Acometimento metastático linfonodal no câncer colorretal

Lymph node evaluation in colorectal cancer

ARTIGO ORIGINAL ORIGINAL ARTICLES

Acometimento metastático linfonodal no câncer colorretal

Lymph node evaluation in colorectal cancer

Túlio Pereira Jr.; Rejane Aparecida Bueno Torres; Ana Margarida M. F. Nogueira

Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

RACIONAL: No Brasil, o carcinoma colorretal é a terceira causa de óbito por tumores malignos em mulheres e a quinta em homens. O acometimento de linfonodos é um dos principais indicadores de prognóstico destes tumores.

OBJETIVOS: Estudar o acometimento linfonodal no carcinoma colorretal de acordo com o comportamento biológico e a topografia do tumor.

MATERIAL E MÉTODO: Estudaram-se 185 casos de carcinoma colorretal, analisando-se o acometimento de linfonodos de acordo com topografia, dimensões, angioinvasão e estádio TNM do tumor.

RESULTADOS: Dissecaram-se 3 906 linfonodos em 185 pacientes (média: 21,1 linfonodo/paciente). Detectaram-se metástases em 399 dos 2 573 linfonodos peritumorais (15,5%) e em 72 dos 1 333 linfonodos não-peritumorais (5,4%). Em 86 pacientes com metástases dissecaram-se 1 942 linfonodos, dos quais 471 estavam acometidos (5,45 linfonodo/paciente). Em 26 pacientes observaram-se metástases nos linfonodos peritumorais e não-peritumorais, em 57 somente os linfonodos peritumorais estavam acometidos; em três apenas os linfonodos não-peritumorais eram metastáticos. O número de linfonodos dissecados variou entre os segmentos colônicos acometidos: foi maior no ceco e menor no reto e retossigmóide. O número de linfonodos acometidos correlacionou-se positivamente com profundidade e diâmetro tumoral, acometimento de vasos linfáticos e sangüíneos e negativamente com a resposta linfocítica peritumoral. O estádio linfonodal associou-se significativamente com a profundidade do tumor.

CONCLUSÕES: O carcinoma colorretal acomete principalmente linfonodos peritumorais, mas 29 pacientes (15,7%) tinham envolvimento de linfonodos não-peritumorais, o que é importante no estádio e prognóstico do carcinoma colorretal. O estádio linfonodal e o número de linfonodos acometidos relacionaram-se com outros indicadores de prognóstico.

Descritores: Neoplasias colorretais. Carcinoma. Linfonodos, patologia. Metástase linfática.

ABSTRACT

BACKGROUND: In Brazil, colorectal carcinoma is the third cause of death by malignant tumors among women, and the fifth among men. Lymph node involvement is one of the most relevant prognostic maker in these tumors.

AIM: To study lymph node involvement in colorectal carcinoma in relationship to biological behavior and tumor location.

PATIENTS AND METHODS: One hundred and eight five colorectal carcinoma cases were studied. Lymph node involvement was analyzed according to tumor location, diameter, vessel invasion, and TNM staging.

RESULTS: Three thousand nine hundred and six lymph nodes were harvested in 185 patients (21.1 lymph nodes/patient). Metastasis were detected in 399/2,573 peritumoral lymph nodes (15.5%) and in 72/1,333 non-peritumoral lymph nodes (5.4%). Eighty-six patients presented metastasis; in these patients 471/1942 lymph nodes were compromised. In 26 patients peritumoral and non-peritumoral lymph nodes were involved; in 57 cases metastasis were detected only in peritumoral lymph nodes and in 3, only non-peritumoral lymph nodes were involved. The number of lymph node was higher among cecal tumors and smaller in the rectum and sigmoid. There was a positive correlation between the number of metastatic lymph node and pT, tumor diameter and lymphatic and venous invasion; there was a negative correlation between lymph node involvement and lymphocytic response; pN was significantly associated with pT.

CONCLUSIONS: Colorectal carcinoma involves preferentially peritumoral lymph node, but in 29 patients (15,7%) non-peritumoral lymph nodes were affected, which is important for tumor staging and prognosis. pN and the number of metastatic lymph nodes were associated with other behaviour markers.

Headings: Colorectal neoplasms. Carcinoma. Lymph nodes, pathology. Lymphatic metastasis.

INTRODUÇÃO

No Brasil, o carcinoma colorretal (CCR) é a terceira causa de óbito por tumores malignos em mulheres e a quinta em homens⁽¹⁸⁾. O acometimento metastático dos linfonodos (LN) regionais é, isoladamente, o fator prognóstico mais importante do CCR⁽²¹⁾, sendo incorporado a todos os sistemas de estádio^{(2, 10, 13, 29)}. O acometimento linfonodal metastático relaciona-se a fatores de pior prognóstico, como doença mais avançada e presença de metástase em órgãos à distância^{(2, 4, 9, 13)}. Assim, a avaliação de metástases é fundamental no estádio do CCR, sendo de importância primária na decisão de administração de quimioterápicos para o tratamento dos pacientes^{(17, 26)}.

Nas duas últimas décadas, foram desenvolvidas novas técnicas visando aumento da sensibilidade na detecção de metástase nos LN do CCR. Dentre elas, destacam-se: uso de imunoistoquímica para surpreender micrometástases^{(12, 23)}, secções dos LN em vários níveis e soluções para clareamento de gordura, que permitem a dissecção de maior número de LN^{(10, 23)}.

Trabalhos recentes com análise de grande número de LN e, conseqüentemente, aumento da acurácia do exame, demonstraram que o número de LN livres de acometimento metastático está relacionado com maior sobrevida^{(10, 19, 30)}. A avaliação do perfil qualitativo dos LN tem assumido importância crescente. Nesse contexto, o estudo do LN sentinela^{(6, 10)} (LN que recebe drenagem linfática diretamente da lesão primária), do tamanho dos LN⁽¹⁰⁾ e das metástases nos LN^{(26, 32)}, da localização dos LN em relação à topografia da lesão⁽⁸⁾, à proximidade do tumor⁽¹¹⁾ e de tronco vascular específico⁽¹⁶⁾ têm sido avaliados em relação ao prognóstico. O uso da imunoistoquímica mostrou-se método eficiente na detecção de micrometástases (metástases menores que 2 mm)⁽⁶⁾, com impacto no estádio e no prognóstico dos pacientes^{(6, 7, 12)}.

Os objetivos deste trabalho foram: a) avaliar o número de LN dissecados e acometidos numa série de CCR; b) correlacionar o acometimento linfonodal com indicadores de comportamento biológico do tumor; c) analisar o acometimento linfonodal em relação à proximidade do tumor.

MATERIAL E MÉTODO

Estudaram-se CCR de pacientes operados no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, no período compreendido entre 2000 e 2004. As peças cirúrgicas foram analisadas no Serviço de Anatomia Patológica do Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal da Faculdade de Medicina da UFMG, de acordo com protocolo padronizado em 1998⁽²⁷⁾.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG (Processo nº 327/03).

Os LN regionais foram divididos, de acordo com a sua localização, em dois grupos: peritumorais, definidos como aqueles LN localizados até 5,0 cm da borda tumoral e os demais foram definidos como não-peritumorais.

Os dados foram levantados a partir das requisições dos exames e dos laudos anatomopatológicos. Excluíram-se do trabalho os casos com tumor de sítio primário desconhecido, os que sofreram remissão após terapêutica neoadjuvante, aqueles com tumores múltiplos ou sem a discriminação da localização (peritumorais e não-peritumorais) dos LN.

O número de LN dissecados e acometidos foi analisado em relação à topografia da lesão, à invasão vascular e linfática e ao estádio TNM⁽²⁹⁾. Nas peças de colectomia total foram incluídos os LN relacionados com o segmento do cólon acometido pelo tumor. Dados referentes aos casos analisados entre 2000 e 2002 foram revistos de acordo com a atualização do sistema TNM⁽²⁹⁾. O CCR foi topografado, de acordo com o sistema da American Joint Committee on Cancer⁽¹⁾, em ceco, cólon ascendente, flexura hepática, cólon transverso, flexura esplênica, cólon descendente, cólon sigmóide, retossigmóide e reto.

A comparação intragrupos foi feita pelos testes não-paramétricos de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis. A comparação entre o número de linfonodos acometidos e diâmetro tumoral e os grupos de estádio foi feita através dos coeficientes de correlação de Pearson e Spearman, respectivamente.

RESULTADOS

A amostra era composta por 185 pacientes com CCR, em que 81 (43,8%) eram do sexo masculino e 104 (56,2%) do feminino. A idade média dos pacientes foi de 63,1 ± 14,6 anos. Predominaram os adenocarcinomas moderadamente diferenciados (n = 143; 77,7%).

Em 185 pacientes estudados, dissecaram-se 3 906 LN (média: 21,1 LN dissecados/paciente), dos quais 2 573 LN eram peritumorais (65,9%; média: 13,9 LN/paciente) e 1 333 LN não-peritumorais (34,1%; média: 7,2 LN/paciente). Detectaram-se metástases em 399 dos 2 573 LN peritumorais (15,5%) e em 72 dos 1 333 LN não-peritumorais (5,4%).

Em 99 pacientes (53,5%) não se observou acometimento linfonodal. Em 86 pacientes (46,5%) com metástases foram dissecados 1 942 LN, dos quais 471 estavam acometidos (média: 5,45 LN acometidos/paciente). Destes pacientes, em 26 constataram-se metástases nos LN peritumorais e não peritumorais; em 57 somente os LN peritumorais estavam acometidos; em três casos apenas os LN não-peritumorais eram metastáticos.

Houve correlação positiva entre o número de LN acometidos nos grupos peritumoral e não-peritumoral (P <0,001) (Tabela 1). Os três casos com metástase exclusivamente no grupo não-peritumoral não apresentavam características particulares, exceto pelo pequeno número de LN dissecados em dois deles (Tabela 2).

O total de LN dissecados variou nos diferentes segmentos colônicos acometidos (Tabela 3). O número de LN peritumorais dissecados em casos de tumores do ceco foi significativamente maior (em média 7,9 LN a mais; P = 0,017) do que aquele observado em tumores do reto e retossigmóide. O total de LN dissecados foi maior nos tumores do cólon ascendente (n = 16; média = 27,8) e menor naqueles da flexura esplênica (n = 06; média = 14,7), mas sem diferença significativa, provavelmente devido ao pequeno número de pacientes com CCR (n = 22) nestas localizações. Não houve diferença significativa entre os demais grupos de LN e os segmentos do cólon (Tabela 3).

A média de LN peritumorais dissecados foi inferior a 12 LN em vários segmentos (Tabela 3). Caso apenas os LN peritumorais fossem utilizados para o estádio, 28 (15,1%) pacientes teriam número insuficiente para um estádio adequado (pNx) no sistema TNM⁽²⁹⁾. Com a inclusão dos LN não-peritumorais, apenas 10 (5,4%) casos tiveram número insuficiente de LN para estádio adequado no sistema TNM, sendo classificados como pNx.

O número de LN, dissecados e acometidos, correlacionou-se positivamente com diâmetro tumoral (P <0,03). No entanto, quando se analisou isoladamente o subgrupo de LN peritumorais acometidos, não se observou correlação com o diâmetro tumoral (P = 0,45).

O estádio linfonodal (pN) associou-se significativamente com a profundidade do tumor (pT) (P <0,002), conforme evidenciado na Tabela 4. A análise mostrou que 44 dos 54 pacientes (81,48%) com tumores mais superficiais (pT1 ou pT2) eram pN0. Pelo contrário, dos 131 pacientes com tumores mais profundos (pT3 ou pT4), apenas 54 (41,98%) eram pN0.

A presença de LN acometidos associou-se negativamente com a resposta linfocítica peritumoral (P = 0,04). O número de LN acometidos, totais e peritumorais, relacionou-se signifi cativamente com o acometimento de vasos linfáticos (P <0,001) e sangüíneos (P <0,001). A resposta linfocítica peritumoral apresentou correlação negativa com o número total de LN acometidos (P = 0,03).

DISCUSSÃO

Há evidências de que o prognóstico e sobrevida de pacientes com CCR dependem principalmente de estádio adequado, especialmente da avaliação de metástases linfonodais^{(19, 30)}.

O estádio dos LN no CCR foi iniciado por DUKES⁽¹³⁾, em 1932, modificado para o sistema ASTLER e COLLER⁽²⁾ em 1954. Atualmente, tem-se como alternativa o sistema TNM⁽²⁹⁾, revisto em 2002 e que utiliza o número de LN envolvidos para estádio.

Tema muito abordado recentemente tem sido o número necessário de LN para estádio acurado dos tumores^{(17, 30)}. Estudos sugerem um ponto de corte situado entre 6 e 17 LN⁽¹⁰⁾. De acordo com o TNM, em casos sem metástases, são necessários 12 LN para o estádio^{(10, 30)}. BILCHIK⁽⁵⁾ defende que não há grande benefício em se estabelecer um ponto de corte e que, quanto maior o número de LN, maior será a acurácia do estádio⁽¹⁰⁾. Atualmente, sugere-se o uso de substâncias para clareamento de gordura para melhorar a identificação de LN e, assim, aumentar o número de LN dissecados⁽²⁸⁾ em situações nas quais o número mínimo de LN para estádio não é atingido⁽¹⁰⁾, conduta que é adotada no Serviço de Anatomia Patológica da Faculdade de Medicina da UFMG.

O número de LN estudados sofre interferência de fatores interdependentes, tais como: localização e características histopatológicas do tumor, aspectos inerentes ao paciente, propósito do procedimento (curativo ou paliativo), número de lesões, anatomia vascular de cada segmento^{(8, 20)} e do tratamento dispensado aos LN tanto cirúrgico, quanto anatomopatológico^{(4, 10, 17)}. Na presente casuística, o número de LN dissecados (acometidos ou não) foi maior do que em outros estudos^{(4, 19, 30, 32)}, demonstrando a qualidade da ressecção cirúrgica e dissecção no Serviço. Na região peritumoral foram identificados 2/3 dos LN dissecados e 79,45% dos LN acometidos, resultado semelhante ao encontrado na literatura⁽¹¹⁾. Entretanto, em 29 pacientes (15,7%) havia acometimento de LN não-peritumorais, o que é importante, considerando que se observou correlação entre o número total de LN acometidos e outros indicadores de prognóstico para CCR. O número de LN não-peritumorais variou com a localização segmentar e com o diâmetro tumoral, possivelmente devido a maior quantidade de material atribuído à fração restante ou por características inerentes a cada segmento colônico⁽⁸⁾ e à extensão da cirurgia. O comprometimento exclusivo de LN não-peritumorais é raro. Na análise do presente estudo, apenas em três casos observou-se metástase exclusivamente nos LN não-peritumorais, resultado semelhante ao encontrado por CSERNI et al.⁽¹¹⁾ que, em 100 casos, identificaram apenas 1 paciente com acometimento de LN em frações periféricas e não em proximais. Entretanto, poucos trabalhos analisam o acometimento linfonodal, relacionando a distância dos LN ao tumor.

Houve associação dos critérios de agressividade tumoral entre si (resultados não apresentados) e com o estádio, o que se relaciona a pior prognóstico. A invasão de vasos sangüíneos, linfáticos e a resposta linfocítica peritumoral, que implicam em prognósticos diferentes, são comumente relacionadas às características específicas do tumor, como seu tamanho e acometimento da parede colônica⁽¹⁴⁾, expressão de mucina⁽³⁾, diferenciação tumoral⁽¹⁵⁾, tipo histológico⁽²⁵⁾ e instabilidade de microssatélites⁽²⁴⁾. Estes pacientes poderiam se beneficiar de ressecções cirúrgicas mais amplas⁽³¹⁾.

O estudo mostrou que o grupo de LN mais impactante no estádio (pN) é o de LN peritumorais, resultado justificado pelo maior número de LN no grupo, pela característica da drenagem linfática⁽²²⁾ (mais próxima do tumor e intensa) e pela provável presença do LN sentinela entre os LN peritumorais⁽⁶⁾, sendo a drenagem linfática aberrante incomum no CCR (4,0%)⁽¹⁰⁾. Estudos objetivando a otimização do pN mostraram que a análise detalhada do LN sentinela implica em estádio mais acurado. Para isso, é utilizado estudo do perfil imunoistoquímico⁽⁶⁾, múltiplos cortes (a cada 2 ou 3 mm), resultando na detecção de maior número de micrometástases (metástases com até 2 mm) e de células metastáticas isoladas^{(6, 26)}.

CONCLUSÕES

Os CCR acometem, principalmente, LN peritumorais, mas em 15,7% dos casos havia acometimento LN não-peritumorais, o que é importante no estádio e prognóstico do CCR. O estádio pN e o número de LN acometidos relacionaram-se com outros indicadores de prognóstico.

O estudo mais detalhado dos LN no CCR tem como objetivo melhorar a acurácia do estádio, ao permitir melhor entendimento da biologia das metástases linfonodais.

Recebido em 23/5/2005.

Aprovado em 6/1/2006.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Set 2006
• Data do Fascículo
  Jun 2006

Histórico

• Recebido
  23 Maio 2005
• Aceito
  06 Jan 2006