomo X e acomete basicamente indivíduos do sexo masculino (11).

GENÉTICA

A síndrome poliglandular auto-imune apresenta padrão de herança genética complexo (12). A APS-1, tanto na forma familiar como na esporádica, tem caráter autossômico recessivo e associa-se a vários alelos do sistema HLA (human leucocyte antigen) classes I e II, principalmente o HLA-A28, HLA-A3 (em pacientes com APS-1 e falência ovariana e o HLA-DR5)(3,13,14).

A herança da APS-2 é autossômica dominante com penetrância incompleta, com forte ligação aos haplótipos HLA classe II DR3 (DQB*0201) e DR4 (DQB1*0302) (5,15). Outros genes, como o polimorfismo do antígeno citotóxico 4 de linfócito T (CTLA-4), conferem suscetibilidade à doença de Addison auto-imune relacionada à APS-2, mas não na APS-1 (16), e as mutações no gene AIRE, que são tipicamente encontradas na APS-1, não foram descritas em pacientes com insuficiência adrenal e APS-2 (17).

Até o momento não se conhece o padrão genético nas APS-3 e 4 (3).

Sabe-se que a IPEX é causada por mutações no gene FOXP3 locado braço curto do cromossomo X, Xp11.23 (18), responsável pela codificação da proteína scurfin, necessária para o desenvolvimento das células T regulatórias CD4+ CD25+, na sua ausência as células CD4+ ativadas não são suprimidas pelas células reguladoras (CD4 FOXP3+), permitindo a proliferação de linfócitos ativados responsivos contra os próprios antígenos com conseqüente destruição tecidual (19,20).

DIABETES MELITO NO CONTEXTO DAS POLIENDOCRINOPATIAS

APS-1

Apesar da alta prevalência de auto-anticorpos, principalmente contra ilhotas pancreáticas (anti-ICA, 18% a 30%) e antidescarboxilase glutâmica (anti-GAD, 41%), o DM está presente em 0% a 12% dos casos de APS-1 (21), essa discrepância talvez possa ser explicada pela falta de predisposição genética ou por auto-anticorpos reconhecerem epítopos diferentes dos anticorpos presentes no DM1 clássico (22).

APS-2

Na APS-2, o DM1 é considerado um dos componentes da síndrome, em que a insuficiência adrenal auto-imune (IAA) pode estar associada à doença tireoidiana auto-imune (mais freqüente) e ao DM1 (Tabela 5). Em uma série de 146 pacientes com insuficiência adrenal isolada ou como parte de uma poliendocrinopatia, Betterle e cols. (6) relataram a presença de DM em 23% dos casos, nas seguintes associações: a) 10,9% dos pacientes tinham IAA e DM1; b) 9,6% dos pacientes tinham IAA, tireoidite crônica e DM1; e c) 2% dos pacientes tinham DM, AD e doença de Graves. As doenças que compõem a APS-2 tendem a se desenvolver em uma seqüência específica, com o DM1 diagnosticado geralmente antes da insuficiência adrenal, enquanto a doença tireoidiana pode desenvolver-se antes, ao mesmo tempo ou logo após a insuficiência adrenal (9).

APS-3

A associação DM1 e doença tireoidiana auto-imune é a forma mais freqüente de apresentação da APS-3 (3A). A evolução do diabetes pode ser extremamente variável, desde lentamente progressiva e de caráter estável até a perda completa da secreção de insulina logo após o diagnóstico (23,24). Estudos epidemiológicos mostram que 20% dos pacientes DM1 desenvolvem doença tireoidiana auto-imune (25).

IPEX

O DM1 é a patologia endocrinológica mais comum na IPEX, freqüentemente diagnosticado no primeiro ano de vida, em alguns casos a intolerância à glicose já está presente ao nascimento. Os pacientes diabéticos geralmente têm anticorpos antiilhota, bem como inflamação intersticial crônica e infiltrado linfocitário no pâncreas, com completa destruição das ilhotas (26).

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Os sinais e sintomas da poliendocrinopatias múltiplas são semelhantes aos da doença isolada e o padrão de associação das diversas patologias caracterizará a síndrome, conforme descrito na Tabela 2. Neste contexto, o DM pode ser a primeira patologia auto-imune diagnosticada por meio dos sintomas clássicos de poliúria, polidipsia, polifagia, emagrecimento, evoluindo com descompensação e cetoacidose ou pode ser parte das manifestações secundárias, geralmente de caráter mais insidioso e detectado por alteração no teste oral de tolerância à glicose.

DIAGNÓSTICO

Quando o DM1 integra a poliendocrinopatia auto-imune, os critérios para diagnóstico são os mesmos delineados nos diversos consensos, ou seja, valor da glicemia de jejum acima de 126 mg/dL ou glicemia 2 horas após sobrecarga oral com 75 g de glicose anidra maior ou igual a 200 mg/dL e presença de anticorpos antiilhota (anti-ICA), antiácido decarboxilase glutâmico (anti-GAD), antiinsulina e antiproteína tirosina-fosfatase (anti-IA2)(28). Os auto-anticorpos desenvolvem-se seqüencialmente e os anticorpos antiinsulina são os primeiros a serem expressos, principalmente em crianças pequenas (29,30).

Na IPEX, o diagnóstico deve ser considerado em pacientes jovens, do sexo masculino com: diarréia intratável, atrofia vilositária, déficit de crescimento, dermatite, hipotireoidismo e diabetes de início precoce (1).

TRATAMENTO

A terapia de reposição hormonal para as doenças componentes das poliendocrinopatias é semelhante à terapia da doença na sua forma isolada, no entanto, em pacientes diagnosticados portadores da APS-2 ou com diabetes e hipotireoidismo auto-imune, a avaliação da função adrenal é essencial antes de se iniciar a reposição com hormônio tireoidiano, pois a tiroxina aumenta o metabolismo hepático de corticosteróides, o que pode desencadear uma crise adrenal e colocar o paciente em situação de risco (31).

O tratamento do DM na APS, como na IPEX, segue os mesmos preceitos de insulinização adotados atualmente, ou seja, insulinização plena por meio da terapia basal – bolus, em que 50% da dose total diária de insulina corresponderão à insulina basal e 50% serão administrados na forma de bólus pré-prandial.

Na IPEX, o prognóstico é ruim, por causa da gravidade das patologias envolvidas. O tratamento sintomático inclui nutrição parenteral e, se necessário, transfusão de concentrado de hemácias e plaquetas, além da insulinização plena. Atualmente, somente o transplante de medula óssea é efetivo na cura de pacientes com IPEX, mas na maioria dos casos as endocrinopatias persistirão, especialmente o DM, em virtude da destruição maciça das células-beta produtoras de insulina (1,32-34).

CONCLUSÃO

As poliendocrinopatias têm largo espectro de apresentação, o DM1 pode ser a manifestação inicial, uma vez que outras doenças auto-imunes podem estar em fase latente, a necessidade de investigação adicional com a dosagem de auto-anticorpos permanece controversa. Atualmente, a Sociedade Brasileira de Diabetes (35) recomenda a investigação para doença celíaca no diagnóstico do DM1 ou na presença de sintomas e a dosagem anual de TSH para diagnóstico de doença tireoidiana, não sendo recomendada a pesquisa sistemática para doença adrenal ou de outras patologias componentes das poliendocrinopatias auto-imunes.

Recebido em 14/01/2008

Aceito em 18/01/2008

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Abr 2008
• Data do Fascículo
  Mar 2008

Histórico

• Recebido
  14 Jan 2008
• Aceito
  18 Jan 2008