Situação atual da triagem neonatal para hipotireoidismo congênito: críticas e perspectivas

Current situation of neonatal screening for congenital hypothyroidism: criticisms and perspectives

REVISÃO

Situação atual da triagem neonatal para hipotireoidismo congênito: críticas e perspectivas

Current situation of neonatal screening for congenital hypothyroidism: criticisms and perspectives

Marilza Leal Nascimento

Hospital Infantil Joana de Gusmão, Serviço de Endocrinologia Pediátrica; Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), Departamento de Pediatria, Florianópolis, SC, Brasil

^{Correspondência}

SUMÁRIO

O hipotireoidismo congênito (HC) é uma das causas mais frequentes de deficiência mental passível de prevenção. Esforços devem ser utilizados na sua detecção e no tratamento precoces. O atraso no diagnóstico e no tratamento resultará em sequela neurocognitiva. A triagem neonatal mudou a evolução natural dessa enfermidade. O nível de corte do TSH utilizado é 10 mUI/l. No Brasil, a triagem neonatal é realizada há três décadas. Atualmente todos os estados brasileiros e o Distrito Federal a realizam. Analisando os últimos dados do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN), observamos que existe uma diferença enorme entre os Serviços de Referência nos vários estados. A cobertura do PNTN é de 81,61% dos recém-nascidos. Apenas 56,94% colheram a amostra até sete dias de vida. Os tempos médios da coleta até a chegada da amostra ao laboratório, da realização da dosagem do TSH, da liberação do resultado e reconvocação das crianças suspeitas estão fora do preconizado, culminando numa idade média de início de tratamento muito acima da ideal. Isso resulta na impossibilidade de cumprimento do principal objetivo da triagem, que é o início precoce do tratamento para a prevenção de sequelas. Estudos recentes têm sugerido mudança do nível de corte do TSH para 6 mUI/l para reduzir os falso-negativos. Medidas devem ser adotadas para que os índices ideais do PNTN sejam atingidos.

Descritores: Triagem neonatal; hipotireoidismo congênito

SUMMARY

Congenital hypothyroidism (CH) is one of the most common treatable causes of mental retardation. Efforts should be done in its early detection and treatment. Delays in diagnosis and treatment will result in impaired neurocognitive outcomes. Neonatal screening changed the natural history of this disease. The cutoff value for TSH is 10 mUI/L. In Brazil, neonatal screening has been done for three decades. Currently, it is performed in all Brazilian States and the Brazilian Federal District. Looking at recent data on the National Program for Neonatal Screening (NPNS) we can see a huge difference in the results among Brazilian States. NPNS involved 81.61% of the newborns. Only in 56.94% of the cases, samples were collected from newborns up to 7 days of life. Mean time of collection to arrival of the specimen in the lab, TSH determination, release of results and summoning the patient are far longer than the ideal times, causing a delay in early treatment to prevent neurological sequelae. Recent studies have suggested that changing TSH cutoff values to 6 mUI/L may reduce false negative results. Strategies should be adopted to achieve the goals established by the NPNS.

Keywords: Neonatal screening; congenital hypothyroidism

O hipotireoidismo congênito (HC) ocorre em 1: 2.000 a 4.000 nascidos vivos e afeta duas vezes mais o sexo feminino (1-6). É uma das causas mais comuns de deficiência mental passível de prevenção (1,2,4).

Estabelecer o diagnóstico e iniciar o tratamento precocemente é fundamental para prevenir sequelas (1,6,7).

Esse distúrbio endócrino ocorre devido à deficiência dos hormônios tireoidianos, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3). Esses hormônios estão relacionados com o funcionamento de vários tecidos e ainda possuem papel primordial no crescimento, na maturação e na organogênese do sistema nervoso central (SNC) (2,6,8).

O período crítico de dependência dos hormônios tireoidianos para formação do SNC abrange desde a vida fetal até 2 anos de idade (9,10). As principais consequên-cias da ausência dos hormônios tireoidianos são: retardo mental grave, falência do crescimento e distúrbios neurológicos como ataxia, incoordenação, estrabismo, movimentos coreiformes e perda auditiva neurossensorial (11,12). O diagnóstico e o tratamento precoces de uma criança com HC representam enorme benefício para a família e para comunidade, evitando custos sociais, emocionais e financeiros de um indivíduo com deficiência mental (2,6,11,13-19).

A maioria dos recém-nascidos com HC mostra-se normal ao nascer. O feto hopotireóideo está protegido até certo ponto pela transferência placentária de hormônio tireoidiano materno (T4) para a circulação fetal. Além disso, ocorre aumento das concentrações cerebrais de tiroxina desiodase, enzima que converte o T4 em T3, fazendo com que a produção de T3 cerebral fique próxima do normal, em detrimento de outras estruturas, como o esqueleto, o que determina atraso na maturação óssea (6,20-22).

A observação clínica é de valor limitado na detecção do HC. O quadro clínico se estabelece lentamente, em semanas ou meses, porém a maior parte das manifestações é inespecífica. Por esse motivo, somente 5% das crianças são diagnosticadas clinicamente no período neo-natal (1,6,20-22).

O diagnóstico deve ser considerado em qualquer lactente que apresente icterícia prolongada, hipotermia transitória, fontanela posterior aumentada, dificuldade de sucção ou dificuldade respiratória às mamadas. Os sinais clássicos desenvolvem-se durante as primeiras semanas após o nascimento. A maior parte dos sinais e sintomas está presente com 6 a 12 semanas, especialmente letargia, obstipação intestinal e hérnia umbilical. O fácies cretinoide e o retardo de crescimento tornam-se, progressivamente, mais óbvios após os primeiros meses de vida (1,20).

A fim de facilitar o diagnóstico e evitar os danos do hipotireoidismo não tratado, foram criados programas de detecção precoce para HC, conhecidos como "teste do pezinho" ou triagem neonatal (1).

No Brasil, a triagem neonatal é realizada há três décadas. Entretanto, somente em 2001, o Ministério da Saúde implantou o Programa Nacional de Triagem Neo-natal (PNTN) pelo Sistema Único de Saúde (SUS), por meio da Portaria GM/MS nº 822, de 6 de junho de 2001. O Programa tem como objetivo promover a detecção de doenças congênitas em fase pré-sintomática em todos os nascidos vivos, permitindo o tratamento precoce (2,23).

Todos os estados brasileiros e o Distrito Federal rea-lizam triagem neonatal para HC.

A dosagem de TSH por imunofluorimetria em amostra de sangue em papel-filtro é a rotina recomendada para a triagem neonatal do HC (6,13,24,25).

Os valores de corte para reconvocar as crianças variam entre os programas. De modo geral, em crianças com mais de 48 horas de vida e valores de TSH neonatal menores que 10 mUI/l no sangue total, nenhum seguimento é realizado. Resultados de TSH entre 10 e 20 mUI/l determinam a solicitação de uma segunda amostra do calcanhar e, na maioria das vezes, esse segundo resultado virá normal. Entretanto, quando o resultado do TSH neonatal for maior que 20 mUI/l, solicita-se que a criança compareça para consulta clínica, e os testes de função tireoidiana deverão ser realizados em amostras de soro. A maioria das crianças com valores de TSH neonatal maior que 20 mUI/l apresentará a doença (15,26).

O valor de corte de TSH adotado no PNTN é de 10 mUI/l (23).

Um estudo no Reino Unido baixou o limite de corte do TSH para 6 mUI/l. Crianças com o primeiro TSH maior que 20 mUI/l foram encaminhadas diretamente para avaliação médica. As crianças com TSH entre 6 e 20 mUI/l foram encaminhadas para uma segunda coleta. Nessa segunda amostra, crianças com TSH maior que 6 mUI/l foram encaminhadas para avaliação médica e laboratorial. Das 67 crianças com TSH entre 6,1 e 10 mUI/l no teste inicial, quatro delas continuaram com o TSH maior do que 6 mUI/l na segunda amostra. Duas delas foram diagnosticadas com HC (27).

Em São Paulo, houve diminuição no valor de corte no programa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HC-FMRP-USP) no período entre maio de 2005 e outubro de 2007 (28). Crianças com TSH menor que 5 mUI/l foram consideradas normais, entre 5 e 10 mUI/l foram consideradas borderline, sendo solicitada uma nova amostra em papel-filtro. Se na segunda amostra fossem observados valores maiores que 5 mUI/l, convocava-se a criança para determinação do TSH no soro. Caso o valor de TSH sérico se mostrasse abaixo ou igual a 4 mUI/l, considerava-se normal. Se apresentasse valores acima de 4 mUI/l, a criança seria avaliada e acompanhada clinicamente. Das 76.800 crianças avaliadas, sete foram diagnosticadas com hipotireoidismo e receberam tratamento, o que não aconteceria com o nível de corte de 10 mUI/l (28).

Os programas de triagem neonatal devem cumprir algumas características, dentre elas ter baixa percentagem de reconvocações ou falso-positivos e reduzido número de perdas ou falso-negativos. A utilização do nível de corte do TSH em 10 mUI/l poderá aumentar o número de perdas ou falso-negativos. Por outro lado, a utilização do nível de corte do TSH em 6 mUI/l possivelmente aumentará o número de reconvocações ou falso-positivos, porém reduziria o número de falso-negativos (26).

A triagem neonatal deve ser realizada 48 horas após o nascimento e até o 5º dia de vida em recém-nascidos (RNs) a termo, idealmente antes da alta da maternidade (1,6,16,29). No entanto, altas precoces antes de 48 horas podem resultar em falso-positivos. Os testes de triagem para detecção do HC podem mostrar-se alterados mesmo na ausência de disfunção tireoidiana. Isso acontece, em parte, porque as concentrações hormonais podem sofrer elevações fisiológicas transitórias logo após o parto, e coletas precoces do teste de triagem podem acusar resultados falso-positivos (29).

A estratégia de triagem neonatal para HC recomendada para RNs a termo não é tão eficaz para prematuros e RNs gravemente enfermos (30). Não há um consenso na literatura em relação ao momento ideal para a coleta dos testes de triagem em prematuros ou RNs criticamente doentes. Para prematuros e RNs enfermos com hospitalização prolongada, coleta-se uma amostra inicial do 3º ao 5º dia de vida e nova amostra com 1 mês de vida, ou na alta hospitalar, o que ocorrer primeiro (31). Quando houver indicação de transfusão de sangue total, os testes de triagem devem ser coletados antes da transfusão (32).

O principal objetivo dos programas de triagem neonatal para HC é o de estabelecer o diagnóstico e iniciar o tratamento precocemente para evitar sequelas, principalmente neurológicas (1,6,33,34). Para alcançar esse objetivo, é importante que existam padrões de tempo precisos para cada etapa do processo de triagem, porque atrasos em uma ou mais etapas levarão a retardos inaceitáveis no tratamento das crianças afetadas (35).

Estudos clínicos têm demonstrado que algumas variáveis influenciam o quociente de inteligência (QI) das crianças com HC: gravidade da doença (baixa concentração de T4 inicial e atraso na maturação esquelética no RN); idade no início do tratamento; dose de levotiroxina e concentrações séricas de T4 durante o primeiro ano de vida (17,36-41).

As crianças que tiveram o tratamento iniciado até três semanas de vida e a maioria daquelas que o tiveram até seis semanas de vida não apresentaram alterações no desenvolvimento neuropsicomotor, exceto os casos de HC mais graves. Nesses casos, quando iniciaram o tratamento até 14 dias de vida não apresentaram diferenças em relação a crianças normais. A partir desse período apresentam diminuição dos escores alcançados em testes de QI e de desenvolvimento (13,36-39,42).

Atualmente, considera-se que a idade ideal para início do tratamento deve ser no máximo de 14 dias, pois, após essa idade, nos casos graves de HC (atireose e disormonogênese grave), já haverá algum dano cerebral. Quando o tratamento é iniciado precocemente, o impacto negativo de HC grave desaparece (11,13,36-39).

A preparação hormonal tireoidiana de escolha para o tratamento é a T4 (levotiroxina), já que a maior parte do hormônio tireoidiano nas células do SNC deriva da conversão local de T4 em T3 (6,12,20,21,43). Somente comprimidos de levotiroxina deverão ser utilizados, uma vez que não existe aprovação de soluções líquidas desse hormônio (11).

A dose preconizada atualmente é de 10 a 15 µg/kg/dia (6,11-13,21,24,25,36). Preocupação com efeitos indesejáveis sobre o SNC pela dose mais elevada utilizada no tratamento é injustificada, pois crianças a termo e saudáveis apresentam hipertiroxinemia transitória (16,37,38). Ao contrário, o subtratamento, esse sim, é lesivo ao SNC (36,38,39).

O tratamento deve ser monitorado clinicamente e com dosagens de T4 ou T4 livre e TSH duas a quatro semanas após o início do tratamento, a cada 1 a 2 meses no primeiro ano de vida, a cada 2 a 3 meses entre 1 e 3 anos, e a cada 3 a 12 meses posteriormente. Se a regularidade do tratamento for questionada ou se os valores hormonais forem anormais, o paciente deve ser monitorado mais frequentemente (6,11,37).

Nos primeiros três anos de vida, deve-se manter os valores de T4 e T4 livre na metade superior da normalidade para o método [T4: 10-16 µg/dL (130-206 nmol/l); T4 livre: 1,4-2,3 ng/dL (18-30 pmol/l)] e o TSH em níveis normais baixos (0,5-2,0 mUI/l ) (37).

Dentro das características que um bom método de triagem neonatal deve ter, encontram-se: ampla cobertura populacional, e aqui o ideal seria chegar a 100% dos recém-nascidos vivos (11), baixa porcentagem de reconvocações ou falso-positivos (11,12,14,23,42,43), reduzido número de perdas ou falso-negativos (6,33), possibilidade de combinação com outros métodos de rastreamento (24,25), disponibilidade de meios técnicos adequados para confirmação diagnóstica e etiológica (6,22,24,25), possibilidade de iniciar o tratamento precocemente e assegurar seguimento dos afetados (6,24,25,36-38,43).

Dentro das fontes de erros em programas de triagem neonatal, encontram-se: a idade dos RNs no momento da coleta da amostra, erros na técnica de obtenção e conservação das amostras, resultados falso-negativos, atrasos no diagnóstico e no início do tratamento e seguimento (20,37,44).

Mesmo quando não exista dúvida a respeito dos objetivos dos programas de triagem, a capacidade de alcançá-los não pode ser tomada como certa. A disponibilidade de um teste não assegura sucesso ao programa, que deve ser constantemente avaliado (5).

O estudo sobre os programas de triagem neonatal da América Latina demonstrou que, no ano de 2005, a cobertura foi de 49,3%, o que implica que 5,7 milhões de recém-nascidos não participaram dos programas.

O Brasil foi incluído no grupo dos países que historicamente possuem sistemas de saúde complexos e subdivididos e que o sistema privado participa das atividades sem fazer parte das estatísticas nacionais. Desse grupo também fazem parte a Argentina, com cobertura do programa de triagem neonatal de 64%, e o México com 70%. Chile, Uruguai e Cuba participam do grupo que possui cobertura de aproximadamente 99% da população (45).

Analisando os últimos dados do PNTN (Tabela 1), podemos observar que existe uma diferença enorme entre os Serviços de Referência em Triagem Neonatal (SRTN) (46).

De acordo com os indicadores de 2009 do PNTN, que completou este ano dez anos de existência, o Brasil possui uma cobertura de 81,61% (46). Essa poderia atingir quase 100% dos RNs, pois todos os estados brasileiros e o Distrito Federal possuem SRTN. Essa cobertura menor pode ser justificada em parte pela realização dos testes de triagem neonatal em laboratórios privados e pela inexistência de legislação que obrigue esses laboratórios a notificar o número de exames realizados e alterados. Uma opção para alcançar a meta de 100% seria a realização da coleta de sangue nas maternidades antes da alta, bem como a obrigatoriedade de notificação de todos os exames realizados por laboratórios particulares.

Em relação à idade da coleta da amostra para a triagem, é considerado como ideal realizar a coleta de sangue para o teste de triagem neonatal entre dois e quatro dias de vida (1,6,11). Em alguns países em que esse tempo não é possível de ser atingido, é recomendado que a coleta seja feita, preferencialmente, entre três e cinco dias de vida, não devendo ultrapassar sete dias, sabendo-se que esse atraso é prejudicial para o diagnóstico precoce das doenças metabólicas (6); no PNTN essa é a recomendação. Pelos indicadores do PNTN 2009, apenas em 56,94% dos RNs foi coletada a amostra na primeira semana de vida; com a ocorrência de atrasos nessa etapa, todas as demais ficaram atrasadas, culminando com o início do tratamento em idade inadequada (46). A média da idade de início do tratamento foi de 40 dias de vida, variando de 18 a 97 dias, não sendo atingido o principal objetivo da triagem neonatal, que é o início precoce do tratamento, possibilitando a prevenção de sequelas, principalmente neurológicas.

Para que o PNTN possa atingir seus objetivos, serão necessárias estratégias para agilizar as várias etapas do programa que determinaram o atraso no início do tratamento.

Visando possibilitar que as crianças com HC iniciem o tratamento na idade ideal e que elas tenham perspectivas de desenvolvimento semelhantes às de uma criança não acometida, sugerimos que a coleta da primeira amostra seja realizada nas maternidades e hospitais, antes da alta hospitalar dos RNs, sempre que possível. Para os que nascem em domicílio, os pais devem ser orientados a procurar as unidades de saúde do município para a coleta da amostra, idealmente até cinco dias de vida. As amostras devem ser enviadas ao laboratório do SRTN diariamente nos dias úteis, não se admitindo esse tempo médio de nove dias, que foi o que ocorreu no PNTN. O laboratório deve realizar a dosagem de TSH em até três dias. No PNTN esse tempo variou de 3 a 54 dias, com média de 11 dias. É necessário que se tenha uma equipe de agentes de saúde responsável pela convocação, reconvocação e localização das crianças. É importante que seja feito, periodicamente, um trabalho de esclarecimento e reorientação nos hospitais, maternidades, unidades de saúde e postos de coleta para aperfeiçoamento dos profissionais responsáveis pela coleta e envio das amostras de sangue, pois estes, constantemente, sofrem rotatividade.

Em relação ao valor de corte, este também deveria ser revisto para que não ocorram falso-negativos. Talvez o ideal seja fixar esse nível em 6 mUI/l, pois, com o limite em 10 mUI/l, deixam-se de diagnosticar alguns casos de HC. Porém, mais estudos devem ser realizados para avaliar o impacto dessa mudança.

Embora a triagem neonatal tenha melhorado significativamente o prognóstico das crianças com HC, medidas eficazes devem ser adotadas para que haja cumprimento das metas dos tempos de coleta, envio das amostras, realização da dosagem laboratorial, localização das crianças afetadas e, principalmente, início do tratamento em tempo hábil, possibilitando um prognóstico satisfatório para essas crianças.

Declaração: os autores declaram não haver conflitos de interesse científico neste estudo.

Recebido em 15/Set/2011

Aceito em 16/Out/2011

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Jan 2012
• Data do Fascículo
  Nov 2011

Histórico

• Recebido
  15 Set 2011
• Aceito
  16 Out 2011