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Caquexia associada à insuficiência cardíaca

Resumos

Pacientes com insuficiência cardíaca frequentemente desenvolvem estado de caquexia, que constitui fator independente de redução da sobrevida. Caquexia pode ser diagnosticada quando ocorre perda de peso corporal maior que 6% do peso habitual, na ausência de outras doenças. Embora sua fisiopatologia não esteja completamente esclarecida, vários fatores parecem estar envolvidos, como diminuição da ingestão alimentar, anormalidades do trato gastrointestinal, ativação imunológica e neuro-hormonal e alteração da relação entre processos anabólicos e catabólicos. Como não há terapia específica para a caquexia associada à insuficiência cardíaca, o tratamento baseia-se no suporte nutricional, bloqueio neuro-hormonal, controle do edema e anemia e exercícios físicos. Fármacos com propriedades imunomodulatórias e anabólicas encontram-se em investigação clínica e experimental.

Caquexia; Insuficiência Cardíaca; Prognóstico; Anorexia


Heart failure patients often develop cachexia, which is an independent factor for survival reduction. Cachexia can be diagnosed when there is loss of more than 6% of the body weight, in the absence of other diseases. Even though its pathophysiology has not yet been completely clarified, various factors seem to be involved, such as reduction in food consumption, gastrointestinal tract abnormalities, immunologic and neuro-hormonal activarion and changes in the relationship between anabolic and catabolic processes. Since there is not specific therapy for heart failure-induced cachexia, management is based on nutritional support, neuro-hormonal blockade, control of edema and anemia and exercise. Drugs with anabolic and immunomodulating properties are being evaluated and clinical and non-clinical trials.

Cachexia; Heart Failure; Prognosis; Anorexia


Caquexia associada à insuficiência cardíaca

Marina Politi Okoshi; Fernando G. Romeiro; Sergio A. R. Paiva; Katashi Okoshi

Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Botucatu - Unesp, Botucatu, SP - Brasil

Correspondência Correspondência: Marina Politi Okoshi Departamento de Clínica Médica Rubião Júnior, S/N, Rubião Junior CEP 18618-000, Botucatu, SP - Brasil E-mail: mpoliti@fmb.unesp.br

RESUMO

Pacientes com insuficiência cardíaca frequentemente desenvolvem estado de caquexia, que constitui fator independente de redução da sobrevida. Caquexia pode ser diagnosticada quando ocorre perda de peso corporal maior que 6% do peso habitual, na ausência de outras doenças. Embora sua fisiopatologia não esteja completamente esclarecida, vários fatores parecem estar envolvidos, como diminuição da ingestão alimentar, anormalidades do trato gastrointestinal, ativação imunológica e neuro-hormonal e alteração da relação entre processos anabólicos e catabólicos. Como não há terapia específica para a caquexia associada à insuficiência cardíaca, o tratamento baseia-se no suporte nutricional, bloqueio neuro-hormonal, controle do edema e anemia e exercícios físicos. Fármacos com propriedades imunomodulatórias e anabólicas encontram-se em investigação clínica e experimental.

Palavras-chave: Caquexia, Insuficiência Cardíaca, Prognóstico, Anorexia.

Introdução

A insuficiência cardíaca é causada por anormalidades cardíacas estruturais e/ou funcionais, adquiridas ou hereditárias, que levam à piora da capacidade de enchimento e ejeção ventricular. Nas últimas décadas, com o melhor entendimento sobre sua fisiopatogenia, tornou-se claro que as alterações patológicas envolvem não somente o sistema cardiovascular, mas também os sistemas renal, neuroendocrinológico, imunológico, musculoesquelético, hematológico e gastrointestinal, assim como o estado nutricional. Atualmente, desenvolvem-se estudos para elucidar a fisiopatologia de complicações sistêmicas decorrentes da insuficiência cardíaca e propor tratamento que promova melhora da qualidade de vida e aumento da sobrevida. Entre estes, destacam-se as pesquisas sobre a caquexia associada à insuficiência cardíaca. Nesta revisão, apresentaremos definição, prevalência, fatores causais, repercussões clínicas e possibilidades terapêuticas para a caquexia associada à insuficiência cardíaca.

A caquexia constitui importante fator preditivo de redução da sobrevida na insuficiência cardíaca, independentemente de variáveis importantes como idade, classe funcional, fração de ejeção e capacidade para realizar exercícios físicos1-3. A importância do desenvolvimento da caquexia no prognóstico da insuficiência cardíaca ficou mais evidente com a descrição da epidemiologia reversa da obesidade nessa doença. Em indivíduos normais, o aumento do índice de massa do corpo (IMC) está associado a aumento no risco para desenvolver doenças cardiovasculares. Entretanto, em pacientes com insuficiência cardíaca, o IMC correlaciona-se positivamente com a sobrevida4,5. O fator protetor do aumento do IMC nesses pacientes foi bem documentado em análise post hoc do estudo multicêntrico DIG (Digitalis Investigation Group), no qual a mortalidade foi maior nos pacientes com menores valores de IMC e menor naqueles com maiores valores4.

Definição de caquexia associada à insuficiência cardíaca

O termo caquexia tem origem grega e é formado pela junção de kakós, que significa má, e hexis, que significa condição. Alguns pacientes têm emagrecimento tão acentuado, que esse diagnóstico se torna evidente. Porém, muitas vezes pode ser difícil diagnosticar a caquexia em portadores de insuficiência cardíaca, uma vez que o edema prejudica a avaliação do peso corporal e de outras medidas antropométricas. Além disso, há dificuldades na interpretação de métodos laboratoriais para avaliação do estado nutricional como, por exemplo, a dosagem de marcadores nutricionais ou a determinação da composição do corpo por meio de impedância bioelétrica, que pode superestimar a massa sem gordura por efeitos do excesso de fluido extracelular6.

Para facilitar o diagnóstico da caquexia, Anker e cols.7 propuseram, em 1997, uma definição de simples aplicabilidade na avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca. Segundo os autores, caquexia deveria ser diagnosticada quando houvesse perda de peso corporal acima de 7,5% do peso habitual, não intencional e não edematosa, na ausência de sinais de outras doenças que possam causar desnutrição, como, por exemplo, neoplasias, infecção ou hipertireoidismo. A perda de peso deve ter ocorrido em período maior que seis meses. Perdas acentuadas em menores períodos de tempo também podem ser decorrentes da própria insuficiência cardíaca, mas outras doenças graves devem ser investigadas. O peso considerado deve ser aquele que prevalecia antes do desenvolvimento da doença cardíaca. Posteriormente, os mesmos autores mostraram que redução de apenas 6% do peso corporal já está associada à piora do prognóstico8. Portanto, caquexia cardíaca passou a ser definida como a perda de 6% do peso do corpo.

Deve-se ressaltar, entretanto, que essa definição não é universalmente utilizada em estudos gerais sobre caquexia. Em 2006, na Conferência para Consenso em Caquexia9,10, a condição foi definida como a presença de doença crônica e perda de peso > a 5% em período menor < 12 meses ou IMC < 20 kg/m2, associadas a pelo menos três dos seguintes critérios: 1) diminuição da força muscular, 2) fadiga, 3) anorexia, 4) redução do índice de massa livre de gordura e 5) anormalidades bioquímicas como inflamação, anemia ou redução da concentração sérica de albumina. Outro ponto a ser salientado é a diferença entre caquexia e estados de desnutrição ou anorexia, que são condições reversíveis com adequada ingestão alimentar, o que dificilmente pode ocorrer na caquexia9,10.

Epidemiologia

Usando a definição de caquexia como estado de perda de peso equivalente a 6% do peso corporal, Anker e cols.8 observaram que 34% dos pacientes em tratamento ambulatorial da insuficiência cardíaca apresentaram caquexia durante período de acompanhamento de 48 meses. Outros estudos mostraram incidência de caquexia de aproximadamente 10% ao ano em pacientes em classes funcionais III e IV da New York Heart Association, e prevalência entre 12 a 15 % em classes funcionais II a IV11,12.

Fisiopatologia da caquexia associada à insuficiência cardíaca

Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na caquexia associada à insuficiência cardíaca ainda não estão completamente esclarecidos. A seguir, apresentaremos os diversos fatores que têm sido responsabilizados pelo seu desenvolvimento.

1) Redução da ingestão alimentar

A redução da ingestão alimentar pode ser secundária à anorexia, e seus mecanismos responsáveis não estão ainda completamente esclarecidos. Vários fatores podem estar envolvidos, como dietas pouco saborosas, principalmente por causa do baixo conteúdo de sódio, estado de depressão grave e congestão passiva visceral. Drogas frequentemente prescritas para o tratamento da doença podem, inadvertidamente, contribuir para a redução da ingestão alimentar. A intoxicação digitálica pode provocar anorexia, náuseas e vômitos. Alguns inibidores da enzima conversora de angiotensina, particularmente o captopril, podem alterar o paladar e exacerbar a anorexia13. O uso crônico e vigoroso de diuréticos pode acarretar depleção dos estoques corporais de zinco, levando a alteração do paladar, e de potássio, promovendo hipomotilidade intestinal. As citocinas inflamatórias, como veremos posteriormente, e concentrações inadequadas de leptina também levam à anorexia14,15.

Além desses fatores, parece haver distúrbio intrínseco na regulação do apetite. O hipotálamo é o principal sítio regulador do apetite. Duas áreas foram identificadas no hipotálamo: uma área lateral, que quando estimulada induz o apetite, e uma área medial, que leva à saciedade. Vários neuropeptídeos estão envolvidos no controle da ingestão alimentar. Acredita-se que, na insuficiência cardíaca, ocorra desequilíbrio entre a ação dos neuropeptídeos, com predomínio dos anorexígenos, que atuam no centro de saciedade sobre os orexígenos16.

Além da anorexia, outros fatores podem levar à redução da ingestão alimentar como plenitude precoce por hepatomegalia importante e diminuição da ingestão energética por baixa ingestão de lipídeos. A redução desse nutriente, com alta densidade energética, pode não ser compensada com aumento proporcional da ingestão de carboidratos. Finalmente, é importante ressaltar que, nos pacientes com insuficiência cardíaca em classe funcional IV, a presença de dispneia em repouso também passa a ser fator limitante para a ingestão alimentar.

2) Anormalidades do trato gastrointestinal

O papel do trato gastrointestinal na gênese da caquexia tem sido detalhadamente estudado nos últimos anos14,17-19. Diversas alterações estruturais foram detectadas no trato gastrointestinal de pacientes com insuficiência cardíaca, como espessamento da parede intestinal, sugerindo edema de mucosa, e aumento do conteúdo de colágeno da parede intestinal e da distância entre a parede do capilar e a do enterócito20-22. Atualmente, acredita-se que essas alterações levem à piora da nutrição do enterócito e facilitem o desenvolvimento de má-absorção intestinal. Alterações funcionais também foram descritas como diminuição da absorção de proteínas e gorduras e aumento da permeabilidade paracelular20,21,23. Adicionalmente, observou-se aumento da concentração de bactérias no biofilme mucoso e da extensão de sua aderência à parede intestinal20. O aumento da permeabilidade intestinal paracelular e da colonização bacteriana intestinal são os responsáveis pela absorção inadequada de constituintes bacterianos como, por exemplo, as endotoxinas bacterianas. O processo é conhecido como translocação bacteriana. As endotoxinas bacterianas, também conhecidas como lipopolissacárides, são consideradas um dos mais potentes indutores do fator de necrose tumoral-α, o TNF-α, e de outras substâncias pró-inflamatórias24,25. Esses dados fortemente sugerem que, na insuficiência cardíaca, anormalidades do trato gastrointestinal estão envolvidas não somente no desenvolvimento de caquexia, mas também na ativação inflamatória sistêmica.

3) Ativação imunológica e neuro-hormonal

Alterações imunológicas e neuroendocrinológicas têm importante papel no desenvolvimento da caquexia. O estudo das alterações imunológicas na insuficiência cardíaca teve seu marco no estudo de Levine e cols.26, em 1990. Os autores observaram que os pacientes apresentavam elevadas concentrações séricas de TNF-α, que era particularmente evidente nos doentes com caquexia. Esses achados foram marcantes no entendimento da fisiopatologia da insuficiência cardíaca e suas complicações sistêmicas. Logo se tornou claro, em grandes ensaios clínicos, como SOLVD27 e VEST28, que o TNF-α é bom marcador prognóstico, correlacionando-se com a classe funcional, a performance cardíaca e a sobrevida. Em estudos experimentais, o aumento de TNF-α leva ao fenótipo da insuficiência cardíaca, com caquexia e alterações da musculatura esquelética29,30. Posteriormente, foi verificado que outras citocinas também estão alteradas na insuficiência cardíaca. Entre as citocinas pró-inflamatórias, destacam-se a interleucina (IL)-6 e a família das IL-1. Entre aquelas com atividade anti-inflamatória, destacam-se a família das IL-10 e o fator transformador do crescimento-β31.

No organismo, há diversas fontes produtoras de citocinas31. O próprio miocárdio, estruturalmente lesado, pode expressar e produzir níveis aumentados de mediadores inflamatórios. Leucócitos circulantes, plaquetas, células endoteliais e células do pulmão e do fígado também parecem estar envolvidos na produção de citocinas. Entre os estímulos para a produção de citocinas, destacam-se: sobrecarga hemodinâmica, ativação neuro-hormonal, presença de hipoxemia e hipoperfusão tecidual, oxidação de lipoproteínas de baixa densidade, presença de autoanticorpos e estimulação imunológica causada, principalmente, pela absorção de endotoxinas intestinais, como já referido31.

Além das alterações cardíacas, amplamente conhecidas, as citocinas induzem ainda à caquexia, disfunção endotelial, inibição da eritropoese, alteração da permeabilidade intestinal, redução da atividade de enzimas removedoras de radicais livres, diminuição do fluxo sanguíneo para musculatura esquelética, alteração funcional de proteínas musculares contráteis, apoptose de células musculares esqueléticas, e proteólise e atrofia muscular25. Os efeitos relacionados às alterações da musculatura esquelética têm importante consequência no desenvolvimento da caquexia, uma vez que resultam em proteólise e perda da massa muscular.

Em relação à ativação neuro-hormonal, suas repercussões relacionam-se, principalmente, a aumento do gasto energético basal e ativação adicional de mediadores inflamatórios. Pacientes com insuficiência cardíaca e caquexia apresentam aumento da concentração plasmática de noradrenalina, adrenalina, cortisol e aldosterona, quando comparados com doentes com insuficiência cardíaca sem caquexia ou voluntários saudáveis, o que sugere que a ativação neuro-hormonal sistêmica participe na gênese da caquexia1,2. De fato, ensaios clínicos mostram que o uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina8 ou betabloqueadores32 pode reduzir a chance de perder peso. Em estudos in vitro, foi observado que angiotensina II, aldosterona e catecolaminas podem induzir ativação de células inflamatórias e aumento da produção de citocinas33-35. Adicionalmente, o estímulo adrenérgico promove vasoconstrição com piora da perfusão intestinal36, podendo intensificar a translocação de endotoxinas bacterianas.

Alteração da relação entre processos anabólicos e catabólicos

Alteração no equilíbrio entre processos anabólicos e catabólicos tem importância na gênese da caquexia, particularmente em relação à proteólise da musculatura esquelética37,38. O fator de transcrição nuclear-kappaB (NF-κB) participa de uma das principais vias indutoras de catabolismo e proteólise muscular. Na insuficiência cardíaca, a ativação imunológica e neuro-hormonal, bem como o aumento das espécies reativas de oxigênio, estimulam o NF-κB muscular, que ativa a via da ubiquitina-proteassoma, levando à proteólise muscular. O sistema das ubiquitinas pode ser ativado pela miostatina e inibido por antagonistas da miostatina, como a folistatina, e pela insulina ou IGF-116. Em ratos com insuficiência cardíaca, observamos que atrofia muscular foi acompanhada por alterações na expressão de proteínas da via miostatina/folistatina39,40.

Consequências clínicas da caquexia

As manifestações clínicas da caquexia são decorrentes tanto da perda de peso como do processo inflamatório sistêmico. Reduções acentuadas do peso corporal, mesmo na ausência de inflamação sistêmica, acarretam efeitos deletérios em praticamente todos os órgãos e sistemas. Entre as repercussões da caquexia, destacam-se alterações cardíacas, anormalidades da função respiratória, diminuição da massa muscular e óssea, redução da capacidade de concentração e acidificação urinária, diminuição da cicatrização, predisposição a úlceras de pressão em pacientes acamados, alterações do trato gastrointestinal, anemia, e redução da imunidade com aumento no risco de infecções.

Em relação ao comprometimento cardíaco, há dificuldades no estudo dos efeitos da caquexia sobre o próprio coração, uma vez que já ocorrem alterações estruturais e funcionais pela cardiopatia de base. Estudos experimentais avaliam os efeitos cardíacos da caquexia de origem não cardíaca causada por neoplasias. Nesses trabalhos, foram observadas alterações moleculares características do processo de remodelação cardíaca e piora da função ventricular41. Em nosso laboratório, avaliamos o comprometimento cardíaco em situações de restrição importante da ingestão alimentar, tanto em ratos normais como hipertensos. Verificamos que a redução do peso do corpo foi acompanhada por diminuição da massa muscular cardíaca. Nos animais normotensos, observamos anormalidades miocárdicas morfológicas e ultraestruturais e alterações funcionais discretas42-44. Entretanto, no coração hipertrofiado de ratos hipertensos, as alterações ultraestruturais foram mais evidentes e intensamente distribuídas pelo miocárdio, caracterizando-se por desorganização e perda de miofilamentos e miofibrilas, degeneração de mitocôndrias e presença de numerosas invaginações da membrana plasmática45. Provavelmente em decorrência de alterações ultraestruturais mais intensas, observamos evidente disfunção sistólica ventricular e miocárdica45-48. À estimulação inotrópica do miocárdio, Sugizaki e cols.49 e Gut e cols.50,51 observaram que as alterações funcionais são compatíveis com anormalidades em proteínas envolvidas no trânsito intracelular de cálcio. Portanto, a restrição alimentar acarreta alterações morfológicas e funcionais em corações normais, que são agravadas em condições de sobrecarga mecânica do coração.

Como já referido, a insuficiência cardíaca induz alterações no trato gastrointestinal. A perda de peso corporal leva a efeitos deletérios adicionais promovendo atrofia de enterócitos, diminuição das vilosidades e aumento no risco de translocação bacteriana17.

Outro sistema frequentemente acometido na insuficiência cardíaca e exacerbado com a caquexia é o muscular esquelético. Diminuição da massa muscular é frequentemente mencionada, sendo mais evidente nos doentes com caquexia52,53. A redução da massa muscular pode ser decorrente de atrofia, apoptose ou necrose39,40,54,55. Outras alterações musculares incluem diminuição da densidade capilar e do número de mitocôndrias, modificação na composição das miofibrilas e metaloproteases, aumento do estresse oxidativo, e anormalidades do metabolismo e do trânsito intracelular de cálcio56-59. Há fortes evidências que as anormalidades metabólicas sejam intrínsecas e não dependentes de má perfusão tecidual, como se imaginava previamente60,61. Como consequência das anormalidades, observa-se redução da capacidade para desenvolver força muscular, mesmo quando a força é corrigida pela massa muscular62.

Finalmente, a anemia, complicação frequente da insuficiência cardíaca, pode ser exacerbada pela caquexia63. Embora sua etiologia seja multifatorial, fatores relacionados à caquexia - como diminuição da ingestão alimentar e da absorção intestinal, e estado de inflamação crônica - têm papel importante em sua gênese64. Apesar de não ter sido sistematicamente avaliada em grandes estudos, deficiência de ferro tem sido relatada em frequência variável entre 1 e 44 % dos casos, dependendo da gravidade da insuficiência cardíaca e da amostra estudada65,66. Essa deficiência, além de alterar a eritropoese, pode também prejudicar a função cardíaca, induzindo ativação do sistema nervoso simpático, dilatação ventricular, alterações ultraestruturais e mitocondriais cardíacas e trombocitose67.

Tratamento da caquexia associada à insuficiência cardíaca

Como não há tratamento específico, diversas possibilidades têm sido aventadas para a prevenção e tratamento da caquexia: terapia nutricional, bloqueio neuro-hormonal, redução do edema, diminuição da translocação intestinal, estimulantes do apetite, imunomodulação, correção da anemia, esteroides anabolizantes e exercícios físicos.

Atualmente, a terapia nutricional constitui um dos pilares para a prevenção e tratamento da caquexia11,16,68. Com a terapia, procura-se obter e manter, sem edema, o peso corporal dentro da faixa de peso ideal ou, de acordo com alguns autores, pouco abaixo do peso ideal. Nesse objetivo, estão incluídas a recuperação das reservas de energia, como o tecido gorduroso e, o que é mais difícil de ser obtido, a recuperação da massa magra e da massa óssea. Não existem recomendações específicas para a oferta calórica e proteica na caquexia associada à insuficiência cardíaca. Segundo Heymsfield e Casper69, a administração de 35 kcal/kg/dia, via enteral, é segura e efetiva em aumentar a massa magra. Entretanto, recomenda-se que a oferta calórica não ultrapasse 28 kcal/kg/dia70. O suporte deve ser iniciado em pequena quantidade, seguido, se possível, de aumento gradual para a obtenção e manutenção do peso desejado. Deve-se evitar excesso de energia, que está associado a aumento do estresse fisiológico com elevação das concentrações plasmáticas de catecolaminas e insulina e disfunção hepática. O aumento dos níveis circulantes de insulina pode causar maior reabsorção renal de sódio e água, piorando a insuficiência cardíaca. As proteínas devem ser prescritas de acordo com as recomendações para adultos normais, que variam entre 1,0 e 1,2 g/kg/dia. A necessidade de proteínas pode ser maior se existirem perdas por nefropatia ou má absorção intestinal.

Alguns eletrólitos devem receber especial atenção. A quantidade de sódio que pode ser consumida depende da classe funcional da insuficiência cardíaca. Em casos moderados, recomenda-se entre 3 a 4 gramas ao dia. Nos casos graves, deve variar entre 0,5 a 2 gramas ao dia; nesta situação, é importante orientar os pacientes sobre o conteúdo de sódio nos alimentos. Em virtude do uso crônico e, frequentemente, em doses elevadas de diuréticos, pode ocorrer depleção de potássio e magnésio com sintomas associados. Com o aumento da oferta de carboidratos e aminoácidos, e a elevação da concentração sérica de insulina, ocorre a passagem de potássio, fósforo e magnésio do espaço extracelular para o intracelular, podendo acarretar manifestações clínicas graves, como arritmias e morte súbita. Restrição hídrica nem sempre é necessária, dependendo da gravidade da doença. Se os pacientes ingerem menos sódio, têm menos sede, não sendo, portanto, necessário restringir a ingestão de líquidos. Em casos mais avançados, com intensa ativação neuro-hormonal, que estimula o centro da sede e a retenção renal de sódio e água, a restrição hídrica pode ser necessária. Se houver hiponatremia, a restrição hídrica passa a ser mandatória. É importante salientar que, com o aumento da ingestão de sódio e carboidratos, pode ocorrer maior retenção renal de água e sódio com piora da insuficiência cardíaca. Portanto, é importante obter o peso corporal diário para ajuste individualizado da terapia diurética.

Como as necessidades de micronutrientes na insuficiência cardíaca não estão estabelecidas, deve-se seguir as recomendações habituais. Pode haver déficit de vitaminas hidrossolúveis por causa da redução de sua ingesta e do uso crônico de diuréticos. Atenção particular deve ser dada à tiamina, cuja deficiência pode agravar o quadro basal da doença cardíaca. Em casos de alteração da absorção intestinal, pode haver necessidade de reposição das vitaminas lipossolúveis A, D, E e K.

Para a administração do suporte nutricional, muitas vezes a via oral é eficaz, e a ingestão voluntária de alimentos pode reverter o balanço negativo energético e proteico. Entretanto, nem sempre é possível fornecer a quantidade desejada de alimentos apenas por via oral, sendo necessário iniciar suporte dietético por sonda nasoenteral que, em geral, é bem aceita pelos pacientes. As refeições, sejam por via oral ou enteral, devem ser frequentes e em pequena quantidade. Fatores como congestão hepática, distensão gástrica e ascite causam intolerância à ingestão de grande quantidade de alimentos. Quando não é possível utilizar o trato gastrointestinal, ou em condições perioperatórias, a via intravenosa pode ser usada para nutrição parenteral total ou complementar à dieta administrada pelo trato gastrointestinal. Como os pacientes com insuficiência cardíaca têm pouca tolerância à administração de grandes quantidades de volume, a nutrição parenteral por acesso venoso central é mais utilizada que por acesso periférico, pois permite infusão de soluções concentradas, hiperosmolares, em menor volume.

É importante salientar que, apesar da importância do suporte nutricional na insuficiência cardíaca, ainda há dúvidas se a caquexia pode ser revertida com a implementação adequada dessa medida.

Outro pilar importante no tratamento da caquexia associada é o bloqueio neuro-hormonal, que deve ser feito de acordo com as diretrizes atuais. Devido à importância da ativação neuro-hormonal em estados caquéticos, o bloqueio do sistema renina angiotensina está sendo investigado em estudo multicêntrico, que avalia os efeitos do imidapril sobre a caquexia de origem não cardiogênica, em pacientes com câncer gastrointestinal16.

Como congestão venosa sistêmica está associada a alterações do trato gastrointestinal, deve-se manter os pacientes com o menor grau de edema possível. Apesar de estudos experimentais terem mostrado redução de translocação intestinal com antibioticoterapia19,36, ainda não está definido se modulação da microflora intestinal pode ser útil no controle do processo inflamatório sistêmico. Portanto, descontaminação intestinal seletiva não está indicada na insuficiência cardíaca.

Estimulantes do apetite, como megestrol ou medroxiprogesterona, têm sido utilizados na caquexia associada a outras doenças. Em virtude de resultados controversos, nenhum deles está aprovado para uso na insuficiência cardíaca16.

Na última década, diversos estudos avaliaram efeitos cardíacos e sistêmicos de agentes imunomoduladores71. Considerando os efeitos maléficos do TNF-α, foi natural o desenvolvimento de fármacos que pudessem antagonizá-los. Dois grandes estudos, o Renaissance e o Recover, avaliaram os efeitos do etanercept, receptor solúvel do TNF-α, na insuficiência cardíaca72. Como não houve benefícios clínicos, os estudos foram interrompidos precocemente. Já o infliximab, anticorpo monoclonal anti-TNF-α, foi associado a aumento da mortalidade e hospitalizações por insuficiência cardíaca71,72. Esses resultados foram desanimadores para os entusiastas da hipótese de que seria possível melhorar a sobrevida na insuficiência cardíaca por meio de modulação da atividade inflamatória. Outro medicamento avaliado foi a pentoxifilina, que pode inibir a síntese de citocinas, particularmente do TNF-α. O fármaco foi testado apenas em estudos pequenos, que tiveram resultados favoráveis ou nulos73. Também a talidomida, potencialmente imunomodulatória, apresentou resultados favoráveis ou nulos71. Entre as perspectivas para o futuro, há diversos agentes imunomodulatórios em investigação experimental como inibidores da ativação de células T, antagonistas de quimiocinas, IL-10, antagonistas de receptores da IL-1, imunoglobulinas, estatinas, metotrexate e n-acetilcisteína16,31,74.

Visando, principalmente, preservar a massa muscular, diversos fármacos têm sido investigados como o esteroide anabolizante testosterona, hormônio do crescimento, inibidores e antagonistas da miostatina, inibidores da via ubiquitina-proteassoma (bortezomide), inibidores da bioatividade dos lipopolissacárides e bloqueadores de melanocortina. A testosterona foi recentemente avaliada em estudo randomizado, duplo cego, que incluiu homens idosos com insuficiência cardíaca. Sua administração resultou em efeitos benéficos na capacidade funcional, força muscular e metabolismo da glicose, permitindo levantar a hipótese de que possa ser útil na insuficiência cardíaca75. Como a anemia está associada a menor disponibilidade de oxigênio para os tecidos, acredita-se que sua correção melhore a tolerância aos esforços físicos e ajude a preservar a massa muscular. Embora controverso, o tratamento específico da anemia envolve a correção de deficiências nutricionais e o uso de agentes estimuladores da eritropoese64.

Finalmente, os exercícios físicos são importantes para a manutenção e recuperação das condições físicas e dos músculos esqueléticos58,76. A realização esporádica de exercícios pode levar à hipoxemia periférica com ativação de citocinas inflamatórias77,78. Por outro lado, a prática regular de exercícios não induz ativação de citocinas pró-inflamatórias ou de marcadores de dano endotelial, podendo ainda reduzir as concentrações séricas de TNF-α e de IL-676,79,80. Portanto, os pacientes devem ser estimulados a realizarem exercícios físicos sob orientação especializada.

As metas para o futuro, em termos de caquexia associada à insuficiência cardíaca, envolvem o desenvolvimento de tratamento efetivo e a capacidade para prever o processo e detê-lo antes que ocorra significante redução do peso corporal.

Agradecimentos

Os autores agradecem à Fapesp, CNPq e Fundunesp pelo apoio financeiro.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado pela FAPESP, CNPq e Fundunesp.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Artigo recebido em 2/8/12; revisado em 20/8/12, aceito em 24/10/12.

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  • Correspondência:

    Marina Politi Okoshi
    Departamento de Clínica Médica
    Rubião Júnior, S/N, Rubião Junior
    CEP 18618-000, Botucatu, SP - Brasil
    E-mail:
  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      09 Abr 2013
    • Data do Fascículo
      Maio 2013

    Histórico

    • Recebido
      02 Ago 2012
    • Aceito
      24 Out 2012
    • Revisado
      20 Ago 2012
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