Prevenção da nefrotoxicidade da anfotericina B por meio do uso de fitomedicamentos^*

Prevención de la nefrotoxicidad por anfotericina B utilizando fito

RESUMO

Objetivo

Avaliar ação renoprotetora dos flavonoides diosmina e hesperidina na prevenção da nefrotoxicidade da anfotericina B em modelo experimental com ratos.

Método

Ratos Wistar, adultos, machos foram distribuídos nos seguintes grupos: Salina; diosmina hesperidina (animais receberam 50 mg/kg de diosmina hesperidina em água de bebedouro por dez dias); Anfotericina B (animais receberam 15 mg/kg/dia de anfotericina B intraperitoneal por cinco dias); Anfotericina B+diosmina hesperidina. Foram avaliados função renal, fração de excreção de sódio, potássio e magnésio e os metabólitos oxidativos.

Resultados

O tratamento com anfotericina B reduziu a função renal, vista peloclearance de creatinina, elevou os marcadores de função tubular como a fração de excreção de sódio, potássio, magnésio e dos metabólitos oxidativos. O pré-condicionamento com diosmina hesperidina elevou o clearance de creatinina e atenuou da lesão tubular e oxidativa.

Conclusão

A administração de anfotericina B resultou no declínio da função renal com lesão tubular e a diosmina hesperidina demonstrou efeito renoprotetor antioxidante.

Antioxidantes; Anfotericina B; Diosmina; Hesperidina; Cuidados de Enfermagem; Segurança do Paciente

RESUMEN

Objetivo

Evaluar la acción renoprotetora de flavonoides, diosmina y hesperidina en la prevención de la nefrotoxicidad de Anfotericina B en un modelo experimental de animales.

Método

Ratones Wistar, adultos y machos distribuidos en los grupos: Salina (controle); Diosmina Hesperidina (50 mg/kg de diosmina hesperidina en agua, durante diez días); Anfotericina B (15 mg/kg de anfotericina B intraperitoneal durante cinco días); Anfotericina B+Diosmina Hesperidina. Función renal, la excreción fraccional de sodio, potasio en magnesio en los metabolitos oxidativos se realizaron.

Resultado

El tratamiento con anfotericina B reduce el clearance de creatinina, aumento de la fracción de excreción de sodio, potasio, magnesio y metabolitos oxidativos. El pretratamiento con hesperidina diosmina aumentó el aclaramiento de creatinina y la atenuación del daño tubular y oxidativa.

Conclusión

La administración de anfotericina B dio como resultado la disminución de la función renal con lesión tubular y la diosmina hesperidina demostró efecto renoprotector antioxidante.

Antioxidantes; Anfotericina B; Diosmina; Hesperidina; Atención de Enfermería; Seguridad del Paciente

ABSTRACT

Objective

To evaluate the effect of diosmin and hesperidin flavonoids in the prevention of amphotericin B nephrotoxicity, through an experimental model on rats.

Method

Adult, male Wistar rats were distributed into the following groups: saline; diosmin hesperidin (animals that received 50 mg/kg of diosmin hesperidin, drinking water, for ten days); amphotericin B (animals that received 15 mg/kg/day of amphotericin B through intraperitoneal treatment for five days); amphotericin B+diosmin hesperidin. Renal function, fractional excretion of sodium; potassium and magnesium and oxidative metabolites were evaluated.

Results

Treatment with amphotericin B reduced renal function, as shown by the clearance of creatinine, increased tubular function markers and fractional excretion of sodium, potassium, magnesium and oxidative metabolites. Pre-treatment with diosmin hesperidin ameliorated clearance of creatinine and reduced tubular and oxidative injury.

Conclusion

Administration of amphotericin B resulted in reduction of renal function with tubular injury, and diosmin hesperidin showing an antioxidant protective effect on the kidneys.

Antioxidants; Amphotericin B; Diosmin; Hesperidin; Nursing Care; Patient Safety

INTRODUÇÃO

Em 2004, a Organização Mundial de Saúde lançou a Aliança Mundial para a Segurança do Paciente, com o objetivo de despertar a consciência e o comprometimento político para melhoria da segurança do paciente durante a assistência(¹).

No Brasil, a agência governamental que atua na área de segurança do paciente é a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), responsável por promover ações visando a segurança do paciente e a melhoria da qualidade nos serviços de saúde. Um de seus pilares é a administração segura de injetáveis e imunobiológicos em que o enfermeiro está absolutamente envolvido(²).

Múltiplos agentes farmacológicos são utilizados para a assistência, tratamento e o diagnóstico de pacientes hospitalizados, sendo que as reações adversas são frequentes(³). Entende-se por reação adversa ao medicamento, qualquer efeito prejudicial ou indesejado que se torna presente após a administração de doses do medicamento normalmente utilizadas na prática clínica. Neste contexto, insere-se a nefrotoxicidade induzida por agentes antimicrobianos, quimioterápicos, analgésicos e imunossupressores. Somam-se a essa lista os agentes diagnósticos como os radiocontrastes iodados e o gadolínio(³).

Neste cenário, destaca-se o uso de anfotericina B (Anf-B), um antibiótico poliênico e antifúngico, como a primeira opção de escolha para o tratamento da fungemia em pacientes críticos, especialmente a candidemia, devido ao seu amplo espectro de ação e também pelo baixo custo(⁴). Apesar do uso recorrente, sabe-se que a terapia deve ser cuidadosamente monitorada devido à alta incidência de reações adversas como náusea, vômitos, febre, hipertensão ou hipotensão, hipóxia e eventos mais graves como a lesão renal aguda (LRA)(²).

A nefrotoxicidade induzida pela Anf-B é muito frequente. Isso se deve ao mecanismo de acúmulo de medicamentos nos túbulos renais, visto que 25% do débito cardíaco destina-se ao suprimento do fluxo sanguíneo renal, somado a capacidade de excreção do órgão(³). Tem sido demonstrado que a administração de Anf-B em altas doses resulta em reação adversa dose-dependente. Além disso, está descrito que aproximadamente 80% dos pacientes com infecções fúngicas sistêmicas tratadas com Anf-B apresentaram aumento da creatinina sérica, enquanto 40 a 60% deles dobraram o valor da creatinina sérica e 15% evoluíram com maior gravidade de disfunção renal e necessidade da terapia de substituição renal (diálise)(⁴).

O mecanismo de lesão renal pela Anf-B é resultante da vasoconstrição da arteríola aferente e a ativação do sistema feedback tubuloglomerular, que induz a redução do fluxo sanguíneo renal, com declínio na taxa de filtração glomerular e elevação nos níveis de ureia e creatinina séricas(⁴-⁵). A hipóxia e isquemia nas células endoteliais e nas células do epitélio tubular acarretam o surgimento de mediadores inflamatórios e espécies reativas de oxigênio (EROs). As EROs são representadas pelo ânion superóxido (O₂^-), o peróxido de hidrogênio (H₂O₂) e o radical hidroxila (OH^-). Fisiologicamente, a EROs são formadas continuamente como subproduto do metabolismo celular e são sequestrados do nosso organismo pela ação de enzimas antioxidantes endógenas como a superóxido dismutase (SOD), a catalase e a glutationa peroxidase(⁶). O mecanismo de nefrotoxicidade da Anf-B favorece a geração excessiva de EROs e redução da capacidade antioxidante, com predomínio dos radicais livres que promovem a peroxidação lipídica na membrana celular e a oxidação das proteínas e do DNA, caracterizando o processo de lesão oxidativa e posterior morte celular(⁶).

Inúmeras medidas terapêuticas, incluindo-se fármacos com baixa ou nenhuma toxicidade, são utilizadas com o objetivo de restaurar a hemodinâmica renal, reduzir o processo inflamatório e o estresse oxidativo nas lesões por nefrotoxicidade(⁷-⁹). Destacam-se os flavonoides diosmina e hesperidina, utilizados desde a década de 30 para o tratamento da insuficiência vascular(⁸). A diosmina e hesperidina também são reconhecidos por apresentarem propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias(⁸-⁹). A atividade anti-inflamatória da diosmina e hesperidina é atribuída à inibição da síntese das prostaglandinas E₂ e a inibição da produção de moléculas de adesão endotelial e leucocitária. Esses flavonoides também atuam como sequestradores de EROs e quelantes da molécula de ferro livre, confirmando a sua ação antioxidante(⁸-⁹).

O desafio de atenuar a toxicidade de medicamentos ainda insubstituíveis na clínica tem estimulado uma grande variedade de estudos para identificar estratégias processuais ou farmacológicas. A incorporação dos flavonoides como a diosmina e hesperidina tem sido explorada pela comunidade científica para torná-los uma alternativa terapêutica ou preventiva da LRA e contribuir com a epidemiologia da LRA secundária ao uso de Anf-B. A hipótese desse estudo é que a diosmina e a hesperidina demonstrem o papel renoprotetor antioxidante na lesão renal de origem nefrotóxica.

As altas doses e longos períodos de utilização da Anf-B na clínica resultam em índices alarmantes de nefrotoxicidade. A busca por uma alternativa de intervenção terapêutica que obtenha resultados promissores no desenvolvimento e agravamento da LRA abre oportunidades para novos estudos que disponibilizem dados com impacto para melhoria de protocolos assistenciais, destinados a pacientes críticos em uso de medicamentos nefrotóxicos. O estudo visa avaliar a ação renoprotetora dos flavonoides diosmina e hesperidina na prevenção da nefrotoxicidade da Anf-B em modelo experimental com ratos.

MÉTODO

Os procedimentos necessários para a realização deste estudo estão de acordo com os Princípios Éticos de Experimentação Animal adotado pelo Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Uso de Animais do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade de São Paulo (CEUA-ICBUSP), protocolo registrado nº 061, folha 129, livro 02/12.

Animais: Foram utilizados ratos da raça Wistar, machos, pesando entre 250 e 350 g. Os animais foram mantidos em gaiolas coletivas, com livre acesso a água e ração e condições térmicas com ciclos alternados de dia e noite. Os animais foram distribuídos nos seguintes grupos: Salina (controle, n=8): animais receberam 3 ml/kg de solução fisiológica a 0,9% via intraperitoneal (i.p.), uma vez ao dia, por cinco dias; Diosmina hesperidina (DH, n=9): animais receberam 50 mg/kg de diosmina/heperidina na água de bebedouro por dez dias;Anfotericina B (Anf-B, n=6): animais receberam 15 mg/kg de Anf-B via i.p. uma vez ao dia, por cinco dias; Anfotericina B+diosmina hesperidina (Anf-B+DH, n=12): animais pré-medicados com a solução de diosmina/heperidina em água de bebedouro durante dez dias. A partir do sexto dia do protocolo, os animais passaram a receber também Anf-B via i.p. em dose única durante cinco dias.

Gaiola metabólica: Ao término do protocolo experimental, os animais foram colocados em gaiolas metabólicas individuais para a coleta de urina de 24 horas e posterior avaliação da função renal e de metabólitos oxidativos.

Coleta de sangue total: A coleta de sangue total foi realizada por punção da aorta abdominal, sob efeito anestésico profundo induzido com a administração de 70-100 mg/kg da solução de tiopental sódico (Thiopentax®, Cristália) por via i.p. As carcaças dos animais submetidos à eutanásia foram embaladas e acondicionadas em freezer com posterior encaminhamento para o descarte.

Função renal: Foi avaliada por meio do clearance de creatinina. O método colorimétrico de Jaffé foi usado para determinar os valores da creatinina sérica e urinária. O clearance de creatinina foi calculado pela fórmula: clearance de creatinina=creatinina urinária x fluxo urinário de 24h/ creatinina sérica(¹⁰).

Fração de excreção de sódio: Os valores de sódio urinário e sérico foram determinados por meio do método de eletrodo íon-seletivo, com o uso do analisador bioquímico Architect® CI8200 (Abbot). A fração de excreção de sódio (FENa) foi calculada pela fórmula: FENa=sódio urinário x creatinina sérica/sódio sérico x creatinina urinária x 100(¹¹).

Fração de excreção de potássio: Os valores de potássio urinário e sérico foram determinados por meio do método de eletrodo íon-seletivo, com o uso do analisador bioquímico Architect® CI8200 (Abbot). A fração de excreção de potássio (FEK) foi calculada pela fórmula: FEK=potássio urinário x creatinina sérica/potássio sérico x creatinina urinária x 100(¹¹).

Fração de excreção de magnésio: Os valores de magnésio urinário e sérico foram determinados por meio do método de eletrodo íon-seletivo, com o uso do analisador bioquímico Architect® CI8200 (Abbot). A fração de excreção de magnésio (FEMg) foi calculada pela fórmula: FEMg=magnésio urinário x creatinina sérica/magnésio sérico x creatinina urinária x 100(¹¹).

Peróxidos urinários: Foi realizada pelo método FOX-2, com a utilização de ferro-xilenol laranja, que oxida o íon Fe²e produz um complexo de coloração azul-arroxeado (α=4,3 x 10⁴ M^-1cm^-1)¹².

TBARS urinários: Permite a avaliação de produtos finais da cascata de peroxidação lipídica, que reagem na presença do ácido tiobarbitúrico em fluídos orgânicos (α=1,56 x 10⁵M^-1 cm^-1)¹³.

Estatística: A variância entre os grupos foi analisada por meio do testeOne Way ANOVA, seguida de pós-teste de Kruskal-Wallis para análise de variância, seguido do teste de Steel-Dwass-Critchlow-Fligner para comparações em pares do programa estatístico GraphPad Prism version-3 for Windows®. Foram considerados significantes valores de p<0,05.

RESULTADOS

Função renal

A Tabela 1 mostra que os animais tratados com Anf-B apresentaram elevação significativa do fluxo urinário e creatinina sérica, com consequente redução da creatinina urinária eclearance de creatinina (p<0,05). Por outro lado, o pré-condicionamento com diosmina e hesperidina em animais tratados com Anf-B demonstrou redução significativa do nível da creatinina sérica, resultando na elevação do clearance de creatinina (p<0,05).

Tabela 1
Resultados referentes à função renal global e médias (desvio padrão) dos diversos grupos – São Paulo, SP, Brasil, 2015.

Grupos	n	Fluxo urinário (ml/min)	Cr urinária (mg/dL)	Cr sérica (mg/dL)	Clcr/100 g (ml/min)
Salina	8	0,01±0,002	70,65±18,87	0,25±0,08	0,85±0,08
DH	9	0,01±0,005	92,82±26,22	0,29±0,05	0,83±0,09
Anf-B	5	0,03±0,007ab	24,72±10,78ab	0,60±0,18ab	0,22±0,07ab
Anf-B+DH	12	0,03±0,007ab	26,93±7,38ab	0,42±0,11abc	0,46±0,08abc

• Cr: creatinina; Clcr: clearance de creatinina; DH: diosmina hesperidina; Anf-B: Anfotericina- B.
• ^ap<0,05 vs Salina.
• ^bp<0,05 vs DH.
• ^cp<0,05 vs Anf-B.
• Nota: Os dados representam médias (desvio padrão).

Fração de excreção de sódio, potássio e magnésio

Na Tabela 2 estão demonstrados os dados de frações de excreção de sódio, potássio e magnésio. Os animais tratados com Anf-B apresentaram elevação significativa das frações de excreção de sódio, potássio e magnésio, quando comparados com os grupos Salina e DH (p<0,05). Adicionalmente, o pré-condicionamento com diosmina e hesperidina potencializou a redução nos valores em todas as frações de excreção (p<0,05).

Tabela 2
Resultados das frações de excreção de sódio, potássio e magnésio e médias (desvio padrão) dos diversos grupos – São Paulo, SP, Brasil, 2015.

Grupos	n	FENa (%)	FEK (%)	FEMg (%)
Salina	8	0,32±0,05	21,13±7,61	2,04±1,80
DH	9	0,30±0,07	21,32±7,44	3,02±2,62
Anf-B	5	0,64±0,35ab	38,16±11,48ab	11,14±3,45ab
Anf-B+DH	12	0,34±0,19c	22,09±18,26c	7,03±3,92abc

• FENa: fração de excreção de sódio; FEK: fração de excreção de potássio; FEMg: fração de excreção de magnésio; DH: diosmina hesperidina; Anf-B: anfotericina B.
• ^ap<0,05 vs Salina.
• ^bp<0,05 vs DH.
• ^cp<0,05 vs Anf-B.
• Nota: Os dados representam médias (desvio padrão).

Peróxidos e TBARS urinários

A Tabela 3 demonstra a dosagem dos metabólitos oxidativos dos diversos grupos. O grupo Anf-B apresentou elevação na excreção de peróxidos urinários, quando comparado aos grupos Salina e DH (p<0,05). Adicionalmente, o grupo Anf-B+DH demonstrou redução significativa dos peróxidos urinários em relação ao grupo Anf-B (p<0,05).

Tabela 3
Resultados referentes aos valores dos metabólitos oxidativos e médias (desvio padrão) dos diversos grupos – São Paulo, SP, Brasil, 2015.

Grupos	n	Peróxidos urinários (nmol/g de CrU)	TBARS urinário (nmol/g de CrU)
Salina	8	7,1±3,6	0,009±0,003
DH	9	5,7±1,9	0,008±0,002
Anf-B	5	10,8±4,5b	0,044±0,034ab
Anf-B+DH	12	7,4±2,5c	0,018±0,007abc

• CrU: creatinina urinária; TBARS: substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico; DH: diosmina hesperidina; Anf-B: anfotericina B.
• ^ap<0,05 vs Salina.
• ^bp<0,05 vs DH.
• ^cp<0,05 vs Anf-B.
• Nota: Os dados representam médias (desvio padrão).

Com relação aos TBARS urinários, observou-se que grupo Anf-B apresentou maiores níveis desse metabólito quando comparado aos grupos Salina e DH (p<0,05). O pré-condicionamento com diosmina e hesperidina reduziu significativamente os níveis de TBARS nos animais tratados com Anf-B, quando comparados com o grupo Anf-B (p<0,05).

DISCUSSÃO

A busca por estratégias de atenuação de efeitos adversos de medicamentos tem estimulado o desenvolvimento de estudos com evidências concretas que possam ser incorporadas na clínica e na proposição de protocolos assistenciais operados por toda a equipe multiprofissional. Nesse cenário, o enfermeiro se destaca por ser o profissional mais envolvido com a administração de medicamentos. Esse estudo confirmou o efeito nefrotóxico da anfotericina B, e reforçou que o uso concomitante de fitoterápico com efeito antioxidante pode representar medida de prevenção.

Nessa investigação, foi observado que os animais tratados com Anf-B apresentaram aumento do fluxo urinário e da creatinina sérica, que resultou na redução doclearance de creatinina e a disfunção tubular, confirmados pelo aumento da fração de excreção de sódio, potássio e magnésio. A análise de metabólitos oxidativos, avaliados para averiguar o papel da oxidação como determinante dessa lesão, confirmou aumento nos níveis de peróxidos urinários e presença de peroxidação lipídica, demonstrado pelo TBARS urinário. A administração da diosmina e hesperidina em animais com LRA induzida pela Anf-B demonstrou a elevação da taxa de filtração glomerular, evidenciada pelo aumento noclearance de creatinina, bem como atenuação da disfunção tubular e ação protetora antioxidante, confirmadas pela redução dos metabólitos oxidativos.

A Anf-B é um agente antifúngico de uso rotineiro e convencional. É considerado como padrão ouro e muito utilizado para o tratamento de várias infecções fúngicas invasivas, principalmente por seu baixo custo e eficácia no tratamento. A principal causa de redução da dose ou interrupção do tratamento com Anf-B é a ocorrência de reações adversas, nas quais se destaca a nefrotoxicidade(⁴-⁵). Nesse estudo, constatou-se que a nefrotoxicidade induzida pela Anf-B com a administração de 15 mg/kg durante cinco dias resultou no quadro de disfunção endotelial e tubular.

Na clínica, as primeiras manifestações de toxicidade direta acontecem minutos após a infusão de Anf-B, em que se observa aumento local de mediadores vasoconstritores como a endotelina, os leucotrienos e adenosina, que induzem a vasoconstrição com redução do fluxo sanguíneo renal nas células endoteliais da microvasculatura renal(¹⁴).

A presença de Anf-B nos túbulos renais resulta na formação de poros aquosos na membrana plasmática, que favorece o influxo de prótons para o interior da célula e consequentemente, ocorre a acidificação tubular pela redução do pH(¹⁵). O mecanismo de vasoconstrição, somado à acidificação tubular, induz a lesão tubular, que pode ser caracterizada pela transmigração das proteínas localizadas na membrana celular, em especial a Na/KATPase localizada na face basolateral, que altera o seu domínio para a face apical. Este mecanismo de lesão promove a perda da polaridade da membrana e caracteriza a disfunção tubular com a indução do fenômeno tubular distal, onde as células do túbulo distal perdem a capacidade de concentração da urina e reabsorção de eletrólitos como cálcio e magnésio(³,¹⁶). Assim, a poliúria apresentada pelos animais que receberam Anf-B ocorreu em resposta à inibição do sinalizador para reabsorção de água no ducto coletor associada à alta concentração de eletrólitos, que ativou o mecanismo feedbacktubuloglomerular e intensificou o mecanismo de vasoconstrição, com consequente hipóxia e isquemia renal(³,¹⁷).

Os sinais clínicos característicos da nefrotoxicidade pela Anf-B são acidose, hipocalemia, depleção de magnésio e sódio, e poliúria(⁴,¹⁵), que podem ser descritos como reações adversas relacionadas ao medicamento. Segundo os conceitos de qualidade e segurança na assistência, as reações adversas aos medicamentos são descritas como a causa mais frequente de erro de medicação – e também são consideradas como causas preveníveis durante o processo de administração de medicamentos(¹⁸). Recomendam-se medidas preventivas antes, durante e após a administração de medicamentos terapêuticos e agentes diagnósticos com potencial nefrotóxico. Os cuidados começam pela identificação dos pacientes de risco (idosos, portadores de doenças crônicas como diabetes, doença renal crônica, insuficiência cardíaca e sepse), que consiste na vigilância e monitoração da creatinina sérica, considerando a função renal basal no início e durante a terapia, ajuste da dose dos medicamentos de acordo com a função renal (considerar a estimativa do clearance de creatinina pela fórmula Modification of Diet in Renal Disease – MDRD, ou aCockcroft-Gault) e o desestímulo à associação de drogas nefrotóxicas sempre que possível. A hidratação adequada também deve ser considerada para a manutenção da perfusão renal, a fim de prevenir a toxicidade renal induzida por medicamentos(¹⁹).

Por outro lado, inúmeros são os agentes de proteção renal que visam prevenir a hipoperfusão renal, hipóxia prolongada e espoliação de eletrólitos nas células renais no modelo de nefrotoxicidade induzida por medicamentos. Neste estudo, o tratamento com os flavonoides diosmina e hesperidina elevou a taxa de filtração glomerular e favoreceu a redução das frações de excreção de sódio, potássio e magnésio dos animais submetidos à LRA pela Anf-B, demonstrando a ação adicional da diosmina e hesperidina na prevenção de desordens eletrolíticas. Além das alterações eletrolíticas e na função renal, os animais tratados com Anf-B apresentaram aumento nos níveis de peróxidos e TBARS urinários. A liberação e a alta concentração de metabólitos oxidativos lesam a integridade das membranas plasmática e mitocondrial, comprometendo a função proteica e inibindo a proliferação e o reparo celular. O pré-condicionamento dos animais com a diosmina e hesperidina demonstrou redução da lesão oxidativa. Outros estudos também confirmam a proteção antioxidante deste flavonoide como sequestrador de radicais livres em modelos de hepatotoxicidade tóxica e isquemia cerebral(²⁰-²¹).

Sumariamente, este estudo demonstrou a vulnerabilidade do sistema renal frente à administração de medicamentos nefrotóxicos como a Anf-B. Dessa forma, várias medidas preventivas são recomendadas com o objetivo de reduzir as reações adversas associadas à Anf-B, entre as quais já foram descritas diferentes formulações lipídicas, assim como protocolos de hidratação ou infusões em longos períodos(⁴,¹⁸-¹⁹). No entanto, essas estratégias ainda não reduziram o cenário desfavorável da nefrotoxicidade pela Anf-B. Nesse estudo, o efeito da diosmina e hesperidina, um fitoterápico com efeito antioxidante e sem efeitos adversos relacionados, confirmou-se como medida farmacológica segura e viável para prevenir o efeito tóxico renal da anfotericina B.

CONCLUSÃO

A administração de Anf-B resultou no declínio da função renal e lesão tubular com envolvimento de EROs no mecanismo de lesão. O pré-condicionamento com a diosmina e hesperidina demonstrou renoproteção antioxidante, que refletiu na elevação da taxa de filtração glomerular, atenuação da disfunção tubular e redução na liberação de metabólitos oxidativos na urina, podendo ser considerados como medidas de prevenção da nefrotoxicidade do Anf-B.

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• Apoio Financeiro: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo – FAPESP. Projetos 2011/24028-6 e 2013/26560-2.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Dez 2015

Histórico

• Recebido
  14 Abr 2015
• Aceito
  31 Jul 2015