Debate de una propuesta sobre los biosimilares de enoxaparina en Brasil

Resúmenes

Algumas patentes das heparinas de baixo peso molecular expiraram e outras estão vencendo. Versões biossimilares desses fármacos estão disponíveis para o uso clínico em vários países. Entretanto, ainda persiste ceticismo sobre a possibilidade de se obter preparações semelhantes ao medicamento original em razão do complexo processo para gerar heparina de baixo peso molecular. Nosso laboratório analisou, nos últimos anos, amostras de enoxaparina disponíveis para uso clínico no Brasil. Já analisamos 30 lotes distintos e 70 produtos acabados. Essas preparações foram avaliadas quanto à estrutura química, distribuição de peso molecular, atividade anticoagulante in vitro e efeitos farmacológicos em modelos animais de trombose e sangramento. Claramente, nossos resultados indicam que as preparações biossimilares de enoxaparina são semelhantes ao medicamento original. Nossos resultados indicam que essas versões biossimilares de enoxaparina são uma alternativa terapêutica válida, mas que requerem regulamentação adequada para assegurar o atendimento de requisitos regulatórios apropriados.

Enoxaparina; heparina; heparina de baixo peso molecular; fibrinolíticos

Some patents of low-molecular-weight heparins (LMWHs) have expired and others are about to expire. Biosimilar versions of those drugs are available for clinical use in several countries. However, skepticism persists about the possibility of obtaining preparations similar to the original drug, because of the complexity of the process to generate LMWHs. In recent years, our laboratory has analyzed biosimilar samples of enoxaparin available for clinical use in Brazil (30 different batches and 70 finished products). Those preparations were assessed regarding their chemical structure, molecular weight distribution, in vitro anticoagulant activity, and pharmacological effects in animal models of thrombosis and bleeding. Our results have clearly shown that biosimilar preparations of enoxaparin are similar to the original drug. Our results have shown that those biosimilar versions of enoxaparin are a valid therapeutic alternative, which are, however, in need of appropriate regulation to ensure compliance with regulatory requirements.

Enoxaparin; heparin; heparin, low-molecular weight; fibrinolytic agents

PUNTO DE VISTA

Laboratório de Tecido Conjuntivo, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - Instituto de Bioquímica Médica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

Correspondencia

RESUMEN

Algunas patentes de las heparinas de bajo peso molecular caducaron y otras van por el mismo camino. Versiones biosimilares de esos fármacos están disponibles para el uso clínico en varios países. Sin embargo, todavía persiste el escepticismo sobre la posibilidad de obtener preparaciones similares al medicamento original en razón del complejo proceso para producir la heparina de bajo peso molecular. En los últimos años, nuestro laboratorio analizó muestras de enoxaparina disponibles para el uso clínico en Brasil. Ya hemos analizado 30 lotes distintos y 70 productos acabados. Esas preparaciones fueron evaluadas en cuanto a la estructura química, distribución de peso molecular, actividad anticoagulante in vitro y efectos farmacológicos en modelos animales de trombosis y sangramiento. Lógicamente que nuestros resultados indican que las preparaciones biosimilares de enoxaparina son similares al medicamento original. Nuestros resultados dan fe de que esas versiones biosimilares de enoxaparina son una alternativa terapéutica válida, pero que requieren una reglamentación adecuada para garantizar la atención de los requisitos reglamentarios pertinentes.

Palabras clave: Enoxaparina, Heparina, Heparina de Bajo Peso Molecular, Fibrinolíticos.

Introducción

Las heparinas de bajo peso molecular (LMWHs), son un gran avance en la prevención y en el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas y cardiovasculares. Los estudios comparativos de esos fármacos con las heparinas no fraccionadas (UFHs), revelan que las LMWHs poseen un efecto poco expresivo en el riesgo de sangramientos; tienen un vida media más larga; presentan un efecto terapéutico más duradero; y la posibilidad de administración por vía subcutánea. Además, las LMWHs pueden ser prescritas para el uso en pacientes ambulatoriales sin las exigencias de los monitoreos de laboratorio.

Algunas patentes de las LMWHs caducaron y otras van por el mismo camino. Versiones biosimilares de esos fármacos están a disposición para el uso clínico en varios países, incluyendo Brasil y Estados Unidos. Ellas permiten la reducción del coste de las LMWHs.

La introducción de esos biosimilares de LMWHs ha suscitado el debate sobre sus similitudes con el fármaco original. En Brasil, se ha restringido a pocas discusiones públicas y a las dos publicaciones recientes^1,2. Sin embargo, en el exterior, el debate fue mucho más desafiante. Por ejemplo, se proponía que los azúcares cíclicos estarían involucrados en el mecanismo de acción del fármaco y que estarían disminuidos en los biosimilares de enoxaparina. Por falta de publicaciones consistentes que confirmasen esa hipótesis el debate no se sostuvo.

Otro aspecto introducido fue el de la imposibilidad de demostrar la similitud entre las preparaciones de heparina. Las heparinas no poseen un peso molecular preciso, porque son mezclas de productos con varios pesos moleculares y con una estructura heterogénea. ¿Sería entonces posible garantizar la similitud entre las preparaciones de heparina?

La cuestión trajo a colación un tema relevante sobre la acción de los fármacos. Demostrar la similitud entre dos moléculas con peso molecular reducido, usando los actuales métodos físico-químicos, es factible e incluso fácil de hacer. Inclusive para una proteína es posible hacerlo con el uso de los métodos corrientes de secuenciación de aminoácidos, asociados a la determinación de la conformación por métodos físico-químicos y al establecimiento del estándar de glucosilación.

Nuestro laboratorio recientemente publicó relatos de similitudes entre preparaciones de enoxaparina³ y falta de similitudes entre UFHs⁴. Si nos aseguramos de que un productor obtuvo lotes similares de enoxaparina, ¿por qué no podemos, con el uso de las mismas metodologías, garantizar que una preparación biosimilar es similar a la enoxaparina original? Sí, ése es el principio básico de los conceptos de la farmacopea. Por tanto, el debate sobre la dificultad de garantizar una similitud entre las preparaciones de LMWHs también ha quedado sin fundamento.

Al clarificar esa discusión conceptual que empezó en el exterior, la cuestión esencial para nosotros es la siguiente: ¿los biosimilares de enoxaparina disponibles en Brasil son similares a la medicación original?

Los dos artículos publicados recientemente^1,2 en esta revista, solo nos traen informaciones sobre las exigencias para los ensayos clínicos con esos fármacos, pero no nos traen datos que nos permitan responder a la cuestión esencial de la similitud entre ellos. De hecho, son artículos de opinión.

El estudio de un determinado fármaco, molécula o compuesto tiene etapas bastante definidas que deben ser secundadas, como ha sido formulado en algunos manuales propuestos para el análisis de las versiones biosimilares de LMWHs⁵. La secuencia de las etapas involucra la determinación de la estructura de la molécula; sus efectos biológicos in vitro; ensayos en modelos farmacológicos (incluyendo experimentos en modelos animales); farmacodinámica y/o farmacocinética; y finalmente, los test clínicos.

Análisis de Biosimilares de enoxaparinas disponibles en Brasil

Nuestro laboratorio analizó las muestras de biosimilares de enoxaparina que están disponibles para el uso clínico en Brasil (30 lotes distintos y 70 productos acabados)³. Esos compuestos fueron inicialmente analizados por las metodologías descritas en las farmacopeas norteamericana y europea⁶. Los resultados demostraron una clara similitud entre los biosimilares de enoxaparina disponibles en Brasil y la medicación original (fig. 1). Para los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (¹H-RMN), se usó el más moderno espectrómetro del que se dispone comercialmente. Es posible observar la coincidencia entre las dos muestras (negro vs. azul, Panel A). Los valores cuantitativos de las integrales de los espectros de ¹H-RMN aparecen en la tabla 1. Otros valores están en la referencia 3.

El análisis de la distribución de peso molecular de los oligosacáridos encontrados en las preparaciones de enoxaparina también muestra la similitud entre las enoxaparinas biosimilares y la medicación original, tanto en el análisis por absorción a 232 nm (A_232nm), como por el índice de refracción (negro vs. azul en los Paneles B y C, respectivamente). Los valores cuantitativos de la distribución de peso molecular aparecen en la tabla 1. Finalmente, las actividades anti-Xa y anti-IIa son parecidas para las muestras de las enoxaparinas biosimilares y la medicación original (Panel D y E; tab. 1). También analizamos 70 lotes de productos acabados de enoxaparinas biosimilares que mostraron 99 ± 4% (promedio ± DE) y 102 ± 3% del valor declarado de actividad anti-Xa y anti-IIa, respectivamente.

Estudios farmacológicos

El efecto antitrombótico de la enoxaparina biosimilar se comparó con el de la enoxaparina original y de la UFH en un modelo clásico de trombosis venosa experimental (Panel F). Vimos con claridad, que la enoxaparina necesita una dosis más elevada que la de la UFH para inhibir la trombosis. Sin embargo, el hecho más significativo fue que la enoxaparina biosimilar y la original poseen curvas dosis-respuesta parecidas. Finalmente comparamos la tendencia hemorrágica de esas dos LMWHs usando un modelo experimental en ratones. Los resultados también demostraron efectos parecidos, una vez que ambas poseen una tendencia de sangramiento significativamente más reducida que la UFH (Panel G).

Estudios clínicos

En Brasil, el debate sobre el uso de versiones biosimilares de enoxaparina no enfatiza los estudios físico-químicos, los test in vitro y los ensayos farmacológicos. Sin embargo, destacan el estudio clínico que es de alto coste, más demorado y de realización mucho más compleja. La nueva versión de la farmacopea brasileña de diciembre de 2010, no contiene una monografía sobre LMWHs. Los ensayos citados son más fáciles, con menor coste, factibles y rápidos. Inexplicablemente no despiertan el interés que deberían despertar.

En 2009, se realizó un simposio en Boston con el fin de discutir los biosimilares de LMWHs⁷. Durante las discusiones, se fueron eligiendo las exigencias para la aprobación de las medicaciones biosimilares de LMWHs, inclusive para sus estudios clínicos. En un determinado momento del simposio, el Prof. JI Weitz (McMaster University, Canadá), hizo el siguiente cuestionamiento: "¿Cuántos pacientes son necesarios para un estudio clínico de LMWHs? ¿Cerca de 3000 a 4000 pacientes? ¿Ustedes creen que es posible la realización de esos estudios por parte de las empresas que proponen la comercialización de los Biosimilares de LMWHs para los diversos tipos de enfermedades que existen? Los fabricantes de los fármacos originales pudieron pagar esos estudios porque tuvieron 10 años de monopolio mundial; eso no es factible para los nuevos productores. ¿Han pensado ustedes en lo que están proponiendo?".

A partir de esa intervención, el debate perdió fuerza. Creo yo que las evaluaciones como las de JI Weitz estén relacionadas con la decisión reciente del FDA de los Estados Unidos, de aprobar la comercialización de una versión biosimilar de enoxaparina basándose en los estudios físico-químicos y farmacológicos, pese a la ausencia de una evaluación clínica.

Por tanto, ¿alguien cree que pueda ser posible proponerle a las cinco empresas que comercian la enoxaparina la realización de estudios clínicos con tres mil a cuatro mil pacientes en Brasil, involucrando las diversas enfermedades que requieren LMWHs? Retomo las palabras de JI Weitz: ¿Han pensado ustedes en lo que están proponiendo?".

Proposiciones

La polémica sobre el uso de Biosimilares de LMWHs en Brasil necesita pasar necesariamente hacia una fase de propuesta. Tal vez sea esta la oportunidad para una asociación más estrecha entre los investigadores y los órganos reguladores, para establecer metodologías más factibles que garanticen a los médicos y a los pacientes el uso de un fármaco con una elevada eficacia terapéutica aunque todavía sea cara, y no esté disponible para la mayoría de la población brasileña.

Proponemos las siguientes etapas:

1) Incorporar una monografía sobre LMWHs en la Farmacopea Brasileña para normalizar los análisis de los lotes y de los productos acabados conteniendo enoxaparina;

2) Establecer un protocolo de estudios farmacológicos que será realizado por las empresas que comercian biosimilares de LMWHs;

3) Crear un Comité de expertos con una comprobada experiencia en el área, para analizar los resultados de los análisis de las versiones biosimilares de LMWHs que están disponibles en Brasil y eventualmente, proponer estudios adicionales.

Concluyendo, necesitamos recordar que la demostración de la falta de semejanza es un reto fácil en la ciencia. Basta mostrar que dos sustancias se distinguen en un solo detalle estructural o en un determinado efecto biológico para afirmar que son distintas. Al contrario, la demostración de la similitud/igualdad es un camino sin fin. Siempre podremos argumentar que falta un nuevo aspecto a ser investigado para afirmar que no existen diferencias entre ellas. Es necesario ser pragmático. También necesitamos evaluar los datos factibles que tienen que ser obtenidos, y cuál es el impacto de la disponibilidad del fármaco en la población que necesita la medicación. Es evidente que para eso, hay que tener en cuenta la seguridad, la eficiencia y el coste del producto. Son esos los retos que necesitamos enfrentar, con cientificismo y sensatez, en el transcurso de las preparaciones de enoxaparina disponibles para el uso clínico en Brasil.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

CNPQ y FAPERJ financiarón el presente estudio.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Bianca F. Glauser, por Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Referencias

• 1. Gomes M, Ramacciotti E, Litinas E, Fareed J. Considerações sobre o uso de enoxaparina genérica em síndrome coronariana aguda. Arq Bras Cardiol. 2010;95(4):551-2.
• 2. Pinto VF, Moretti MA, Chagas ACP. Análise crítica dos critérios para a avaliação de biossimilares de heparina de baixo peso molecular. Arq Bras Cardiol. 2010;95(4):e105-7.
• 3. Glauser BF, Vairo BC, Oliveira CPM, Cinelli LP, Pereira MS, Mourão PAS. Generic versions of enoxaparin available for clinical use in Brazil are similar to the original drug. J Thromb Haemost. 2011;9(7):1419-22.
• 4. Aquino RS, Pereira MS, Vairo BC, Cinelli LP, Santos GRC, Fonseca RJC, et al. Heparins from porcine and bovine intestine mucosa: are they similar drugs? Thromb Haemost. 2010;103(5):1005-15.
• 5. Harenberg J, Kakkar A, Bergqvist D, Barrowcliffe T, Casu B, Fareed J, et al. Recommendations on biosimilar low-molecular-weight-heparins. J Thromb Haemost. 2009;7(7):1222-5.
• 6. Enoxaparin Sodium and Enoxaparin Sodium Injection Monographs. [Acesso em 2011 jun 10]. Available from:http://www.usp.org/USPNF/notices/enoxaparinsodiuminjection.html
• ⁷
  The North America Thrombosis Forum. [Access in 2010 Aug 13]. Available from http://www.natfonline.org/submmit_2009.php
  » link

Debate de una propuesta sobre los biosimilares de enoxaparina en Brasil

Paulo A.S. Mourão; Bianca F. Glauser; Bruno C. Vairo; Mariana S. Pereira

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  08 Feb 2012
• Fecha del número
  Ene 2012

Histórico

• Recibido
  24 Mayo 2011
• Acepto
  12 Jul 2011
• Revisado
  11 Jul 2011