Cistatina C como um Candidato a Biomarcador de Desfechos Cardiovasculares: Bem Perto, mas Longe Demais da Realidade

Palavras-chave
Doenças cardiovasculares; Cistatina C; Biomarcadores; Aterosclerose; Taxa de Filtração Glomerular

Embora o desenvolvimento de novos fatores de risco para avaliação de risco cardiovascular seja necessário para melhorar a estratificação de risco, comprovar seu valor clínico além dos fatores de risco tradicionais é um desafio rotineiro.^1-3 Além de toda a pesquisa inovadora e direta de biomarcadores publicada nas últimas décadas, apenas muito poucos marcadores de risco cardiovascular mostraram significância clínica.^4,5 Entre muitos deles, a cistatina C surgiu há alguns anos como candidata para melhorar a estratificação do risco cardiovascular.

No Cardiovascular Health Study (CHS),⁶ um estudo de base comunitária e longitudinal com mais de 4.600 idosos, a cistatina C mostrou predizer desfechos cardiovasculares. Em comparação com o quintil mais baixo, o quintil mais alto de cistatina C foi associado a um risco significativamente aumentado de morte devido a causas cardiovasculares (razão de risco [RR] 2,27 [1,73-2,97]), infarto do miocárdio (HR 1,48 [1,08-2,02]) e AVC (HR 1,47 [1,09 a 1,96]) após ajuste multivariado. No entanto, a cistatina C é tipicamente conhecida como um marcador da função renal, sendo grosseiramente correlacionada com a taxa de filtração glomerular nos estágios iniciais das doenças renais.^7,8 Razoavelmente, como a função glomerular é um forte marcador substituto de doença cardiovascular, ela sugere uma associação óbvia entre a cistatina C e os desfechos cardiovasculares. Um mecanismo para evitar o impacto desse viés inexorável foi estudar apenas indivíduos com função renal normal. No entanto, estudos adicionais mostraram magnitudes inconsistentes de efeito entre a cistatina C e desfechos cardiovasculares.

Nesse contexto, Einwoegerer e Domingueti,⁹ nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia investigaram o papel dos níveis plasmáticos de cistatina C no risco de mortalidade por todas as causas e outros desfechos mais brandos, agrupando estudos de indivíduos com função renal normal. Infelizmente, apenas dois estudos compararam quartis de cistatina C com análise de regressão multivariada, fornecendo assim um tamanho de amostra que não está muito longe do estudo original Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC).¹⁰ A metanálise sugeriu uma associação robusta entre altos níveis de cistatina C e o risco de mortalidade por todas as causas em indivíduos com função renal normal (RR 2,28 [1,70 - 3,05], p < 0,001). A heterogeneidade entre os estudos foi substancial (I²> 50%) e nenhuma análise de sensibilidade foi fornecida. Além das limitações críticas em dados de meta-análise, os autores também forneceram elementos substanciais em uma revisão sistemática de estudos sobre o mesmo tema.

Embora um primeiro passo para um biomarcador candidato seja mostrar forte associação com um desfecho clínico, isso não é suficiente para provar sua utilidade clínica complementar além dos fatores de risco cardiovasculares tradicionais, como idade, sexo, tabagismo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, obesidade e estenose aórtica. Um próximo passo fundamental é mostrar se a cistatina C poderia melhorar a previsão de risco de desfechos cardiovasculares em modelos de curvas da Característica de Operação do Receptor (ROC), índice de reclassificação líquida (NRI) e índice de discriminação integrado (IDI) em comparação com ou adicionado ao Risco Framinghan para doenças cardiovasculares, escore de risco de ASCVD ou qualquer escore/mecanismo de risco cardiovascular validado.^11,12

Além do potencial elo mecanístico entre a cistatina C e a doença aterosclerótica, é improvável que essa associação seja causal. Utilizando uma abordagem de randomização mendeliana, que leva em consideração tanto a associação genética com cistatina C como a DCV para triangular o efeito causal, e combinando um conjunto de coortes de mais de 250.000 indivíduos com 63.000 casos de eventos cardiovasculares do Consórcio de Randomização Mendeliana da Cistatina C, nenhuma associação pode ser encontrada.¹³ Esse achado não sugere de maneira alguma que devemos abandonar o uso da cistatina C para fins de estratificação de risco em doenças renais, mas há duas mensagens principais nele: (i) alerta contra a perseguição de estratégias terapêuticas que visam reduzir os níveis plasmáticos de cistatina C; (ii) também indica uma baixa probabilidade de associação entre a cistatina C como marcador cardiovascular substituto sobre os fatores de risco clássicos. No entanto, a última palavra a favor ou contra o uso de cistatina C na prática clínica para estratificação de risco cardiovascular de indivíduos com função renal normal deve ser baseada em estudos que avaliem os efeitos prejudiciais desse marcador nos escores de risco/motores estabelecidos.

• Minieditorial referente ao artigo: Associação entre Níveis Elevados de Cistatina C e o Desenvolvimento de Eventos Cardiovasculares ou Mortalidade: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Dez 2018