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Moxonidina. Um novo anti-hipertensivo de ação central

Atualização

Moxonidina. Um Novo Anti-Hipertensivo de Ação Central

Carolina Garcia Soares Leães, Guido Aranha Rosito

Porto Alegre, RS

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é provavelmente o maior problema da saúde pública mundial, por sua contribuição significativa na morbimortalidade de doenças cardiovasculares 1,2. Sua freqüência aumenta, paralelamente, com a idade da população, atingindo 45 a 50% na faixa etária de 65 anos 1. O tratamento da HAS visa a redução da pressão arterial (PA) e a diminuição da morbimortalidade 1, através da reeducação do paciente e do uso de fármacos anti-hipertensivos 3.

Neste trabalho fez-se uma revisão de aspectos clínicos e farmacológicos a respeito do novo anti-hipertensivo de ação central, a moxonidina. Ela atua como agonista parcial altamente seletivo para os receptores I1, ligando-se de forma competitiva e, com enorme afinidade, na porção rostral-ventrolateral do bulbo (VLM) 4, principal área responsável pela manutenção da PA e de reflexos vasomotores 5,6, possuindo receptores a2 adrenérgicos e I1 imidazolínicos 7.

Aspectos farmacodinâmicos

A moxonidina é um agonista parcial e seletivo dos receptores I1, cuja ligação é competitiva e de alta afinidade 5. A ativação desses receptores no VLM demonstrou reduzir a atividade do sistema nervoso simpático e, assim, diminuir a PA 8,9, sugerindo que o efeito hipotensor da moxonidina decorra, preferencialmente, da ação nesses receptores I1 bulbares, causando uma diminuição do tônus simpático 6 e da resistência vascular periférica (RVP) (fig. 1) 5,10-13. Esta afinidade é muito maior com os receptores imidazolínicos do que com os a2 adrenérgicos 14, sendo descritas diferenças entre 40 5 e 600 vezes 14. A seletividade varia com os ligantes e com as preparações teciduais utilizados 14.


Sugeriu-se esta maior seletividade pelos receptores I1 através da verificação de uma maior supressão do efeito hipotensivo da moxonidina pelo idaxozan (antagonista I1) do que pela ioimbina (antagonista a2) 15. A não correlação entre receptores a2 e diminuição da PA confronta a teoria aceita, até recentemente, sobre o mecanismo de ação dos anti-hipertensivos centrais 5. Estudos demonstraram que apenas parte da ação anti-hipertensiva central da clonidina era bloqueada pela ioimbina (antagonista a2), e parte pelo idaxozan (antagonista I1) 15. Além disso, foram testados compostos imidazólicos em animais, verificando-se também uma correlação entre afinidade pelos receptores I1 no VLM e dose necessária para o controle da PA 5. Este efeito hipotensor demonstrou, ainda, ser totalmente revertido pela administração de efaroxan (antagonista seletivo I1) após a injeção bilateral de moxonidina no VLM 7. Todavia, há relatos de que a administração sistêmica de um antagonista a2 seletivo bloqueia por completo o efeito hipotensor de uma dose subseqüente de moxonidina 6.

Aspectos farmacocinéticos

A moxonidina é rapidamente absorvida VO e possui uma biodisponibilidade de quase 90% em estudos feitos em voluntários sadios e hipertensos com função renal normal 7,14,16. Sua absorção não perece ser alterada pela ingestão de alimentos 14. Atinge um pico plasmático de concentração em 1h, sendo na maior parte (58-60%) excretada sob forma inalterada por via renal 10,15, com biotransformação hepática não significativa 7. Possui uma meia-vida (t½) de 2,6h em pacientes com função renal normal, que aumenta em pacientes com insuficiência renal para 3,5h (taxa de filtração glomerular (TFG) 30 a 60mL/min) ou 6,9h (TFG < 30mL/min) 17. Uma pequena fração da droga (7%) liga-se a proteínas plasmáticas 14,17. Não há evidências de acúmulo de moxonidina no organismo em tratamento crônico 7, ou em uma semana de tratamento com 0,3mg/dia em pacientes com insuficiência renal severa 17. O efeito hipotensor máximo da moxonidina se dá 2 a 4h após seu pico plasmático 7, e se prolonga até 12h após a sua administração 14. Esta diferença entre o tempos de meia vida e de ação desta droga sugere uma retenção da moxonidina no SNC 11, com liberação mais lenta da droga do sítio de ação, ou reflete a redução retardada nos níveis plasmáticos de adrenalina 14 , que ocorre após 4 a 6h da administração deste fármaco 10,16,17. A moxonidina encontra-se no leite materno em uma concentração 50 a 100% maior que no plasma 14. Seus padrões farmacocinéticos seguem a característica geral de um modelo de único compartimento 18 (tab. I).

Efeitos desejáveis

Efeito da moxonidina na HAS - Dois estudos não comparativos feitos em pacientes com hipertensão essencial leve a moderada, tratados por um ano com moxonidina, demonstraram alta eficácia anti-hipertensiva: no 1º mais de 80% dos pacientes tratados com doses entre 0,2 e 0,6mg/dia obtiveram normalização da PA (diastólica (PAD) <90mmHg), ou redução >10mmHg na PAD em repouso (fig. 2 e 3) 8 e, no 2º, em 60 a 70 % dos pacientes tratados com uma média de 0,3mg/dia houve redução da PAD a valores <90mmHg 14. Observou-se, ainda, uma melhor resposta em idosos 8. Além disto, estudos controlados por placebo após dose única ou tratamento crônico com moxonidina (0,2 a 0,4mg VO) demonstraram uma redução significativa e tempo dependente nas pressões sistólica (PAS) e PAD 17,19, tanto em repouso como durante o exercício 10,14. Todavia, em estudos com animais, demonstrou-se que efeito anti-hipertensivo da moxonidina administrada via IV é precedido por uma elevação transitória da PA, provavelmente resultante da estimulação dos receptores a2 periféricos 14.



Em um ensaio clínico controlado por placebo, em que se realizou monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), verificou-se eficácia da moxonidina na redução da PA nos regimes 0,2mg 2x/dia e 0,4mg 1x/dia, sendo que o último apresentou uma variação dia/noite mais fisiológica da PA 17. Outro estudo aberto, utilizando a MAPA em 22 pacientes hipertensos, também demonstrou uma redução na PA após 12 semanas de tratamento com 0,2 a 0,6mg de moxonidina (fig. 4). Verificou-se, ainda, que o pico hipertensivo matinal foi bloqueado mesmo após 12h da administração da última dose 17.


Efeitos hemodinâmicos - Estudos não comparativos com moxonidina em dose única (0,2 a 0,25 ou 0,4mg), ou após quatro semanas de tratamento (0,37mg/dia), não demonstraram alteração relevante no débito cardíaco (DC) em humanos 10,14. Não há evidência de efeito significativo na freqüência cardíaca (FC) em tratamento prolongado com doses hipotensoras desta droga 8. A pressão da artéria pulmonar não se alterou após dose única 10,14 ou administração repetida de moxonidina 14 .

Efeitos neuro-humorais - Estudos em humanos têm demonstrado diminuição dos níveis de renina e noradrenalina em repouso (23-35% e 25-35%, respectivamente) e exercício (19% e 25%) após 4 a 6h da administração única de moxonidina 0,4mg 7,14. Os níveis plasmáticos de noradrenalina não se alteraram nas primeiras 4h decorrentes da administração da droga, mas houve redução de 27% em 6h e de 39% em 9h 14. Um estudo controlado por placebo também relatou diminuição nos níveis plasmáticos de noradrenalina, adrenalina e renina após 4 a 6h da administração de moxonidina (0,2 a 0,4mg) 17. Após quatro semanas de tratamento (0,4mg de moxonidina), manteve-se a redução de renina, mas não se observou mais diferença significativa nos níveis de catecolaminas 17.

Observaram-se, ainda, redução significativa do fator atrial natriurético (FAN) durante o exercício (23%) 11,14 e elevações transitórias nos níveis de GH após dose única de moxonidina (0,4 e 0,3mg, respectivamente). Não foram verificadas alterações relevantes nos níveis de prolactina, TSH, gonadotrofinas, hormônios adrenocorticotróficos 7,11 e dopamina 14.

Efeito na estrutura cardiovascular - Há evidências de que a moxonidina causa regressão da hipertrofia do ventrículo esquerdo (VE) em humanos e em animais hipertensos 15. Com efeito, esta droga mostrou diminuir em aproximadamente 30% a hipertrofia do VE em pacientes hipertensos submetidos a tratamento prolongado 17. Estudos comparativos entre nifedipina e moxonidina em animais e em humanos demonstraram que ambas diminuem o grau de hipertrofia do VE durante tratamento de três a seis meses 14,20. Em humanos, a redução foi de 15% 20.

Outro experimento feito em animais demonstrou que todas as alterações da estrutura cardíaca observadas em animais hipertensos não tratados (hipertrofia VE, necrose de miócitos fibrose miocárdica, fibrose perivascular) foram revertidas parcial ou totalmente com administração de moxonidina durante três a seis meses (8mg/kg/dia) 4. Em estudo realizado em pacientes com angina microvascular hipertensiva, em tratamento prolongado com moxonidina (oito a 12 meses com uma dose de 0,4 a 0,8mg/dia), houve diminuição da espessura da camada média das arteríolas intramurais (favorecendo o fluxo coronário), aumento da densidade capilar, diminuição da fibrose perivascular, regressão da hipertrofia de VE e aumento da função endotelial 21.

Efeito na função renal - A administração de moxonidina IV (0,2mg) em voluntários sadios normotensos, com baixa ingesta de sódio, não teve efeito significativo na TFG, no fluxo sangüíneo renal (FSR) e na excreção urinária de sódio 12,23. Entretanto, há relatos de um efeito natriurético moderado da moxonidina em pacientes hipertensos, induzido pela ação direta em receptores I1 renais, fato que pode contribuir para o efeito anti-hipertensivo desta droga 15. Foi descrito, ainda, um aumento da excreção de sódio e água em ratos com nefrectomia unilateral 7.

Estudos in vivo reforçam esta hipótese pela observação de um efeito natriurético e diurético dose dependente, após a infusão intra-renal de moxonidina, bloqueados por um antagonista I1 (idaxozan), e não por um antagonista a2 5,22. Em estudo animal comparativo entre nifedipina e moxonidina foi demonstrado que a última, em doses hipotensoras, previne danos renais hipertensivos e causa uma diminuição da espessura das paredes das artérias corticais renais 21.

Efeito na glicemia - Em estudo controlado por placebo foi demonstrado um efeito anti-hiperglicêmico dose-dependente após tratamento crônico com moxonidina (seis semanas) 24. Esse efeito pode ser causado indiretamente pela diminuição do tônus simpático, levando à diminuição da lipólise, da glicogenólise, ao aumento do transporte de glicose (diminuição do efeito b2), e à liberação de insulina por estímulo de glicose (diminuição do efeito a2). Além disso, sugere-se que a moxonidina possa agir de forma direta aumentando a liberação de insulina nas células beta 24.

Todavia, sabe-se que receptores I1 centrais estão envolvidos na regulação dos níveis plasmáticos de glicose e há relatos de que sejam responsáveis pela ação anti-hiperglicêmica da agmatina, outro agonista dos receptores I115. Desta forma, necessitam-se futuras investigações para esclarecer qual o efeito da moxonidina na glicemia e como ele é mediado.

Outros efeitos - Um estudo em motoristas hipertensos tratados com 0,2 a 0,4mg/dia de moxonidina suprimiu os picos críticos de PA em situações de estresse e não demonstrou alteração no desempenho desses pacientes no trânsito 25. Observou-se um aumento da atenção e da concentração nesses pacientes 25. Em ensaios clínicos, a moxonidina não causou alterações significativas nos níveis plasmáticos de eletrólitos, de creatinina, de enzimas hepáticas ou no hematócrito 14. Verificou-se, ainda, que a administração de moxonidina em animais normotensos, recebendo uma dieta hipercalórica, previne o aparecimento de hipertensão e o aumento da FC 7.

Efeitos adversos e interações medicamentosas

Em estudos controlados por placebo, demonstrou-se uma baixa ocorrência de efeitos adversos, sendo xerostomia o mais observado (tab. II) 8,26. Essa freqüência de efeitos adversos declinou com o tempo de tratamento, passando de 9,2% em 12 semanas para 3,8% em 52 semanas 8. Não se observou a ocorrência de sedação em estudos placebo-controle após dose única ou tratamento crônico com moxonidina 26. Não há evidências de interações negativas em uso concomitante de moxonidina com digoxina, hidroclorotiazida ou gibenclamida em estudos feitos em humanos 16,27. Especula-se um possível efeito aditivo com benzodiazepínicos 26.

Uso clínico

Dosagem e administração - Em pacientes com hipertensão essencial leve a moderada, recomenda-se uma dose inicial de 0,2mg/dia VO, aumentando para 0,4mg/dia (ou 0,2mg 2x/dia) após três semanas, se o controle da pressão for insuficiente 14. A dose máxima diária estabelecida para pacientes com função renal normal é de 0,6mg/dia VO e, para pacientes com leve a moderada insuficiência renal, de 0,4mg/dia VO, tomada junto ou após a refeição 14.

Indicações e precauções - A moxonidina demonstrou alta eficácia anti-hipertensiva no tratamento de pacientes com HAS essencial leve a moderada, tanto a curto quanto a longo prazos, como previamente descrito 8,10,14,17. Esta droga não deve ser usada em pacientes com bloqueio cardíaco, arritmias malignas, doença hepática severa ou insuficiência renal grave (TFG < 30mL/min) 14.

Comparações com outros anti-hipertensivos

Moxonidina x clonidina - Estudo comparativo placebo-controle demonstrou que ambas possuem eficácia anti-hipertensiva semelhante e não provocam efeito significativo na FC. Entretanto, a moxonidina apresentou menor freqüência de efeitos adversos e não induziu efeito hipertensivo rebote, nem sedação, observados nos pacientes tratados com clonidina 10,17,28. Em trabalho realizado em voluntários sadios observou-se que uma dose única de 0,2mg de moxonidina provocou diminuição da secreção salivar menos intensa do que a clonidina 11. Há evidências de que essa menor freqüência de efeitos adversos se deva a menor afinidade da moxonidina com receptores a2, nas glândulas salivares e no locus ceruleus, relacionados, respectivamente, aos efeitos de xerostomia e de sedação 5,8,28.

Outra diferença significativa entre as duas está na RVP, que é diminuída pela ação da moxonidina e permanece inalterada ou até aumentada (estímulo a1) por ação da clonidina. Observa-se, também uma diminuição do DC após a administração de clonidina, mas sua preservação com a administração de moxonidina 10,29. A última foi significativamente melhor tolerada em seis semanas de tratamento com doses equipotentes das drogas 14,28.

Além disso, ao contrário da clonidina, a ação hipotensiva da moxonidina não se associa com um efeito depressivo na atividade dos nervos respiratórios (frênico e hipoglosso) 12, ou com efeito rebote após o tratamento 30. A ação da moxonidina na secreção ácida gástrica ainda não está esclarecida. Há estudos que demonstram uma redução mais potente que a da clonidina 31, enquanto outros não demonstram alterações significativas nessa secreção durante o uso de moxonidina 7.

Moxonidina x hidroclorotiazida - Estudos comparativos duplo-cegos controlados por placebo demonstraram efeitos hipotensores equivalentes e incidência de efeitos adversos semelhante entre estas drogas 7,10,16,32. Há evidência de que a associação terapêutica destes fármacos resulta em uma potencialização de seus efeitos hipotensores, fazendo com que a resposta efetiva ao tratamento aumente de 70 a 88% 7,10,16,32.

Moxonidina x atenolol - Um estudo duplo-cego randomizado sugere que ambos exercem um controle anti-hipertensivo semelhante após 24h da administração (0,2 a 0,4mg/dia de moxonidina e 50 a 100mg de atenolol). Esse trabalho sugere que moxonidina tem incidência de efeitos adversos igual ou um pouco menor que o atenolol (21% e 26,5%, respectivamente) e uma tolerabilidade no mínimo igual a deste 33.

Moxonidina x prazosin - Um estudo comparativo demonstrou semelhança na eficácia anti-hipertensiva e na incidência de efeitos adversos destas drogas 34. Entretanto, o único efeito adverso freqüente relatado com moxonidina foi xerostomia, não sendo verificados diminuição da FC após tratamento agudo ou crônico, hipotensão postural ou sintomas posturais, ao contrário do prazosin 34,35. Nesse estudo, 10% dos pacientes do grupo do prazosin abandonaram o tratamento devido aos efeitos adversos de dor no peito, hipotensão postural, vertigem e cefaléia. A moxonidina apresentou ainda uma maior tolerabilidade que o prasozin (93,3% x 53,5% de tolerância boa/muito boa) 34.

Moxonidina x nifedipina - Um estudo comparativo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo demonstrou uma eficácia equivalente e dose dependente entre as drogas no tratamento de hipertensos leve a moderados, com níveis semelhantes de resposta efetiva (70% para moxonidina e 68% para nifedipina em doses de 0,2 e 20mg, respectivamente). O dobro da dose provocou uma resposta >80% nos dois grupos 20. Uma menor freqüência de efeitos adversos foi verificada no grupo da moxonidina (<30% x 40%), sendo que xerostomia foi o mais comum. Ao contrário da nifedipina, a moxonidina não causou taquicardia reflexa persistente 20. Ambas as drogas em doses equipotentes preveniram danos renais associados à hipertensão (glomeruloesclerose, fibrose intersticial e atrofia tubular), embora a nifedipina tenha tendência a induzir hipertrofia glomerular, que pode ser um fator de risco para glomeru3loesclerose 36,37.

Moxonidina x inibidores da ECA - Estudos comparativos, duplo-cegos entre moxonidina e captopril demonstraram equipotência anti-hipertensiva entre as drogas 7,16, embora a moxonidina tenha se mostrado mais eficaz no controle dos picos hipertensivos matinais 16,38. Observou-se uma freqüência semelhante de efeitos adversos, caracterizados como leve a moderados 7. Estudos comparativos entre moxonidina e enalapril apontaram uma redução semelhante na PA em ambas as drogas 39, embora os níveis de resposta ao tratamento com enalapril (pacientes com PAD <90mmHg) foram levemente superiores (79% x 59%) 16. Nenhuma das drogas apresentou efeito sedativo ou alterações na FC 16.

Comentários

Em inúmeros estudos, foi demonstrada alta eficácia anti-hipertensiva da moxonidina no tratamento de pacientes com HAS essencial leve a moderada, tanto a curto quanto a longo prazos 7,10,14,17,20,33, sem associação com alterações significativas no DC e na FC 8,10,14. Este efeito anti-hipertensivo mostrou-se equipotente ao dos principais grupos de anti-hipertensivos, atualmente empregados no manejo terapêutico da HAS 7,10,14,17,20,33. Além desta eficácia semelhante, a moxonidina não apresentou efeitos adversos posturais (hipotensão postural), ao contrário do prazosin 34,35, não provocou hipertensão rebote, diferentemente da clonidina e do atenolol 33, e não desencadeou a taquicardia reflexa observada com o uso de nifedipina 20. Nesses estudos comparativos, observou-se uma boa tolerabilidade à moxonidina, sendo esta superior à da clonidina 17 e à do prazosin 34, bem como uma freqüência de efeitos adversos no mínimo semelhante à dos demais anti-hipertensivos, sendo inferior à da clonidina (provavelmente pela menor afinidade com os receptores a2) 17,28, e à da nifedipina 20. Desses efeitos adversos, o mais freqüentemente descrito foi boca seca 8,26, não sendo observadas alterações nas funções renal ou hepática 14, 22,23. Demonstraram-se, ainda, uma potencialização do efeito anti-hipertensivo com a associação de moxonidina e hidroclorotiazida 7,11,17 e uma diminuição do grau de hipertrofia miocárdica após tratamento crônico com moxonidina 15.

Em suma, verificou-se uma eficácia anti-hipertensiva semelhante entre moxonidina e os demais agentes anti-hipertensivos, atualmente preconizados, além de uma boa tolerabilidade clínica relacionada a uma baixa freqüência de efeitos adversos. Deste modo, tão logo suas propriedades farmacológicas sejam traduzidas em vantagens clínicas, através de estudos randomizados com desfechos de morbimortalidade, a moxonidina poderá representar uma boa alternativa na terapia medicamentosa da HAS.

Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre

Correspondência: Guido A. Rosito - Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de PA - Rua Sarmento Leite, 245 - 3º - 90050-170 - Porto Alegre, RS

Recebido para publicação em 5/1/98

Aceito em 24/3/98

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    08 Jan 2002
  • Data do Fascículo
    Jun 1998

Histórico

  • Recebido
    05 Jan 1998
  • Aceito
    24 Mar 1998
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