Células gliais satélite de gânglios sensitivos: o seu papel na dor^☆

Resumos

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

As células gliais satélite de gânglios sensitivos são um objeto recente de pesquisa na área da dor e um possível alvo terapêutico no futuro. Assim, este trabalho tem como objetivo resumir algumas das características morfológicas e fisiológicas mais importantes destas células e reunir as evidências científicas mais relevantes acerca do seu possível papel no desenvolvimento da dor crônica.

CONTEÚDO:

Nos gânglios sensitivos cada corpo neuronial é envolvido por células gliais satélite, formando unidades funcionais distintas. Esta íntima relação possibilita a comunicação bidirecional, através de uma sinalização parácrina, entre estes dois tipos de células. Existe um número crescente de evidências de que as células gliais satélite sofrem alterações estruturais e bioquímicas, após lesão nervosa, que influenciam a excitabilidade neuronial e consequentemente o desenvolvimento e/ou manutenção da dor, em diferentes modelos animais de dor crônica.

CONCLUSÕES:

As células gliais satélite são importantes no estabelecimento da dor não fisiológica e constituem um alvo potencial para o desenvolvimento de novos tratamentos da dor.

Células gliais satélite; Gânglio sensitivo; Dor; Comunicação intraganglionar; Receptores purinérgicos

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Satellite glial cells in sensory ganglia are a recent subject of research in the field of pain and a possible therapeutic target in the future. Therefore, the aim of this study was to summarize some of the important physiological and morphological characteristics of these cells and gather the most relevant scientific evidence about its possible role in the development of chronic pain.

CONTENT:

In the sensory ganglia, each neuronal body is surrounded by satellite glial cells forming distinct functional units. This close relationship enables bidirectional communication via a paracrine signaling between those two cell types. There is a growing body of evidence that glial satellite cells undergo structural and biochemical changes after nerve injury, which influence neuronal excitability and consequently the development and/or maintenance of pain in different animal models of chronic pain.

CONCLUSIONS:

Satellite glial cells are important in the establishment of physiological pain, in addition to being a potential target for the development of new pain treatments.

Satellite glial cells; Sensory ganglia; Pain; Intraganglionar communication; Purinergic receptors

JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS:

Las células gliales satélite de ganglios sensoriales son un objeto reciente de investigación en el área del dolor y un posible objeto terapéutico en el futuro. Por tanto, este trabajo intenta resumir algunas de las características morfológicas y fisiológicas más importantes de estas células y reunir las evidencias científicas más relevantes acerca de su posible papel en el desarrollo del dolor crónico.

CONTENIDO:

En los ganglios sensoriales cada cuerpo neuronal está envuelto por células gliales satélite, formando unidades funcionales distintas. Esta íntima relación posibilita la comunicación bidireccional a través de una señalización paracrina entre esos 2 tipos de células. Existe un número creciente de evidencias de que las células gliales satélite sufren alteraciones estructurales y bioquímicas después de la lesión nerviosa que influyen en la excitabilidad neuronal y por ende en el desarrollo y/o en el mantenimiento del dolor en diferentes modelos animales de dolor crónico.

CONCLUSIONES:

Las células gliales satélite son importantes en el establecimiento del dolor no fisiológico y son un potencial objetivo para el desarrollo de nuevos tratamientos del dolor.

Células gliales satélite; Ganglio sensorial; Dolor; Comunicación intraganglionar; Receptores purinérgicos

Introdução

A dor tem um papel fisiológico protetor, funcionando como um sinal de alerta de ameaça à integridade física do organismo, mas pode se tornar uma doença em si mesma quando persiste e é recorrente há mais de 3 meses, ficando crônica e desprovida de qualquer função biológica.¹ É um fenômeno percetivo complexo, subjetivo e multidimensional. Múltiplos mecanismos moleculares e celulares atuando isoladamente ou em combinação com os sistemas nervoso central e periférico produzem diferentes formas de dor.² Na procura de novos alvos terapêuticos é fundamental compreender os mecanismos responsáveis pela geração e manutenção da dor e identificar as células e/ou moléculas intervenientes.³ Neste contexto, as células gliais do sistema nervoso central (SNC) e mais recentemente as dos gânglios sensitivos, se têm evidenciado como importantes nestes mecanismos, visto que têm a capacidade de comunicar com os neurônios e de modular a sua atividade.^{4 and 5} Nos gânglios sensitivos, particularmente nos gânglios raquidianos dorsais (GRD) e no gânglio do trigêmeo (GT), as células gliais satélite (CGS) estabelecem uma relação privilegiada com os corpos neuroniais que rodeiam.⁶ As interações entre as CGS e os neurônios, e as consequências destas na excitabilidade neuronial, são um dos focos mais recentes de pesquisa na área da dor, sendo que nos últimos dez anos o número de artigos sobre o papel destas células na atividade neuronial tem aumentado exponencialmente. Assim, este trabalho pretende reunir os conhecimentos sobre as caraterísticas morfológicas e funcionais das CGS e sobre a interação destas com os neurônios aferentes primários. Revisamos também a informação disponível sobre as modificações observadas nestas células nos diferentes modelos de estudo da dor em animais e as suas repercussões na atividade neuronial e consequentemente na dor crônica.

A célula glial satélite

As CGS derivam, assim como as células de Schwann, das células pluripotentes da crista neural. ⁷ Morfologicamente se caracterizam por serem células de forma laminar, irregular, geralmente mononucleares e com expansões lamelares e microvilosidades que aumentam a sua área de superfície. ^{8 , 9 and 10} Estas células se dispõem em torno do corpo de cada neurônio e da porção proximal do seu axônio, formando uma bainha em torno de cada corpo celular. Cada corpo celular rodeado pela sua bainha de CGS forma uma unidade morfológica e funcionalmente distinta. ^{6 and 11} As CGS de uma bainha estão acopladas, entre si, por junções aderentes e de hiato, e estão separadas da bainha perineuronial vizinha por tecido conjuntivo. ^{12 , 13 and 14} A nível fisiológico, as CGS são consideradas como as células equivalentes no sistema nervoso periférico aos astrócitos do SNC, sendo a investigação das suas características marcada por esta analogia. Partilham com eles propriedades como a regulação da concentração iônica do espaço extracelular e reciclagem de neurotransmissores. São marcadores moleculares de ambas, a sintase da glutamina (GS, do inglês glutamine synthase), proteínas da família S100 que participam na regulação do cálcio intracelular e da expressão de proteína glial fibrilar acídica (GFAP, do inglês glial fibrillary acidic protein). ⁶ A nível eletrofisiológico, as CGS exibem um potencial de membrana de repouso altamente negativo, expressam canais de cálcio e de potássio dependentes de voltagem e Kir4.1 (do inglês inward rectifying K + channels). ^{15 , 16 and 17} Expressam também inúmeros receptores de moléculas bioativas potencialmente intervenientes em interações com outras células sendo que muitos deles foram, recentemente, implicados na gênese e manutenção da dor crônica, nomeadamente os receptores purinérgicos P2Y ^{18 and 19} e P2X₇, ²⁰ o receptor do CGRP (do inglês calcitonin gene-related peptide), ²¹ da substância P, ²² de citocinas e quimiocinas, de que são exemplos o fator de necrose tumoral alfa (TNFα do inglês tumour necrosis factor alfa) ²³ e a interleucina 1 beta (IL-1β), ²⁴ o receptor da endotelina-B ²⁵ e o receptor N-metil-D-aspartato (NMDA, do inglês N-methyl-D-aspartate) (NMDAr). ²⁶

Comunicação intraganglionar

Inicialmente, a principal função atribuída ao corpo celular dos neurônios aferentes primários correspondia à sustentação metabólica, garantindo a manutenção dos níveis ótimos de canais iônicos, receptores e proteínas nos terminais centrais e periféricos. Nas últimas décadas, têm sido acumuladas evidências da existência de propriedades morfológicas e fisiológicas que colocaram definitivamente de lado o papel passivo atribuído ao corpo celular na trajetória da informação da periferia para o SNC. Uma das peculiaridades morfológicas apontadas consiste na presença de vários receptores de neurotransmissores no corpo celular, apesar do contato sináptico no gânglio virtualmente não existir.²⁷ Outros indicadores surgiram em estudos eletrofisiológicos in vivo, onde se observou que a excitação dos neurônios do GRD conduzia ao desenvolvimento de potenciais de ação nos neurônios vizinhos, uma propriedade denominada em inglês por "cross-excitation". Esses potenciais foram confirmados em estudos in vitro, nos quais a estimulação repetida desses neurônios induzia uma despolarização transitória dos neurônios vizinhos nesse gânglio, provavelmente mediada por mensageiros químicos. ^{28 and 29} De acordo com esse pressuposto, foi constatado que em resposta a uma estimulação elétrica ou química ocorre a liberação somática, dependente de cálcio, ³⁰ de mediadores químicos difusíveis capazes de alterar a excitabilidade somática no gânglio sensorial. Exemplos desses mediadores são a substância P, a adenosina trifosfato (ATP), o ácido ?-amino-butírico (GABA do inglês gamma-amino-butyric acid), o CGRP e o glutamato. ^{20 , 21 , 30 , 31 , 32 , 33 and 34}

Por outro lado, o corpo celular encontra-se completamente envolvido pela bainha de CGS, sugerindo que a influência desses mediadores sobre os neurônios adjacentes seja indireta, envolvendo as CGS.³⁴ O arranjo peculiar das CGS nos gânglios sensoriais garante uma íntima associação do corpo neuronial com as CGS, permitindo que estas células gliais controlem o ambiente perineural, e facilitem a comunicação não sináptica entre estes dois tipos celulares.^{21 , 22 , 34 and 35} De fato, foi recentemente demonstrada a existência de interações bidirecionais entre os neurônios sensitivos e as CGS.^{34 and 35} A forma como a comunicação neurônio-CGS se processa, os intervenientes no processo, e as suas repercussões na modulação da informação aferente estão longe de estarem esclarecidos. Todavia, alguns dos potenciais candidatos para mediarem esta sinalização parácrina são a substância P, o CGRP, as citocinas, as endotelinas, o óxido nítrico (NO) e o ATP,²² tal como ilustrado na figura 1.

Figura 1
Comunicação intraganglionar. Após lesão nervosa periférica ocorre a liberação somática de neurotransmissores, como o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP, do inglês calcitonin gene-related peptide), a substância P, a adenosina trifosfato (ATP) e o óxido nítrico (NO), no ambiente perineuronial. Estes mediadores ativam as células gliais satélite, através dos respectivos receptores localizados na superfície membranar destas células. Esta ativação induz a liberação de citocinas, como o fator de necrose tumoral alfa (TNFα, do inglês tumour necrosis factor alfa) e a interleucina 1 beta (IL-1β), que por sua vez podem influenciar a excitabilidade neuronial através dos receptores específicos (TNFα-RI e IL-1RI). (Adaptado a partir de (22) com autorização dos autores.).

O ATP parece ser o principal mediador na interação entre neurônios e CGS^{34 and 35} nos gânglios sensoriais. Os receptores P2 são expressos nos neurônios sensitivos (todos os P2X com exceção do P2X₇R e os P2YR 1, 2, 4, 6), nas células de Schawnn e nas CGS (para revisão consultar). ³⁶ Através da imagiologia pelo cálcio, foi detectada a presença de receptores P2Y funcionais nas CGS do gânglio do trigêmeo intacto de roedores. ³⁷ Esta expressão foi confirmada em estudos com cultura de células do gânglio do trigêmeo, e os receptores foram classificados como sendo os subtipos P2Y 1, 2, 4, 6, 12 e 13. ^{18 and 19} No GRD foi apenas avaliado o nível de RNAm. ³⁸ De entre os receptores ionotrópicos, o P2X₄ e o P2X₇ ^{39 and 40} são os subtipos encontrados nas CGS, mas estudos recentes referem a possibilidade de estas também expressarem o receptor P2X₂ e P2X₅. ⁴¹ A expressão diferenciada dos receptores P2X₇ e P2X₃ nas CGS e nos neurônios, respectivamente, providenciou uma forma de discriminar as ações do ATP nos neurônios e nas CGS. ^{39 and 40} Foi verificado que bloqueando a ativação do receptor P2X₇ com um antagonista ou reduzindo a sua expressão usando RNA de interferência (RNAi), em roedores normais, há um aumento da expressão de P2X₃ no neurônio, sugerindo que a ativação tônica dos receptores P2X₇ das CGS exerce um controle inibitório sobre os P2X₃. Por outro lado, o ATP libertado pelo neurônio pode ativar o receptor P2X₇ das CGS levando à liberação de citocinas, nomeadamente TNF-α, que potencia a resposta mediada pelo receptor P2X₃ do neurônio. Desta forma, foi concluido que o P2X₇ exerce influência, quer excitatória quer inibitória, sobre o pericário do neurônio sensitivo. ^{20 and 40} Foi também mostrado que a liberação vesicular de ATP pelo corpo celular dos neurônios no GRD atua sobre o receptor P2X₇, provocando aumento da concentração intracelular de Ca²⁺ nas CGS circundantes (20). Este achado é relevante porque as ondas de Ca²⁺ são utilizadas como um mecanismo de transmissão de informação em rede entre os astrócitos, mediado por ATP e por junções de hiato. ⁴² Assim, tendo em conta que as CGS expressam receptores P2 e são acopladas por junções de hiato, foi possível inferir que estas células também teriam capacidade de sustentar ondas de cálcio, tal como os astrócitos. Neste sentido, foi realizado um estudo, em culturas primárias de GT, onde se verificou que a estimulação elétrica ou mecânica de um único corpo celular promoveu um aumento de cálcio intracelular no neurônio e nas CGS circundantes, por propagação semelhante às ondas de Ca²⁺. Esta propagação foi mediada essencialmente por receptores P2 e em menor escala pelas junções de hiato, sendo assim demonstrada a existência de uma comunicação bidirecional entre neurônios e CGS efetuada pelo Ca²⁺. ³⁵

Quanto à substância P, a verificação do aumento da sua liberação somática, após inflamação orofacial, constituiu o primeiro indício de que esta substância desempenha um papel importante na sinalização parácrina, estabelecida no gânglio após a inflamação.^{31 and 43} Isto foi confirmado posteriormente, após constatarem que o aumento da liberação de substância P pelos nociceptores Ad e C, foi acompanhado de um aumento da expressão de receptores NK1 nos neurônios não nociceptivos Aβ circundantes.^{44 and 45} Para além disto, foi sugerido que este neuropeptídeo pode ativar as CGS através dos receptores NK1, de forma que as CGS respondem com a síntese e liberação de IL1-β.²² A expressão de NK1 nas CGS não foi diretamente avaliada, contudo foi demonstrada a expressão do NK1 com elevada afinidade para a substância P em astrócitos e microglia.⁴⁶

A observação de que ocorre liberação intraganglionar de CGRP, após ativação dos neurônios aferentes do trigêmeo, juntamente com verificação da expressão do receptor CGRP1 nos neurônios e nas CGS,²¹ tornaram este neuropeptídeo candidato a mediador da interação neurônio-CGS. Esta hipótese foi reforçada por estudos no GT que mostraram que o CGRP pode funcionar de forma autócrina, estimulando a atividade do promotor de CGRP e aumentando os níveis de RNAm.⁴⁷ Para além disso pode também ter uma ação parácrina sobre as CGS, regulando a liberação de citocinas e quimiocinas⁴⁸ e aumentando a expressão de sintase do óxido nítrico induzível (iNOS do inglês inducible nitric oxide synthase) bem como a liberação de NO. ²¹ O óxido nítrico é também um provável mensageiro entre neurônios e CGS, já que foi observado que o NO libertado pelos neurônios, após lesão nervosa, atua sobre as CGS provocando o aumento da expressão da guanilato ciclase α 1, que catalisa a formação da guanosina-monofosfato cíclico. ⁴⁹ Foi também recentemente demonstrada a extrema sensibilidade das CGS do gânglio do trigêmeo à endotelina-1 por ativação do receptor ET-B. ⁵⁰ Como os neurônios sensoriais expressam RNAm de endotelina-1, este peptídeo pode também ser um dos intervenientes na comunicação entre CGS e o neurônio. ⁵¹

A expressão funcional de NMDAr nas CGS, cuja atividade poderá também modular a interação CGS-neurônio no GRD,²⁶ foi igualmente verificada há pouco tempo. Vários fatos apontam para a ocorrência de liberação do glutamato no gânglio, nomeadamente, a presença no corpo neuronial de receptores de glutamato⁵² e de transportadores vesiculares do glutamato.⁵³ Para além destas evidências, foram encontradas nas CGS todas as proteínas necessárias para a recaptação e reciclagem do glutamato, incluindo o transportador glial do glutamato - aspartato (GLAST, do inglês glutamate aspartate transporter), e as enzimas gliais de reciclagem do glutamato, como a GS. ^{6 and 54} Em um estudo objetivando entender o papel do glutamato no gânglio trigêmeo, foi constatado que o bloqueio da síntese de GS nas CGS leva à redução do limiar de ativação por estimulação mecânica da face. Supostamente, este efeito estará associado à diminuição da liberação da glutamina pelas CGS e consequentemente, a uma diminuição da glutamina disponível para recaptação pelo neurônio para a produção de glutamato. ⁵⁵

Resposta das CGS à lesão nervosa e a repercussão na nocicepção

Os estudos existentes sobre o papel dos gânglios sensitivos na dor crônica concentraram-se na pesquisa das alterações nos neurônios sensitivos, após lesão nervosa. As alterações das propriedades intrínsecas do pericário podem conduzir a uma hiperexcitabilidade, caracterizada por aumento da incidência de atividade espontânea e pela redução do limiar de ativação por estímulos periféricos, que se traduzem por fenômenos de hiperalgesia e alodínia, observados após lesão.^{56 and 57} A pesquisa em modelos animais de dor, a maioria realizados em roedores e baseados essencialmente em lesões periféricas por axotomia, inflamação ou constricção, indica que a lesão nervosa não induz apenas modificações nos neurônios mas também nas CGS do gânglio sensitivo. Tal como as células gliais do SNC, as CGS são ativadas nestas condições. O conceito de ativação está baseado na noção de que, em condições normais, as células gliais são espectadoras do processo nociceptivo mas, após lesão periférica, reagem exibindo alterações morfológicas e libertando mediadores gliais.⁴ Como o alvo da lesão são os neurônios, as alterações observadas nas CGS são secundárias a alterações neuroniais e implicam a ativação de mecanismos de sinalização entre os neurônios e estas células.

O evento iniciador destas modificações parece estar relacionado com o aumento do disparo neuronial induzido pela lesão nervosa.⁵⁸ Esta hipótese apoia-se em várias premissas. Primeiro, experiências com diferentes modelos de dor e métodos de bloqueio da atividade neuronial demonstraram que o bloqueio da atividade espontânea previne o desenvolvimento de comportamentos associados à dor não fisiológica. Um dos estudos que permitiram estabelecer esta relação consistiu na utilização de dois modelos distintos de dor em roedores, o modelo induzido por constricção crônica do nervo ciático e o modelo induzido por axotomia e ligação dos nervos tibial e peroneal comum. Nestes animais foi testado o efeito de dois bloqueadores de potenciais de ação nervosa, a tetrodotoxina e a bupivacaina, usados independentemente, nos ratos lesados e nos normais. A realização de testes comportamentais de hiperalgesia térmica e alodínia mecânica nestes mesmos animais evidenciou uma diminuição dos sinais comportamentais de dor. No mesmo estudo, a aplicação desses bloqueadores preveniu a atividade espontânea no nervo ciático lesado, avaliada por eletrofisiologia após aplicação dos bloqueadores antes e depois dos animais serem sujeitos à lesão nervosa.⁵⁹ A segunda premissa se baseia na observação de que a ativação das CGS do GRD, após lesão do nervo ciático, é prevenida por bloqueio da condução nervosa local. Nesse trabalho, realizado em um modelo de axotomia do nervo espinhal L4 onde foi implantada uma bomba de perfusão de tetrodotoxina, foi verificada uma redução marcada da ativação das CGS, quando detectada por avaliação dos níveis de expressão de GFAP através de imunohistoquímica. Este resultado foi confirmado, neste mesmo estudo, por aplicação local de outro bloqueador de canais de sódio, a bupivacaina, em ratos com lesão mais periférica, induzida por ligação do nervo peroneal e tibial.⁶⁰

Apesar destas evidências, a atividade neuronial espontânea anormal é apenas um candidato a evento iniciador. Na verdade, esta questão tem sido um foco de pesquisa muito recente não existindo ainda estudos esclarecedores de como são desencadeados os mecanismos responsáveis pela ativação das CGS. Contudo, diversos estudos demonstraram que estas células sofrem modificações profundas, em resposta à lesão nervosa, caracterizadas essencialmente por um aumento da expressão de GFAP, diminuição da expressão e da sensibilidade dos canais de potássio, aumento do acoplamento entre as CGS através das junções de hiato, aumento da sensibilidade ao ATP, alteração da expressão de receptores purinérgicos e liberação de ATP e citocinas.^{6 , 22 , 54 and 61} As evidências indicam ainda que estas modificações podem contribuir para a dor crônica.^{62 and 63}

Aumento da expressão de GFAP

Em condições normais as CGS exibem níveis baixos de GFAP, praticamente indetectáveis por imunohistoquímica, pelo que a observação em diversos trabalhos do aumento da sua expressão após lesão, tornou-a o marcador essencial na avaliação da ativação das CGS.^{16 , 60 , 62 , 64 , 65 , 66 , 67 and 68} O significado desse aumento de expressão permanece por esclarecer. No caso dos astrócitos uma das explicações avançadas relaciona o aumento desta proteína com a comunicação entre astrócitos e neurônios via glutamato. De acordo com essa hipótese, o aumento extracelular deste neurotransmissor desencadearia o aumento de GFAP necessário para suportar o aumento de expressão de GLAST, visto que este filamento é essencial para ancorar o GLAST à membrana plasmática dos astrócitos.^{69 and 70} Com base nestes achados, foi levantada a hipótese de que tal como nos astrócitos, o glutamato liberado no gânglio sensorial pudesse desencadear o aumento de expressão de GFAP nas CGS, mas até ao momento isto ainda não foi comprovado.⁵⁴ Mesmo assim, a expressão de GFAP é considerada o melhor marcador conhecido de ativação das CGS. A sua utilidade pôde ser comprovada em um estudo que usou um modelo de dor neuropática induzido por ligação do quinto nervo espinhal lombar, e em que foi analisada a reatividade da GFAP para avaliar a ativação das CGS. Foi demonstrado que esta ativação contribui para a manutenção de sintomas de dor neuropática no período inicial da doença, mais precisamente o aparecimento de alodínia mecânica.⁵⁸

Aumento da expressão e sensibilidade dos canais de potássio

As CGS são responsáveis pela homeostasia do K⁺ do ambiente perineuronial regulada através de canais de entrada de correntes retificadas de K⁺ específicos das células gliais, os Kir4.1 (do inglês inward rectifying K + channels) ^{15 , 16 and 71} e junções de hiato. ^{52 and 72} O modelo convencional de equilíbrio iônico neuronial prevê que níveis aumentados de K⁺ correspondem a um aumento da excitabilidade dos neurônios, podendo conduzir a alterações na perceção sensorial. ⁷³ Assim, a manutenção de baixas concentrações extracelulares de K⁺, mediada pelas CGS, poderá ser crucial no controle do potencial de repouso da membrana e da excitabilidade neuronial. ¹⁵ Para tentar responder a esta questão, vários estudos avaliaram se a resposta das CGS à lesão nervosa envolveria alterações nos canais Kir. Assim, foi observada a diminuição da expressão de Kir4.1 nas CGS do GT, em um modelo de constricção crônica do nervo infra orbitário. ^{15 and 74} Igualmente, em estudos eletrofisiológicos realizados em preparações in vitro de GRD provenientes de animais sujeitos a compressão crônica desses gânglios, foi observado que as CGS nos gânglios lesados exibiram uma redução significativa das correntes mediadas pelos Kir. ¹⁶ Resultados semelhantes foram encontrados quando se investigou, através de técnicas de imunohistoquímica e de eletrofisiologia (patch clamp), o efeito da inflamação periférica (cutânea da face) sobre as correntes mediadas pelos Kir em ratos in vivo. Nesse estudo se registrou um aumento significativamente menor das correntes mediadas pelos Kir nos ratos com inflamação comparativamente ao ocorrido em ratos naïve, acompanhada pela diminuição do limiar de ativação a estímulos mecânicos, sugestiva de hiperalgesia. ⁷⁵ Os estudos acima expostos demonstraram que a resposta das CGS, a diferentes tipos de lesão, inclui a diminuição da expressão dos canais Kir e a diminuição das correntes retificadoras por eles mediadas. Por outro lado, na ausência de lesão, a diminuição da expressão dos canais Kir tem repercussões na atividade neuronial, como demonstrado pelo silenciamento específico da expressão de Kir4.1 usando RNAi. Esse silenciamento foi suficiente para produzir sinais comportamentais de dor em ratos, caracterizados por desenvolvimento de dor espontânea (medida pelo aumento da frequência de fechar olhos) e evocada (alodínia facial), o que veio reforçar a importância das CGS na depuração de K⁺ e a capacidade destas promoverem alterações na atividade neuronial. ⁷⁴

Aumento do acoplamento entre as CGS via junções de hiato

A formação de pontes de conexão entre CGS de unidades distintas e o aumento do número de junções de hiato entre elas constituíram as primeiras evidências de que ocorre alteração das CGS em resposta à lesão nervosa periférica.^{12 and 13} Posteriormente, estudos de eletrofisiologia e injeção de corantes confirmaram o aumento deste acoplamento após lesão nervosa.^{15 and 76} Na verdade, o aumento da densidade (número) de junções de hiato e do acoplamento entre as CGS dos gânglios sensoriais após lesão nervosa são um achado consistente em inúmeros estudos da dor. Nas CGS do GRD esta alteração foi encontrada em diversos modelos de dor desde a inflamação do cólon,^{63 and 76} inflamação da coxa,⁷¹ neurite do nervo ciático⁷³ até à compressão crônica do GRD.¹⁷ Estudos no GT também evidenciaram o aumento do acoplamento entre CGS em modelos de dor orofacial, nomeadamente após axotomia do nervo infra orbitário¹⁵ ou após constricção crônica deste nervo.¹⁶ Com o intuito de se avaliar o significado deste aumento no acoplamento entre as CGS, verificado em tantos modelos de dor crônica, foi usado um potente bloqueador de junções de hiato, a carbenoxolona, que suprimiu o aumento do acoplamento entre as CGS causado por uma inflamação previamente induzida pela injeção de adjuvante completo de Freund´s na coxa, tendo-se verificado um aumento do limiar de ativação por estímulos.⁷¹ Efeitos analgésicos semelhantes foram observados com outros bloqueadores das junções de hiato como os ácidos meclofenâmico e palmitoleíco, o que reforçou a hipótese de as junções de hiato entre as CGS desempenharem uma função importante na excitabilidade neuronial.⁶³

A identificação de uma molécula constituinte das junções de hiato, em particular a conexina 43 (Cx43), permitiu uma abordagem experimental diferente para estudar o papel destas junções nas CGS. Assim, foi constatado que após lesão do nervo infra orbitário ocorre igualmente um aumento da expressão desta conexina.^{16 , 55 and 62} Utilizando RNAi para a Cx43 para alterar as propriedades das junções de hiato, foi observado que uma perturbação na expressão desta proteína é suficiente para causar modificações no limiar de ativação dos neurônios aferentes.¹⁶ Para além disso, a inibição da expressão da Cx43 no GT de ratos com dor neuropática orofacial induzida por constricção crônica do nervo infra orbitário foi acompanhada de diminuição do comportamento de dor espontânea e evocada.⁶² Por outro lado, quando essa inibição foi efetuada em gânglios do trigêmeo de ratos naïve, ocorreu uma resposta nociceptiva idêntica à verificada após lesão nervosa ^{16 and 62} Estes estudos sugerem que a inibição da Cx43 pode ter um efeito pró nociceptivo em animais normais ou anti nociceptivo após lesão nervosa. No gânglio trigêmeo, mais estudos encontraram aumentos da expressão de outros tipos de conexinas, nomeadamente de Cx36 e Cx40, após inflamação da articulação temporomandibular, o que sugere que o tipo de conexina cuja expressão aumenta é dependente do modelo de dor em causa. ⁷³ Independentemente da abordagem, as evidências indicam que o acoplamento entre SGC, que implica as junções de hiato e consequentemente a Cx43, parece estar associado com o desenvolvimento e manutenção de dor neuropática. Os mecanismos subjacentes ainda são desconhecidos mas várias hipóteses têm sido apontadas, nomeadamente o papel deste acoplamento na manutenção do gradiente eletroquímico e tamponamento do K⁺, ao permitir uma rápida redistribuição de K⁺ após lesão nervosa. ¹⁵ Outras hipóteses postulam que este acoplamento pode contribuir para a sensibilização dos nociceptores, por aumentar a difusão de mediadores inflamatórios e/ou de substâncias alogénicas (como ATP, Ca²⁺⁾ do local da lesão para áreas adjacentes, conduzindo assim a uma amplificação da agressão primária. ⁶³ Por último, outros sugerem que terá uma ação na reciclagem do glutamato. ⁶²

Aumento da sensibilidade ao ATP e alteração da expressão de receptores purinérgicos

Diversos estudos constataram a plasticidade dos receptores P2 das CGS, em resposta a lesão nervosa ou inflamação, que se traduz em um aumento da sensibilidade ao ATP e na alteração de expressão destes receptores.^{18 , 41 and 74} Recorrendo à microfluorometria para a determinação da concentração citosólica de Ca²⁺, foi verificado um aumento da sensibilidade ao ATP nas CGS de cultura de GT de ratos aos quais foi induzida inflamação cutânea facial. Observações similares foram encontradas na análise in vitro de GT intacto, proveniente de ratos sujeitos a axotomia do nervo infra orbitário, com o registro de um aumento de 100 vezes na sensibilidade das CGS ao ATP. Para além disso, o uso de ferramentas farmacológicas permitiu observar que ocorre uma inversão no subtipo de receptor purinérgico nas células da cultura de GT. De fato, nos ratos normais a resposta ao ATP foi mediada por receptores P2Y enquanto que nos ratos com inflamação foi predominantemente mediada por P2X. ⁴¹ Recentemente, foi proposto um modelo preliminar sobre o papel da CGS na dor crônica, que tenta explicar como o aumento das junções de hiato e a elevada sensibilidade ao ATP podem conduzir a atividade neuronial anormal, não só nos neurônios lesados mas também em neurônios não afetados. Este modelo é baseado nos conhecimentos de que uma lesão nervosa periférica, ao aumentar a excitabilidade dos neurônios sensitivos, aumenta também os sinais excitatórios dos neurônios lesados para as CGS que os rodeiam, e que estas células, comunicando com CGS de unidades adjacentes, irão por sua vez influenciar o seu neurônio ⁶¹ Prevê ainda que, em resposta à lesão periférica, ocorra liberação somática de ATP, que irá ativar os receptores P2 nas SGC circundantes e no próprio neurônio. Esta ativação deverá por sua vez conduzir a um aumento da concentração intracelular de Ca²⁺ em ambos os tipos celulares, e consequentemente liberação de ATP pelos neurônios e também pelas SGC (cujo nível de sensibilidade ao Ca²⁺ aumenta após lesão). Este aumento do ATP, aliado ao aumento do número de junções de hiato entre CGS de bainhas perineuroniais vizinhas, possibilitará a propagação de ondas de Ca²⁺ para essas CGS e neurônios vizinhos, influenciando a excitabilidade de neurônios não afetados diretamente pela lesão, tal como ilustrado na figura 2. Este modelo de comunicação intraganglionar poderá constituir uma das explicações de como uma lesão periférica pode afetar um grande número de neurônios sensoriais, contribuindo para a propagação do sinal e para a dor crônica. ^{35 and 41}

Figura 2
Modelo de interação entre neurônios via células gliais satélite. A lesão nervosa periférica leva à liberação somática de ATP que atua via receptores purinérgicos nas células gliais satélite (CGS), conduzindo a um aumento significativo da concentração intracelular de cálcio ([Ca2+]) nestas células. A comunicação com as células gliais satélite de bainhas perineuroniais vizinhas e a propagação das ondas de Ca2+ para essas células ocorre através das junções de hiato, o que conduz à liberação de ATP por essas células gliais satélite vizinhas. Este ATP se liga aos receptores purinérgicos neuroniais, influenciando a excitabilidade desse neurônio que não foi afetado diretamente pela lesão.

Produção de citocinas

As CGS exibem caraterísticas das células do sistema imunitário, sendo ativadas pela proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1, do inglês monocyte chemotactic protein-1) através do receptor, passando a produzir citocinas como TNF-α, ^{23 and 67} IL-1β ⁷⁷ e IL6 ⁷⁸ A capacidade das CGS sintetizarem TNF- α em resposta a uma lesão periférica foi demonstrada em um modelo adaptado de lesão na faceta articular da coluna lombar de ratos ⁶⁷ e em 3 modelos de dor no nervo ciático (ligação parcial unilateral, ligação do nervo espinhal e transecção). Nestes modelos foi verificado por imunocitoquímica um aumento de expressão de TNF-α e do receptor TNF-α-1 nos neurônios e nas suas CGS ²³ Por outro lado, foi concluído que o TNF-α ativa as CGS provocando um aumento da fosforilação da proteína cínase regulada por sinais extracelulares (ERK ⁷⁹). Curiosamente, o aumento de longa duração da ativação desta proteína nas CGS, após lesão nervosa, tem sido associado com a dor crônica. ⁸⁰

Outra das citocinas produzidas pelas CGS ativadas é a IL-1β. O papel desta interleucina no mecanismo subjacente ao desenvolvimento de hiperalgesia e alodínia, após inflamação periférica, tem sido exaustivamente investigado em modelos animais de inflamação cutânea da face. Por exemplo, foi demonstrado que as CGS respondem a esta inflamação com o aumento de produção de IL-1β, e que simultaneamente ocorre um aumento de expressão de IL-1RI nos neurônios. Foi verificado ainda que a aplicação de IL-1β nos neurônios produz um aumento da taxa de disparo dos potenciais de ação superior nos ratos inflamados, comparativamente aos ratos normais. Desta forma, foi postulado que as CGS podem modular a excitabilidade dos neurônios nociceptivos do GT via IL-1β, induzindo despolarização membranar e aumento da expressão de IL-1RI no corpo neuronial.⁷⁷ Esta conclusão foi suportada por um trabalho posterior com o mesmo modelo de dor orofacial, no qual foi observado que a administração iontoforética local de antagonista dos IL-1RI provocava uma diminuição significativa da atividade espontânea nos neurônios de ratos sujeitos à inflamação.⁸¹ Em um outro estudo de dor inflamatória orofacial se demonstrou, in vitro, que a IL1-β suprime as correntes de K⁺ dos canais dependentes da voltagem nos neurônios de pequeno diâmetro (ou seja, maioritariamente neurônios nociceptivos C e Ad). Estes dados sugerem que a IL1-β libertada pelas CGS ativadas após inflamação potencia a excitabilidade dos neurônios nociceptivos por supressão das correntes de K⁺. ⁸² As evidências acumuladas possibilitaram a construção de um mecanismo subjacente à hiperalgesia inflamatória que prevê que, em condições inflamatórias, a ativação das CGS pode aumentar a excitabilidade dos neurônios nociceptivos Ad via IL-1β. De acordo com esta hipótese, a substância P libertada pelo corpo celular dos neurônios aferentes primários nociceptivos, ativados pela lesão periférica/inflamação, ³¹ irá atuar sobre os receptores NK1, e de alguma forma potenciará a síntese e/ou liberação de IL-1β pelas SGC. Por sua vez, esta citocina irá suprimir os canais de K⁺ dependentes de voltagem dos neurônios contribuindo, desta forma, para a sensibilização central responsável pela hiperalgesia e alodínia após inflamação. ²²

Por último, a IL-6 parece também estar envolvida na resposta das CGS à neuroinflamação. De fato, foi observado um aumento bilateral da expressão de IL-6 nas CGS do GRD, bem como do seu receptor no gânglio ipsilateral, após lesão do nervo ciático por constricção crônica.⁷⁸ Em suma, as citocinas participam na interação entre neurônio e CGS, existindo cada vez mais evidências acerca de um possível papel das citocinas com origem nos gânglios sensitivos na indução e manutenção da dor neuropática.⁸³

Considerações finais

O progresso no conhecimento da biologia das CGS, e o reconhecimento da sua interação com os neurônios sensitivos, despertou a atenção da comunidade científica sobre o papel destas células no processo nociceptivo. A monitorização do ambiente perineuronial exercida pelas CGS bem como a comunicação celular que ocorre no gânglio sensitivo (neurônio-neurônio; neurônio-CGS; CGS-CGS) podem afetar a excitabilidade neuronial.^{22 , 35 and 61} De fato, as modificações decorrentes da ativação das CGS, que foram sendo observadas em diferentes modelos de dor, permitiram constatar que estas células podem modular a dor crônica.^{16 , 22 , 54 , 63 and 71} Portanto, contrariamente ao inicialmente postulado, o gânglio sensitivo poderá constituir o primeiro nível de alteração patofisiológica da modulação da sinalização aferente, na medida em que permite a interação entre diferentes tipos de informação e parece ser um desencadeador do mecanismo de sensibilização central dos neurônios do corno dorsal da medula espinhal. ²² Assim, o conhecimento sobre as CGS e sobre os mecanismos da sua interação com o corpo neuronial assume cada vez maior importância no âmbito da procura de novos alvos para o tratamento da dor crônica.

Agradecimentos

Os autores agradecem a ajuda prestada pelo Professor Doutor Daniel Humberto Pozza, do Departamento de Biologia Experimental da Faculdade de Medicina do Porto, na revisão do texto para português do Brasil.

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• ☆
  Department of Experimental Biology, Centro de Investigação Médica da Faculdade de Medicina do Porto (CIM-FMUP), Universidade doPorto, Portugal.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Feb 2015

Histórico

• Recebido
  30 Out 2012
• Aceito
  15 Jul 2013