A eficácia e o poder analgésico dos canabinoides à luz dos dados atuais disponíveis

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

Diversos trabalhos têm constatado o crescente interesse e o consumo de canabinoides e cannabis medicinal (CM), sendo o auxílio no manejo da dor crônica uma de suas principais indicações terapêuticas na atualidade. O objetivo deste estudo foi revisar e analisar os resultados das mais recentes pesquisas pré-clínicas e clínicas da aplicação da CM e dos canabinoides para compreensão de sua eficácia analgésica.

CONTEÚDO:

Foi realizada uma revisão de literatura no sistema de busca Pubmed. Pesquisas pré-clínicas têm evidenciado o papel do sistema endocanabinoides nas vias da dor, através da identificação de seus locais de atuação e mecanismos de modulação da dor. Inúmeros estudos clínicos têm mostrado eficácia da CM e dos canabinoides para manejo de diversas síndromes dolorosas. Algumas diretrizes internacionais já incorporaram o uso de CM e canabinoides, mas como tratamento de terceira ou quarta linha e, na maioria dos casos, com poucas recomendações.

CONCLUSÃO:

Apesar da crescente produção de conhecimento científico, os dados atualmente disponíveis ainda carecem de evidências de alta qualidade para definição da eficácia e poder analgésico dos canabinoides. São necessários maiores estudos pré-clínicos e clínicos para que se possa compreender melhor o status dos canabinoides no manejo da dor, assim como gerar evidências de alta qualidade para incluir ou não o uso da CM e dos canabinoides nos guidelines de manejo das diversas síndromes dolorosas.

Descritores:
Canabinoides; Cannabis; Dor; Maconha Medicinal; Manejo da dor

ABSTRACT

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Several studies have shown the growing interest and consumption of cannabinoids and medical cannabis (MC), with management of chronic pain being one of its main therapeutic recommendations. The objective of this study was to review and analyze the results of the most recent preclinical and clinical research on the application of MC and cannabinoids to understand their analgesic efficacy.

CONTENTS:

A literature review was performed in Pubmed. Preclinical research has shown the role of the endocannabinoid system in pain pathways through the identification of its action sites and pain modulation mechanisms. Numerous clinical studies have endeavored to demonstrate the efficacy of CM and cannabinoids in the management of various pain syndromes. Some international guidelines have already incorporated the use of MC and cannabinoids, but as third or fourth-line treatment and, in most cases, with weak recommendation.

CONCLUSION:

Despite the growing production of scientific knowledge, the data currently available still lack high-quality evidence to define the efficacy and analgesic potency of cannabinoids. Larger preclinical and clinical research are needed to understand the status of cannabinoids in pain management, as well as to generate high-quality evidence to include or not the use of MC and cannabinoids in guidelines for the management of the various pain syndromes.

Keywords:
Cannabis; Cannabinoids; Medical marijuana; Pain; Pain management

DESTAQUES

A participação do sistema endocanabinoide nas vias nociceptivas é postulada desde o século XIX e comprovada por robusta evidência na literatura médica.

Diretrizes internacionais já incorporaram o uso da cannabis medicinal e dos medicamentos à base de canabinoides para o manejo da dor crônica, porém como tratamentos de terceira ou quarta linha e, na maioria dos casos, com recomendação fraca.

Evidências atuais não apontam para o uso dos canabinoides no manejo da dor aguda e de pós-operatório.

INTRODUÇÃO

Os canabinoides são compostos químicos denominados fitocanabinoides quando derivados da cannabis, como o Δ-9-tetrahidrocanabidinol (THC) e o canabidiol (CBD). São classificados ainda em sintéticos, como os medicamentos nabilona, dronabinol, nabiximols, e endógenos, como a N-araquidonoiletanolamina (anandamida, ALA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG)¹, conhecidos como endocanabinoides. Estes, em conjunto com seus receptores e enzimas responsáveis por seu metabolismo, compõem o sistema endocanabinoide (SCB)²,³.

Os receptores canabinoides mais bem caracterizados são os CB₁ (receptor canabinoide¹ ) e CB₂ (receptor canabinoide₂), os quais são receptores acoplados à proteína G (RAPG). Algumas de suas funções são inibir a liberação de neurotransmissores⁴ e facilitar ou inibir a liberação de citocinas⁵. A maior concentração de CB₁ está no sistema nervoso central (SNC)⁶,⁷ e a de CB₂ , no sistema imune, podendo ser suprarregulado em resposta a lesões e inflamação⁸.

Entre outras atribuições, o SCB está relacionado a mecanismos reguladores do desenvolvimento celular e ontogenêse⁹, humor, apetite, vômitos, atividade neuronal, memória, imunidade, sistema cardiovascular¹⁰ e dor¹¹,¹²,¹³. Os endocanabinoides podem ativar tanto receptores canabinoides¹⁴, quanto receptores não canabinoides¹⁵, sendo bem documentado o papel de agonista completo da AEA no receptor de potencial transitório vaniloide subtipo 1 (TRPV1)¹⁶,¹⁷, o qual participa das vias da dor¹⁸.

Diversos trabalhos têm constatado o crescente interesse e o consumo de canabinoides e cannabis medicinal (CM)¹⁹,²⁰,²¹,²²,²³,²⁴,²⁵,²⁶,²⁷,²⁸,²⁹,³⁰,³¹,³²,³³,³⁴, sendo o auxílio no manejo da dor crônica uma de suas principais indicações terapêuticas na atualidade, destacando-se, inclusive, como a indicação número um em alguns estados norte-americanos³⁵,³⁶.

O objetivo deste estudo foi revisar e analisar os resultados das mais recentes pesquisas pré-clínicas e clínicas da aplicação da CM e dos canabinoides para compreensão de sua atual eficácia, poder analgésico e situação clínica.

CONTEÚDO

Como metodologia, foram pesquisados no sistema de buscas do Pubmed os termos “cannabis AND pain”, “cannabis AND pain guideline”, “cannabis AND pain management”, “cannabis based medicine AND pain”, “cannabis based medicine AND pain guideline”, “cannabis based medicine AND pain management”, “cannabinoid AND pain”, “cannabinoid AND pain guideline” e “cannabinoid AND pain management”, sendo categorizados os trabalhos em pré-clínicos, clínicos e artigos de recomendações governamentais e/ou de sociedades médicas. Foram excluídos os textos não disponíveis em língua inglesa. Para as recomendações em cada síndrome dolorosa citada neste estudo, foram avaliadas as publicações dos últimos 12 anos, com ênfase nos últimos cinco.

Evidências em estudos pré-clínicos

Os estudos pré-clínicos, principalmente em animais, evidenciam a ação dos canabinoides nas vias da dor. Alguns dos primeiros estudos e discussões documentados sobre o tema ocorreram ainda na década de 1890³⁷, quando foi mostrado que os canabinoides reduziriam as reações de cães às picadas de agulha. Nas décadas de 1970, 1980 e 1990, diversos trabalhos constataram que o SCB se expressa através das vias ascendentes e descendentes da dor em sítios periféricos, espinais e supraespinhais, encontrando-se, entre outros, em terminações nervosas de neurônios aferentes primários, no gânglio da raiz dorsal, em lâminas superficiais da medula espinal e em localizações encefálicas como o córtex, tálamo, hipotálamo, amigdala, substância cinzenta periaquedutal (PAG) e no bulbo ventromedial rostral (RVM)³⁸,³⁹,⁴⁰,⁴¹,⁴²,⁴³,⁴⁴,⁴⁵,⁴⁶,⁴⁷,⁴⁸. Neste mesmo período, outras pesquisas também verificaram que os canabinoides poderiam suprimir as reações comportamentais em modelos inflamatórios e de lesão nervosa, assim como agiriam na dor por estímulos mecânicos, químicos e térmicos⁴⁹,⁵⁰,⁵¹,⁵²,⁵³,⁵⁴,⁵⁵. Sua potência e eficácia se compara à dos Opioides⁵⁶, podendo superá-los em modelos de dor neuropática⁵⁷.

Os endocanabinoides são expressos no SNC em menor quantidade do que o sistema Opioide⁵⁸ e são menos efetivos que este na dor aguda quando administrados diretamente no RVM e na PAG⁵⁹. Entretanto, estudos recentes sugerem que os canabinoides seriam mais eficazes que os Opioides para o manejo dos estados crônicos de dor⁶⁰,⁶¹. Não obstante, há evidências experimentais de interações desses sistemas através de heteromerização, resultando em receptores simultaneamente canabinoides e Opioides, com potencial de desenvolvimento de ligantes híbridos com finalidade analgésica⁶².

A partir das descobertas das últimas décadas do século XX, postulou-se que os canabinoides apresentariam, entre outros efeitos, alta potência e eficácia em reduzir as respostas aos estímulos dolorosos, inclusive do ponto de vista comportamental e neurofisiológico. Esta ação se daria via receptores CB₁ com potencial de inibição tanto de neurônios de faixa dinâmica ampla (WDR), quanto dos neurônios específicos para nocicepção, supressão do efeito de windup, ação em neurônios medulares, bem como talâmicos e, ainda, da modulação das vias descendentes da dor⁶³.

Pesquisas recentes em roedores têm observado possíveis novos efeitos em todo o SCB, como a ação analgésica dos endocanabinoides AEA e 2-AG na dor inflamatória e neuropática, com o AEA atuando em receptores CB₁ e TRPV1⁶⁴,⁶⁵. Observou-se também o aumento da expressão do CB₂ no encéfalo, gânglio da raiz dorsal e corno dorsal da medula espinal, sob condições inflamatórias e patológicas⁶⁶,⁶⁷,⁶⁸,⁶⁹,⁷⁰,⁷¹,⁷²,⁷³,⁷⁴,⁷⁵,⁷⁶. Ainda em roedores, há indícios de que a neuromodulação mediada por canabinoides pode estar envolvida também em terapias antálgicas não farmacológicas, como a estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS)⁷⁷, a analgesia induzida por atividade física na dor inflamatória⁷⁸ e a terapia de imersão em água quente⁷⁹. Um estudo recente sugere ainda que medicamentos não baseados em canabinoides, como o paracetamol (acetaminofeno), podem ter seu efeito analgésico auxiliado pela estimulação de receptores CB₁ no RVM⁸⁰, assim como outros compostos podem interagir com os receptores canabinoides no SNC⁸¹.

Em modelos de lesão por constrição crônica (CCI) em ratos, verificou-se aumento do AEA e 2-AG na PAG e no RVM após 7 dias de lesão por constrição do nervo ciático, quando a hiperalgesia e alodínia mecânica estão em pontos máximos⁸². Notou-se também aumento das concentrações na medula espinal após a indução de dor crônica em outros modelos de CCI⁸²,⁸³.

O AEA possui efeitos anti-hiperalgésico e anti-alodinia através de mecanismos envolvendo o CB₁ ⁸⁴,⁸⁵, enquanto o 2-AG leva aos mesmos efeitos através da ativação dos CB₁ e CB₂ periféricos⁸⁶. O uso de CBD reduziu de forma significativa a alodinia em ratos no pós--operatório recente de ligação do nervo ciático⁸⁷ e no pós-operatório imediato de constrição do nervo trigeminal⁸⁸.

Resultados semelhantes foram obtidos com o uso do THC, o qual ainda mostrou capacidade de impedir o desenvolvimento de tolerância à morfina⁸⁹. O THC possui efeitos mais intensos que o CBD na redução da dor, entretanto seu uso é limitado pelos efeitos adversos. A administração conjunta de THC e CBD mantém o alto efeito analgésico do THC, porém reduzindo de forma significativa seus efeitos indesejados⁹⁰.

Alguns trabalhos sugerem que a expressão de CB₁ protege contra o desenvolvimento de alodinia por frio⁹¹, enquanto agonistas do CB₂ suprimem a ativação microglial e reduzem os sintomas de dor neuropática⁹², apresentando efeitos neuroprotetores⁷³. Estudos com modelos de CCI indicam que agonistas seletivos CB₂ reduzem a hiperalgesia térmica⁹³, além do receptor CB₂ apresentar modulação da atividade linfocitária como auxílio na redução da dor neuropática⁹⁴. Foi postulado também que os canabinoides podem suprimir as respostas evocadas por fibra C dos neurônios do corno dorsal da medula em modelos de dor neuropática em ratos⁹⁵, além de reduzir a alodinia mecânica e o comportamento ansioso⁹⁶. Também há evidências de redução da dor neuropática induzida por quimioterápicos em roedores⁹⁷.

Inúmeros estudos pré-clínicos mostram redução da dor inflamatória através de agonistas dos receptores canabinoides, sendo os testes da placa quente e de retirada da cauda os mais comumente realizados⁹⁸,⁹⁹,¹⁰⁰,¹⁰¹. Redução de efeitos locais associados aos processos inflamatórios, como edema, também são observados em ratos submetidos a administração local (em pata traseira) de AEA e de agonistas CB₁ ¹⁰². A inflamação pode ser modulada via aumento de produção de endocanabinoides ou pela suprarregulagem da atividade dos receptores canabinoides. Tais efeitos levam à redução das lesões articulares em modelos de dor inflamatória que visam mimetizar os processos da artrite reumatoide em humanos⁹⁸,¹⁰³.

Em modelos de dor inflamatória com roedores, a administração de antagonista do receptor CB₁ no RVM e na PAG reverte o efeito analgésico, sugerindo participação do SCB em regiões encefálicas envolvidas na analgesia produzida por antiflogísticos¹⁰⁴. Também ocorre redução da dor inflamatória quando há ativação de receptores CB₂ encefálicos¹⁰⁵.

Em pesquisas com roedores submetidos a dor inflamatória induzida pelo adjuvante completo de Freund (CFA), identificou-se importante papel do CBD na atenuação da dor crônica⁸⁷. Em estudo in vivo com checagem in vitro, evidenciou-se que o CBD aumentou os níveis séricos do fator anti-inflamatório IL-10 (interleucina 10) e diminuiu os níveis séricos dos fatores pró-inflamatórios IL-6 (interleucina 6) e TNF-alfa (fator de necrose tumoral alfa)¹⁰⁶. Em outro experimento, a administração de CBD levou à melhora da inflamação em modelos de encefalomielite autoimune em roedores, além de redução do dano axonal e do recrutamento de células T na medula espinal¹⁰⁷.

Evidências da eficácia e poder analgésico em estudos clínicos

São numerosas as razões que levam os pacientes a desejarem o uso da CM e dos canabinoides. Entre os que estão em tratamento oncológico, alguns dos motivos são náuseas, depressão, sono irregular, dificuldade de lidar com o estresse e com a doença e, principalmente, controle insuficiente da dor³³,¹⁰⁸,¹⁰⁹, assim como em pacientes com lesão medular. No entanto, é necessário avaliar as evidências científicas atualmente disponíveis para se estabelecer indicações adequadas e seguras da CM e dos canabinoides. Diversas revisões sistemáticas e metanálises foram realizadas para responder tais questões²¹,¹¹⁰,¹¹¹,¹¹²,¹¹³,¹¹⁴,¹¹⁵,¹¹⁶,¹¹⁷,¹¹⁸,¹¹⁹,¹²⁰,¹²¹,¹²²,¹²³,¹²⁴,¹²⁵,¹²⁶,¹²⁷,¹²⁸,¹²⁹,¹³⁰,¹³¹,¹³²,¹³³,¹³⁴,¹³⁵. Algumas revisões são assertivas quanto à ausência de benefícios no uso de canabinoides para o manejo da dor crônica oncológica e não oncológica, seja por resultados inconsistentes na redução da dor ou por ausência de impacto significativo na funcionalidade física e emocional¹¹⁴,¹²¹,¹²⁸,¹³⁰. Tais pesquisas citam que o número necessário para tratar (NNT) é alto e o número necessário para causar dano (NND) é baixo, além de salientar que as evidências de melhora do sono e impressão global de melhora do paciente são de baixa qualidade¹²¹. As evidências mais recentes são amplas e altamente heterogêneas. Devido a limitações metodológicas, as conclusões das revisões sistemáticas correntes se resumem a efeitos “provavelmente benéficos” ou “pouco claros”¹²⁵. Alguns autores preconizam que a CM e os medicamentos à base de canabinoides (CBM) sejam candidatos viáveis para o tratamento e manejo da dor como adjuvantes ou mesmo como substitutos de algumas terapias. Todavia tais trabalhos explicitam que as evidências disponíveis na literatura não são concludentes¹³²,¹³⁵.

A maioria das revisões sistemáticas modernas reforçam que os CBM e a CM podem ser efetivos em alguns casos de dor crônica, principalmente a dor neuropática. Contudo, devido ao grau limitado das evidências³⁴,¹²⁷, devem ser recomendados como tratamentos de terceira ou quarta linha¹¹¹. Os indícios são moderados no controle da dor em duas semanas de terapia e há queda progressiva do nível de confiança em períodos mais prolongados de tratamento¹¹⁶. Entretanto, há probabilidade de redução do consumo de Opioides nas dores crônicas quando a CM é associada ao tratamento (ressalta-se que a dose ideal para esta finalidade ainda é desconhecida)¹¹⁹. Por fim, revisões sistemáticas de alta qualidade, publicadas em 2021, de ensaios clínicos controlados e randomizados, reforçam que a maioria dos trabalhos disponíveis não possuem qualidade suficiente para embasar uma tomada de decisão, não sendo possível validar nem refutar a eficácia e segurança a médio e longo prazo dos CBM e CM no manejo da dor¹²⁰,¹³⁶,¹³⁷.

Dor neuropática

A dor neuropática não oncológica é atualmente a principal indicação de uso da CM e CBM quando há falha das terapias farmacológicas e não farmacológicas já estabelecidas na prática médica¹³¹. Importante salientar que, conforme a revisão da Cochrane em 2018¹²⁴, não há evidências de alta qualidade atestando a eficácia dos CBM e da CM em nenhuma condição crônica que envolva a dor neuropática.

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado com 15 participantes portadores de dor neuropática crônica radicular, houve melhora importante da dor no uso de THC quando comparado com o placebo. Através de ressonância magnética funcional, observou-se uma possível desconexão entre áreas afetivas relacionadas à dor (córtex cingulado anterior e córtex pré-frontal dorsolateral) e o córtex sensitivo-motor através do uso do THC, inclusive com o grau de redução da conectividade predizendo o grau de redução da dor¹³⁸. Tem-se observado que a CM pode aliviar a dor neuropática associada ao HIV¹¹³, assim como melhorar a dor neuropática e ganho de peso em paciente com neuropatia da caquexia diabética com histórico de abuso prévio de heroína, conforme relato de caso¹³⁹. Os CBM também podem ser considerados como adjuvantes em pacientes com dor neuropática em tratamento com estimulação da medula espinhal, com possibilidade de redução da dor e melhora da qualidade de vida, principalmente em relação ao sono¹⁴⁰. Pequenos efeitos analgésicos têm sido verificados também no uso do dronabinol, nabilona e nabiximols. Entretanto, são trabalhos muito heterogêneos¹²³,¹⁴¹. Em estudos controlados e randomizados com pequenas amostras, evidenciou-se também efeito analgésico de pequena monta no uso de cannabis vaporizada¹⁴². Em um destes estudos, constatou-se que a cannabis inalada pode reduzir a dor crônica neuropática no curto prazo em um a cada 5 a 6 pacientes (NNT 5.6)¹⁴³. Uma revisão sistemática com meta-análise¹⁴⁴ mostrou redução significativa de até 30% da intensidade da dor com o uso de CBM, porém pontuou que estes dados devem ser avaliados com cautela, já que as evidências são de qualidade moderada a baixa. A analgesia de até 30% é considerada compatível com efeito placebo¹⁴⁵.

Dor osteomuscular

Em uma revisão sistemática¹¹⁸ abrangendo os termos “artrite”, “artralgia” e “espondilite anquilosante”, verificou-se que cerca de 20% dos pacientes faziam uso de cannabis (nem todos por uso médico como primeira finalidade), referindo melhora no controle da dor. Até o momento, poucos estudos foram realizados ou estão em andamento. Evidências atuais com cannabis vaporizada e dronabinol apontam possível redução do uso de Opioides em pacientes com dor crônica devido à osteoartrose¹⁴⁶. A CM tem sido indicada para dores musculoesqueléticas com falha ou intolerância aos tratamentos de primeira ou segunda linha¹⁴⁷. Contudo, a qualidade das evidências atuais não permite que sejam realizadas recomendações para o uso clínico de rotina¹³⁴.

Poucos trabalhos direcionados para a lombalgia com CM e CBM foram realizados recentemente. O uso do CBD em 100 pacientes com lombalgia aguda em um trabalho duplo-cego randomizado e controlado, não mostrou superioridade do fármaco em relação ao placebo¹⁴⁸. Em um estudo envolvendo participantes com síndrome do insucesso da cirurgia espinhal submetidos a estimulação medular, houve melhora significativa da dor, humor e sono após a introdução de preparações orais com THC e CBD¹⁴⁹. Todavia, as evidências disponíveis são de baixa qualidade para se delinear uma recomendação¹²².

Fibromialgia

A literatura ainda é conflitante quanto ao uso de canabinoides na fibromialgia. Enquanto algumas revisões sugerem que pacientes podem se beneficiar do uso de CBM, especialmente em formulações orais¹²⁶, outras revisões referem que as evidências atuais de que a CM e CBM constituem um tratamento seguro e eficaz da dor na fibromialgia são fracas, possuindo sérias limitações metodológicas que impedem a formação de indicações e recomendações¹⁵⁰. A despeito das evidências limitadas, outros autores relatam que os dados emergentes apontam um efeito positivo da cannabis e do CBD na fibromialgia. O uso, no entanto, deve ser cuidadosamente acompanhado devido a riscos psiquiátricos, cognitivos e de adição nestes pacientes¹⁵¹. Questiona-se, ainda, se a melhora do paciente é diretamente relacionada à melhora da dor ou devido a uma melhora global de outros sintomas associados à fibromialgia¹⁵¹,¹⁵². Em uma pesquisa avaliando tais sintomas, a nabilona foi muito superior que a amitriptilina para a melhora do sono e marginalmente superior para a sensação de disposição e bem-estar¹⁵². A nabilona também foi sugerida para uso off label em um estudo envolvendo pacientes com fibromialgia refratária ao tratamento já estabelecido pelos guidelines vigentes (atividade física, fisioterapia, psicoterapia, tratamento farmacológico)¹³⁴.

Dor oncológica

Como moduladores do SCB, a CM e os CBM podem ser uma opção futura para pacientes que não respondem ao tratamento convencional²³. Apesar de boas evidências pré-clínicas, os ensaios clínicos atuais não mostraram melhora da dor quando CM ou CBM foram associados a pacientes com doença avançada e dor já refratária a altas doses de Opioides²¹,¹⁵³. O uso do nabiximols não apresentou resultados favoráveis até o momento, porém a droga carece de evidências de boa qualidade para se definir uma recomendação¹³⁰. Entretanto, alguns estudos indicam pequenos efeitos analgésicos com o uso da nabilona¹⁵⁴, enquanto outros alegam que a CM é bem tolerada e pode levar a um melhor controle da dor e à redução do consumo de Opioides¹⁵⁵, ao contrário de uma revisão sistemática da literatura¹⁵⁶ que encontrou evidências de alta qualidade em estudos pré-clínicos comprovando a diminuição do consumo de Opioides, porém sem verificar o mesmo efeito em estudos clínicos com pacientes com dor crônica oncológica e não oncológica.

Dor aguda e pós-operatório

Um estudo observou evidências de baixa qualidade de que os canabinoides poderiam ser uma alternativa segura para pequena redução da dor aguda em escores subjetivos¹¹². Porém, a literatura médica contemporânea e as revisões sistemáticas mais recentes indicam que os canabinoides não possuem papel no manejo da dor aguda¹²⁹,¹⁵⁷. Uma revisão qualitativa e quantitativa recente¹⁵⁸ sobre o uso de canabinoides para manejo da dor pós-operatória demonstrou papel e benefícios clínicos limitados no controle álgico, além de associar o uso de CBM a um possível aumento de risco de hipotensão pressórica no período pós-operatório.

CONCLUSÃO

Apesar da crescente produção de conhecimento científico, os dados atualmente disponíveis ainda carecem de evidências de alta qualidade para definição da eficácia e poder analgésico dos canabinoides¹⁵⁹. Algumas diretrizes internacionais já incorporaram o uso da CM e dos CBM, porém como tratamentos de terceira ou quarta linha e, na maioria dos casos, com recomendação fraca. São necessários maiores estudos pré-clínicos e clínicos para que se possa compreender melhor o status dos canabinoides no manejo da dor, assim como gerar evidências de alta qualidade¹⁵⁹ para incluir ou não o uso da CM e dos CBM nas respectivas recomendações e diretrizes de manejo das diversas síndromes dolorosas.

• Fontes de fomento: não há.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Mar 2023
• Data do Fascículo
  2023

Histórico

• Recebido
  23 Jun 2022
• Aceito
  06 Jan 2023