Guia prático para usar Thymoglobuline^® (globulina antitimócito) em transplante renal

Resumo

A combinação de imunossupressores faz parte do protocolo de tratamento de pacientes submetidos a um transplante renal (TR). A Thymoglobuline^®, imunoglobulina policlonal de coelho dirigida contra timócitos humanos, é o agente mais usado como terapia de indução no TR nos Estados Unidos. No Brasil, a Thymoglobuline^® está aprovada para uso em pacientes que foram submetidos a transplante e, apesar de ser amplamente utilizada, ainda existem controvérsias em relação ao seu modo de uso. Realizamos uma revisão sistemática da literatura avaliando os estudos que utilizaram a Thymoglobuline^® na indução e no tratamento de rejeição em pacientes submetidos ao TR. A revisão utilizou os bancos de dados computadorizados da EMBASE, LILACS e MedLine e dos trabalhos selecionados foram extraídas informações sobre os dados gerais dos pacientes, as características metodológicas e as variáveis analisadas em cada estudo. Dos resultados obtidos, desenvolvemos um guia prático sobre o uso de Thymoglobuline^® em pacientes transplantados renais.

Palavras-chave:
imunoglobulinas intravenosas; soro antilinfocitário; transplante de rim

Abstract

The combination of immunosuppressive drugs is part of the treatment regimen of patients undergoing kidney transplantation (RT). Thymoglobulin^®, a rabbit immunoglobulin directed against human thymocytes, is the most commonly agent used for induction therapy in RT in the US. In Brazil, Thymoglobulin^® is approved by ANVISA for the use in patients who underwent kidney transplantation and despite being widely used, there are controversies regarding the drug administration. We prepared a systematic review of the literature, evaluating studies that used Thymoglobulin^® for induction and for acute rejection treatment in patients undergoing RT. The review used the computadorized databases of EMBASE, LILACS and MedLine. Data were extracted from the studies concerning general features, methodological characteristics and variables analyzed in each study. From the results, a practical guide was prepared analyzing various aspects on the use of Thymoglobulin^® in patients submitted to RT.

Keywords:
antilymphocyte serum; immunoglobulins, intravenous; kidney transplantation

Introdução

A combinação de imunossupressores faz parte do protocolo de tratamento de pacientes submetidos a um transplante renal (TR)¹ O termo terapia de indução refere-se ao tratamento imunossupressor usado especificamente no período perioperatório, mas cujo efeito se prolonga no pós-transplante. Atualmente, as recomendações internacionais indicam o uso de agente biológico com anticorpos mono ou policlonais dirigidos contra os linfócitos T, como indução no transplante renal¹ A Thymoglobuline^®, uma imunoglobulina policlonal de coelho antitimócitos humanos, é o agente mais comumente usado como terapia de indução no transplante renal nos Estados Unidos² Os bloqueadores do receptor interleucina-2 (antiIL-2R), como o Basiliximabe, também são recomendados¹

No Brasil, a Thymoglobuline^® é aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para o uso em pacientes que foram submetidos a transplante de órgãos tais como rins, pâncreas e fígado, na prevenção ou no tratamento da rejeição aguda. A Thymoglobuline^® é também indicada no tratamento de anemia aplástica e nos casos de doença do enxerto contra hospedeiro³

Apesar da Thymoglobuline^® ser amplamente usada em pacientes que foram submetidos ao TR, existem controvérsias em relação ao seu modo de uso, principalmente à via de infusão mais apropriada, as doses recomendadas, o número de dias de aplicação e o momento ideal para se iniciar o tratamento.

O objetivo deste estudo é avaliar as principais evidências científicas do modo de uso, posologia, doses, tempo de tratamento e indicação de início da Thymoglobuline^® em pacientes submetidos ao TR.

Objetivo

Realizar uma revisão sistemática da literatura avaliando os estudos que utilizaram a Thymoglobuline^® na indução ou no tratamento de rejeição, em pacientes que foram submetidos ao TR, e fornecer recomendações para o uso de Thymoglobuline^® em TR.

Métodos

Foi realizada uma revisão da literatura e uma ampla pesquisa em bancos de dados computadorizados da EMBASE (Excerpta Medica Database), LILACS (Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciências da Saúde) e MedLine (Medlars On Line) utilizando as palavras "Thymoglobuline", "randomizado" e "renal". A combinação desses termos forneceu um grupo de referências que foram consideradas para a análise.

Foram incluídos estudos randomizados que compararam a imunoglobulina antitimócito com outros medicamentos de indução e em diferentes períodos de administração.

Foram levantados todos os estudos no período de 30 anos, entre 1982 e 2012, em inglês, em adultos, que avaliaram a Thymoglobuline^® nas suas duas indicações: para indução ou para o tratamento de rejeições. Sendo analisados os seguintes dados: via de administração, número de dias de administração, momento da primeira dose, dose total administrada, eventos adversos (leucopenia, taxa de função retardada do enxerto, de citomegalia e de tumores), taxa de rejeição do enxerto, sobrevida do enxerto e do paciente e taxa de reversibilidade das rejeições tratadas com Thymoglobuline^®. Os estudos que não avaliaram a Thymoglobuline^® ou que não eram randomizados, ou que incluíram pacientes pós-transplante de fígado/pâncreas foram excluídos, conforme listado na Tabela 1 Todas as referências recuperadas tinham seu título e resumos lidos por dois revisores, que avaliaram se os mesmos atendiam aos critérios de inclusão, e extraíram os dados de cada estudo incluído, de modo independente. Dois revisores extraíram os dados de cada estudo incluído de modo independente. O nome do primeiro autor e o ano de publicação foram usados como identificação do estudo. De cada estudo, foram extraídos dados gerais, características metodológicas e variáveis do estudo. Os estudos avaliados foram de alocação aleatória; alguns estudos foram abertos, outros foram cegos; todos os estudos avaliados foram de intenção de tratar e a comparação entre os grupos ocorreu em relação a pelo menos um desfecho primário.

Tabela 1
Características dos estudos revisados e excluídos

Estudo	Razões para exclusão
Chaparro et al. 200939	Não randomizado
Díaz et al. 200840	Não randomizado
Kuypers et al.200541	Transplante rim/pâncreas
Mehrabi et al. 200742	Não randomizado
Agha et al. 200243	Não randomizado
Moura et al. 200644	Não randomizado
Nicoluzzi et al. 201045	Transplante pâncreas
Sampaio et al. 201046	Não randomizado
Sancho et al. 2 0 0647	Não randomizado
Laftavi et al. 201148	Não randomizado
Anil Kumar et al. 200849	Não avaliou Imunoglobulina antitimócito
Ciancio et al. 200850	Não avaliou Imunoglobulina antitimócito
Buchler et al. 200751	Não avaliou Imunoglobulina antitimócito
Aoun et al. 200752	Transplante rim/pâncreas
Bogetti et al. 200553	Transplante hepático
Hardinger et al. 200554	Não avaliou Imunoglobulina antitimócito
Lo et al. 200455	Não avaliou Imunoglobulina antitimócito
Stegall et al. 200356	Não avaliou Imunoglobulina antitimócito
Kim et al. 201257	Não randomizado
LaMattina et al. 201258	Não randomizado
Ciancio et al. 201159	Não avaliou Imunoglobulina antitimócito
Hourmant et al. 199460	Não randomizado
Martin et al. 201161	Não randomizado
Thielke et al. 200562	Não randomizado
Ulrich et al. 201163	Não randomizado

Foram preparadas oito perguntas relacionadas com o uso da Thymoglobuline^® em pacientes que foram submetidos ao TR, conforme abaixo. Os principais aspectos avaliados foram:

• Tempo de infusão;

• Dose total infundida;

• Via de administração;

• Prevenção e tratamento da rejeição aguda. Neste estudo, as rejeições agudas foram confirmadas por biópsia;

• Função retardada do enxerto (do inglês DGF, delayed graft function): definida como a necessidade de diálise na primeira semana pós-transplante;

• Sobrevida do enxerto e paciente;

• Controle da leucopenia;

• Prevalência e prevenção de infecções pelo citomegalovírus. A infecção citomegálica foi definida como viremia positiva pelos autores, detectada por aumento dos títulos de IgG, e/ou positivação da IgM e/ou detecção do citomegalovírus por reação de polimerase em cadeia;

Resultados

O fluxograma utilizado na identificação dos estudos incluídos, conforme recomendado pela PRISMA (Itens Preferidos de Relato de Revisões Sistemáticas e Meta-Análises)⁴ está representado na Figura 1.

Figura 1
Fluxo para identificar os diferentes estudos.

Na primeira pesquisa foram obtidos 103 estudos. Desses, 26 atenderam aos critérios de inclusão para essa análise (estudos randomizados avaliando a Thymoglobuline^®), sendo que 19 estudos foram selecionados para avaliar o uso na fase de indução (Tabela 2) e sete no tratamento da rejeição grave (Tabelas 3 e 4).

Tabela 2
Estudos randomizados que avaliaram imunoglobulina antitimócito na indução de pa cientes submetidos a transplante renal

	Tipo de estudo	Comparação	N	Taxa de rejeição aguda	Taxa de lesão crônica	Função retardada do enxerto	Sobrevida (+ 6-12 meses)	Sobrevida do enxerto (+ 6-12 meses)	Taxa de perda do enxerto
Ciancio et al. 201064	RCT doadores vivos	Imunoglobulina antitimócito vs.	13	0 (0%)	0 (0%)	2 (15,3%)	NR	NR	0 (0%)
			13	1 (7,69%)	3 (23,%)	0 (0%)			0 (0%)
		Alemtuzumabe vs. Daclizumabe	12	1 (8,33%)	0 (0%)	0 (0%)			0 (0%)
					p = 0,01
Brennan et al. 199921	RCT doadores falecidos	Imunoglobulina antitimócito vs. Atgam	48	2 (4,2%)	NR	1/72 (1%)	47 (98%)	47 (98%)	0 (0%)
							23 (96%)	20 (83%)	3 (13%)
			24	6 (25%)			p = 0,606	p = 0,020
				p = 0,014
Brennan et al. 200613	RCT doadores falecido	Imunoglobulina antitimócito vs. Basiliximabe	141	22 (15,6%)	NR	57 (40,4%)	135 (95,7%)	128 (90,8%)	13 (9,2%)
							131 (95,6%)	123 (89,8%)	14 (10,2%)
			137	35 (25,5%)	NR	61 (45,5%)	p = 0,90		p = 0,68
				p = 0,02		p = 0,54
Noèl et al. 20098	RCT doadores falecidos	Imunoglobulina antitimócito vs. Daclizumabe	113	17 (15%)	NR	35 (31,5%)	108 (95,6%)	93 (82,3%)	20 (17,7%)
							110 (96,5%)	98 (86,0%)	16 (14%)
			114	31 (27,2%)		50 (44,6%)	p = 0,75	p = 0,47	p = 0,47
				p = 0,016		p = 0,044
Mourad et al. 2 0 0423	RCT, doadores falecidos ou vivos	Imunoglobulina antitimócito vs. Basiliximabe	53	5 (9,4%)	NR	16 (30%)	51 (98,1%)	50 (96,2%)	2 (3,8%)
							52 (98,1%)	50 (94,2%)	2 (3,9%)
			52	5 (9,6%)		15 (28%)
Abou-Ayache et al. 200826	RCT doadores falecidos	Imunoglobulina antitimócito vs. Daclizumabe	55	8 (14,5%)	NR	20 (36%)	54 (98%)	52 (95%)	NR
							53 (98%)	51 (94%)
			54	9 (16,7%)		17 (32%)
				p = NS
Ciancio et al. 2005/200827,65	RCT doadores falecidos	Imunoglobulina antitimócito vs. Alemtuzumabe vs. Daclizumabe	30	6 (17%)	5 (14%)	4 (13,3%)	25 (85%)	24 (81%)	1 (3,33%)
							26 (88%)	22 (74%)	6 (20%)
			30	7 (24%)	11 (37%)	2 (6,7%)	25 (85%)	24 (82%)	1 (3,33%)
							p = 0,89	p = 0,66
			30	7 (25%)	3 (11%)	2 (6,7%)
					p = 0,02	p = 0,58
Khosroshahi et al. 200811	RCT doadores vivos	Imunossupressão #vs. Imunossupressão # + Imunoglobulina antitimócito	37	12 (32,4%)	NR	NR	NR	NR	0 (0%)
									1 (3,22%)
			31	4 (12,9%)
				p = 0,05
Farney et al. 20085	RCT doadores falecidos ou vivos	Imunoglobulina antitimócito vs. Alemtuzumabe	45	9 (20%)	NR	8 (18%)	NR	43 (96%)	NR
								30 (94%)
			32	0 (0%)		5 (16%)		p = NS
				p = 0,007		p = NS
Hernandez et al. 200718	RCT doadores falecidos	Imunoglobulina antitimócito + Ciclosporina + Azatioprina vs. Basiliximabe + Ciclosporina + MMF vs. Basiliximabe + Tacrolimus + MMF	80	12 (15%)	NR	22 (27,5%)	80 (100%)	73 (91%)	NR
							79 (98,7%)	72 (90%)
			80	11 (13,8%)		26 (32,5%)	78 (97,5%)	65 (82%)
			80	13 (16,3%)		32 (40%)
				p = NS
Thomas et al. 200716	RCT doadores falecidos	Alemtuzumabe + Tacrolimus vs. Imunoglobulina antitimócito + Tacrolimus + MMF + corticoide	11	2 (18,2%)	NR	NR	11 (100%)	9 (85,7%)	1 (9%)
							7 (87,5%)	7 (87,5%)	2 (25%)
			10	3 (37,5%)				p = NS
Goggins et al. 20036	RCT doadores falecidos	Imunoglobulina antitimócito IO vs. Imunoglobulina antitimócito PO	27	1 (3,6%)	NR	4 (14,8%)	27 (100%)	27 (100%)	NR
							31 (100%)	31 (100%)
			31	5 (16%)		11 (35,5%)
				p = 0,11		p < 0,05
Lebranchu et al. 20027	RCT doadores falecidos	Basiliximabe + ciclosporina vs. Imunoglobulina antitimócito + ciclosporina	50	4 (8%)	NR	9 (18%)	49 (98%)	47 (94%)	2 (4%)
							50 (100%)	48 (96%)	0
			50	4 (8%)		11 (22%)
Charpentier et al. 200314	RCT doadores falecidos	Tacrolimus vs. Imunoglobulina antitimócito + Tacrolimus vs. Imunoglobulina antitimócito + ciclosporina	185	47 (25,4%)	NR	NR	180 (97%)	172 (93,2%)	10 (5,4%)
				28 (15,1%)			183 (98,4%)	177 (95,2%)	7 (3,76%)
			186	39 (21,2%)			179 (97%)	167 (90,8%)	16 (8,69%)
				p = 0,004					p = 0,23
			184
Thibaudin et al. 199815	RCT doadores falecidos ou vivos	Imunossupressão*vs. Imunossupressão * + Imunoglobulina antitimócito	42	27 (64%)	NR	14 (33%)	NR	32 (76%)	12 (28,5%)
				18 (38%)				42 (89%)	5 (10,63%)
			47	p = 0,02		13 (28%)		p = 0,04
						p = NS
Kyllonen et al. 200712	RCT doadores falecidos	Imunoglobulina antitimócito vs. Basiliximabe vs. Imunossupressão*	53	6 (11,3%)	NR	3 (5,7%)	53 (100%)	52 (98,1%)	1 (1,88%)
				0 (0%)			58 (100%)	56 (96,6%)	1 (1,72%)
			58	NR		14 (24,1%)	42 (95,4%)	41 (93,2%)	4 (9,09%)
			44		7 (15,9%)
					p < 0,025
Soulillou et al. 19909	RCT doadores falecidos	Imunoglobulina antitimócito vs. 33B3.1	50	5 (10%)	15 (30%)	NR	48 (96%)	42 (85%)	8 (16%)
				7 (14,5%)			48 (96%)	42 (85%)	7 (14%)
			50	p = NS	16 (32%)
Shidban et al. 200317	RCT doadores falecidos	Imunoglobulina antitimócito vs. Basiliximabe	50	4 (8%)	NR	22 (44%)	NR	NR	NR
				3 (12%)
			25	p = NS		19 (76%)
Tullius et al. 200366	RCT doadores falecidos	Imunoglobulina antitimócito vs. Basiliximabe				p = 0,01
			62	22 (35%)	NR	NR	62 (100%)	NR	2 (3,22%)
				20 (32%)			58 (93,5%)		6 (9,6%)
			62	p = NS

• Atgam (globulina antitimócito equina); MMF: mofetil micofenolato; IO: intraoperatória; PO: pós-operatória.
• ^#
  Ciclosporina + micofenolato de mofetil ou azatioprina e prednisona;
• ^*
  Ciclosporina + azatioprina e esteroides.
• No estudo do Farney et al. 2008⁵ foram avaliados os dados de transplante renal apenas.

Tabela 3
E studos randomizados que avaliaram imunoglobulina antitimócito no tratamento da rejeição aguda de pa cientes submetidos a transplante renal

	Comparação	N	Taxa de reversão da rejeição
Hoitsma et al. 198231	Imunoglobulina antitimócito (4 mg/kg por dia e doses adicionais 2-7 mg/kg)**vs. Esteroides	20	18 (90%)
		20	15 (75%)
Hilbrands et al.199633	Imunoglobulina antitimócito (200 mg em dias alternados por 10 dias) vs. Metilprednisolona	19	16 (84%)
		17	9 (53%)
Theodorakis et al. 199832	Imunoglobulina antitimócito (4 mg/kg por dia por 7 dias) vs. metilprednisolona	25	NR*
		25
Baldi et al. 200022	Imunoglobulina antitimócito (4 mg/kg por dia por 10 dias) vs. OKT3	28	21 (75%)
		28	14 (50%)
			p = 0,05

• NR: Não reportado.
• ^*
  Não houve diferença na severidade da disfunção renal aguda entre os grupos na 1º rejeição aguda. Houve redução na ocorrência de 2a e 3a rejeições favorável a Imunoglobulina antitimócito.
• ^**
  Dose ajustada conforme células T (50-150/mm³).

Tabela 4
Estudos randomizados que avaliaram imunoglobulina antitimócito no tratamento da rejeição resistente em pa cientes submetidos a transplante renal

	Comparação	N	Taxa de reversão da rejeição	Taxa de sobrevida do enxerto (30-90 dias)	Taxa de rejeição recorrente (90 dias)
Gaber et al. 1998/ Tesi et al. 1997/ Schroeder et al. 199934	Imunoglobulina antitimócito 7-14 dias (1,B mg/kg/dia) vs. Atgan	82	72 (88%)	77 (94%)	14 (17%)
		81	61 (76%)	73 (90%)	29 (36%)
			p = 0,027	p = 0,17	p = 0,011
Mariat et al. 199837	Imunoglobulina antitimócito < 40 kg = 2B mg/dia 40 - 7BKg = B0 mg/dia > 7B kg = 7B mg/dia vs. OKT3	31	97%	1 (3%)	28%
		29	87%	3 (10%)	38%
			p = NS	p = NS	p = NS
Midtvedt et al. 200338	Imunoglobulina antitimócito D1 (2 mg/kg) readministrada na dose de 1 mg/kg se necessário vs. 0 KT3	27	20 (74%)	26 (96,2%)	12 (44%)
		28	22 (78,B%)	26 (92,8%)	14 (B0%)
			p = NS	p = NS	p = NS

• NR: Não reportado; NS: Não significativo; Atgam (globulina antitimócito equina (eATG).

Os detalhes sobre os estudos incluídos como tamanho da amostra, comparação entre os grupos, tipo de transplante (doador vivo ou falecido) e os desfechos clínicos foram resumidos na Tabela 2.

As recomendações para uso de Thymoglobuline^® em transplante renal destacam-se no texto a seguir, sob a forma de perguntas mais frequentemente realizadas na prática clínica, segundo os expertos.

Pergunta 1a

Qual a via de administração, do tratamento com Thymoglobuline^® em pacientes submetidos ao TR?

Resposta:

Via de administração: Não há estudos comparando diretamente as diferentes formas de infusão. Quando analisamos os estudos randomizados incluídos nesta revisão, apenas cinco estudos^5-9 avaliando o uso da Thymoglobuline^® na indução de pacientes submetidos a um TR, relataram a via de infusão do fármaco. Foram 562 pacientes avaliados nestes estudos. A via periférica foi utilizada em apenas um estudo⁶ com 58 pacientes, enquanto os demais utilizaram cateter central ou fístula arteriovenosa. No estudo que utilizou acesso periférico, a Thymoglobuline^® foi administrada no intraoperatório ou no pós-operatório e, não foram relatados efeitos adversos em decorrência do uso em acesso periférico.

Pergunta 1b

Quais os eventos adversos relatados na administração periférica da Thymoglobuline^® em pacientes submetidos ao TR?

Resposta

Um estudo retrospectivo¹⁰ reportou os dados de 244 aplicações periféricas de globulina antitimócito ou Basiliximabe. Foram 152 infusões periféricas de Thymoglobuline^®, sendo que nenhum paciente recebeu heparina ou hidrocortisona concomitantemente. Os eventos adversos observados foram raros e considerados leves. A dor local ocorreu em quatro pacientes (2,6%), eritema em dois pacientes (1,3%) e edema em um paciente (0,7%). Não foram observadas tromboses ou tromboflebites. Nos pacientes que apresentaram reações adversas, as infusões subsequentes também foram administradas por acesso periférico. O estudo concluiu que esta via é segura.

Recomendação

Apesar de alguns resultados sugerirem segurança para a infusão periférica, a infusão deve ser feita preferencialmente em veia central. No impedimento desta, pode-se usar uma veia periférica de grande calibre.

Pergunta 2a

Qual é a dosagem da Thymoglobuline^® no tratamento de indução?

Resposta

Não encontramos estudos randomizados comparando diretamente as diferentes doses de Imunoglobulina antitimócito. Nos estudos avaliados, a dose usada de Thymoglobuline^® variou de 1-1,5 mg/kg/dia (no máximo de 2,5 mg/kg/dia). A indução iniciou-se em geral no D0 (ou seja, no dia do TR) e ocorreu até o D10. O tempo de infusão da droga foi de, no mínimo, 4 horas na maioria dos estudos. Não encontramos estudos randomizados comparando diferentes números de dias de uso e diferentes tempos de infusão da droga. Dois estudos randomizados utilizaram a Imunoglobulina antitimócito em dose única.^11,12 Em um estudo,¹¹ a Thymoglobuline^® foi administrada no pré-operatório na dose de 4-5 mg/kg e em outro estudo¹² foi usada em dose única de 9 mg/ kg no intraoperatório. Os principais eventos adversos desses estudos estão relatados na Tabela 5.

Tabela 5
Taxa dos principa is eventos adversos observados nos estudos incluídos

	N	Tratamento	Leucopenia (aprox. 1 mês)	Citomegalovírus (infecção)	Neoplasias
Ciancio et al. 201064	13	Imunoglobulina antitimócito	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
	13	Alemtuzumabe	6 (46,2%)	0 (0%)	1 (7,69%)
	12	Daclizumabe	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
			(p = 0,0002)
Brennan et al. 199921	48	Imunoglobulina antitimócito	27 (56%)	6 (12,5%)	0 (0%)
	24	Atgam	1 (4%)	8 (33%)	1 (4%)
			p = NS	p = 0,056
Brennan et al. 200613	141	Imunoglobulina antitimócito	47 (33,3%)	11 (7,8%)	5 (3,5%)
	137	Basiliximabe	20 (14,6%)	24 (17,5%)	1 (0,7%)
			p < 0,001	p = 0,02	p = 0,21
Noel et al. 20098	113	Imunoglobulina antitimócito	9 (7,96%)	21 (18,6%)	1 (0,9%)
	114	Daclizumabe	5 (4,38%)	12 (10,5%)	0 (0%)
			p = 0,36	p = 0,093	p = NS
Mourad et al. 200423	53	Imunoglobulina antitimócito	27 (51%)	22 (41,5%)	NR
	52	Basiliximabe	10 (19,2%)	11 (21,2%)
			p = 0,0007	p = 0,025
Abou-Ayache et al. 200826	55	Imunoglobulina antitimócito	NR	19 (68%)	0 (0%)
	54	Daclizumabe		18 (83%)	0 (0%)
Ciancio et al. 2005/200827,65	30	Imunoglobulina antitimócito	NR	1 (3,33%)	0 (0%)
	30	Alemtuzumabe		2 (6,66%)	0 (0%)
	30	Daclizumabe		0 (0%)	1 (3,33%)
Khosroshahi et al. 200811	37	Imunossupressão #	NS	NR	NR
	31	Imunossupressão # + Imunoglobulina antitimócito
Farney et al. 20085	45	Imunoglobulina antitimócito	NR	2 (4,44%)	NR
	32	Alemtuzumabe		1 (3,12%)
				p = NS
Hernandez et al. 200718	80	Imunoglobulina antitimócito + Ciclosporina + Azatioprina	NR	33 (41%)	3 (3,75%)
	80	Basiliximabe + Ciclosporina + MMF		16 (20%)	2 (2,5%)
	80	Basiliximabe + Tacrolimus + MMF		20 (25%)	2 (2,5%)
				p = 0,008
Thomas et al. 200716	11	Alemtuzumabe + Tacrolimus	p < 0,05 a favor do Alemtuzumabe	NR	0 (0%)
	10	Imunoglobulina antitimócito + Tacrolimus + MMF + corticoide			0 (0%)
Goggins et al. 20036	27	Imunoglobulina antitimócito IO	NR	1 (3,7%)	NR
	31	Imunoglobulina antitimócito PO		2 (6,5%)
				p = NS
Lebranchu et al. 20027	50	Basiliximabe + ciclosporina	0 (0%)	6 (12%)	0 (0%)
	50	Imunoglobulina antitimócito + ciclosporina	5 (10%)	19 (38%)	0 (0%)
			p < 0,03	p = 0,005
Charpentier et al. 200314	185	Tacrolimus	16 (8,6%)	29 (15,7%)	1 (0,54%)
	186	Imunoglobulina antitimócito +	72 (38,7%)	45 (24,2%)	2 (1,07%)
	184	Tacrolimus	64 (34,8%)	52 (28,3%)	4 (2,17%)
		Imunoglobulina antitimócito + ciclosporina	p < 0,001	p = 0,012
Thibaudin et al. 199815	42	Imunossupressão*	7 (17%)	17 (40%)	NR
	47	Imunossupressão * + Imunoglobulina antitimócito	20 (43%)	28 (59%)
			p = 0,007	p = NS
Kyllonen et al. 200712	53	Imunoglobulina antitimócito vs. Basiliximabe vs. Imunossupressão*	NR	9 (17%)	2 (3,77%)
	58			9 (16%)	0 (0%)
	44			5 (11%)	1 (2,27%)
				p = NS	p = NS
Soulillou et al. 19909	50	Imunoglobulina antitimócito vs. 33B3.1	> no braço de Imunoglobulina antitimócito	9 (18%)	NR
	50		p < 0,005	10 (20%)
Theodorakis et al. 199832	25 25	Imunoglobulina antitimócito vs. metilprednisolone	NR	NS	NR
Baldi et al. 200022	28	Imunoglobulina antitimócito vs. OKT3	4 (14,2%)	2 (7,1%)	2 (7,14%)
	28		3 (10,7%)	3 (10,7%)	0 (0%)
			p = NS	p = NS
Mariat et al. 199837	31	Imunoglobulina antitimócito vs. OKT3	NR	12 (39%)	0 (0%)
	29			13 (45%)	2 (7%)
Midtvedt et al. 200338	27	Imunoglobulina antitimócito vs. OKT3	NR	14 (51,8%)	NR
	28			11 (39,2%)
				p = NS
Hoitsma et al. 198231	20	Imunoglobulina antitimócito vs. esteroides	NR	NS	NR
	20
Tullius et al. 200366	62	Imunoglobulina antitimócito vs. Basiliximabe	NR	7 (11,3%)	NR
	62			2 (3,22%)
				p = NS

• NR: Não reportado; NS: Não significativo; Atgam (globulina antitimócito equina (eATG); MMF: Mofetil micofenolato; IO: Intraoperatória; PO: Pós-operatória;
• ^#
  Ciclosporina + micofenolato de mofetil ou azatioprina e prednisona;
• ^*
  Ciclosporina + azatioprina e esteroides.

Recomendação

Os autores sugerem o uso de 1 mg a 1,5 mg de Thymoglobuline^® de 4 e 6 dias, numa dose total acumulada variando de 4 a 8 mg/kg, conforme o risco imunológico do paciente.

Pergunta 2b

Qual é o momento do início do tratamento de indução?

Resposta

O momento de início da Thymoglobuline^® variou muito entre os estudos (Tabela 6). Apenas 1 estudo randomizado⁶ comparou a infusão intraoperatória (antes da reperfusão do enxerto) versus pós-operatória. Neste estudo, os pacientes que receberam Imunoglobulina antitimócito no intraoperatório tiveram melhores resultados em relação à taxa de função retardada do enxerto (Tabela 2).

Tabela 6
Detalhes da administração da imunoglobulina antitimócito na indução nos estudos avaliados

	Acesso de administração	Dias de aplicação	Momento da 13 aplicação de Imunoglobulina antitimócito	Dose mg/kg/dia (dose total de Imunoglobulina antitimócito)
Ciancio et al. 201064	NR	D0 a D7	pós-operatório	1 mg/kg/dia (7 dsses)
Brennan et al. 199921	NR	D0 a D6	intraoperatório (antes da reperfusão ds enxerts)	1,B mg/kg/dia (6 dsses)
Brennan et al. 200613	NR	D0 a D4	intraoperatório (antes da reperfusão ds enxerts)	1,B mg/kg/dia (7,Bmg/kg)
Noël et al. 20098	cateter central	D0 a D7	intraoperatório (antes da reperfusão ds enxerts)	1,2B mg/kg/dia
Mourad et al. 200423	NR	NR	NR	1 mg/kg/dia D0 e D1 e ajustada conforme CD3+ (média de B,4 infusões)
Abou-Ayache et al. 200826	NR	D0 a D9	pós-speratória	1-1,Bmg/kg/dia (< 9 dsses, média de 6,B dias)
Ciancio et al. 2005/200827,64	NR	7 dias	pós-speratória	1 mg/kg/dia (x 7 dsses)
Khosroshahi et al. 200811	NR	D0	pré-speratória (12h antes da cirurgia)	4-B mg/kg
Farney et al. 20085	cateter central	D0, D2, D4, D6, etc.	intraoperatória	1,B mg/kg/dia (< 7 dsses + B mg/kg)
Hernandez et al. 200718	NR	7 dias	NR	1-1,B mg/kg/dia (7 dias)
Thomas et al. 200716	NR	D0 a D4	pré-operatória	1,B mg/kg/dia (x4)
Goggins et al. 20036	maioria por cateter periférico	D0 a D6	intraoperatório ou no pós-operatório	1 mg/kg (< 6 dsses)
Lebranchu et al. 20027	Fístula AV ou cateter central	D1 a D1G	pós-operatória (24 horas após transplante)	1-1,B mg/kg/dia (media de 6-1G dias e máxims de 10 dias)
Charpentier et al. 200314	NR	D1 a D1G	pós-operatória (< 12 horas após transplante)	1,2B mg/kg e ajustada conforme condições clínicas
Thibaudin et al. 199815	NR	D0 a D1G	intraoperatória (antes da reperfusão ds enxerts)	1,2B mg/kg/dia D0 e ajustada conforme CD 2+ e CD3+
Kyllsnen et al. 200712	NR	D0	intraoperatória (antes da reperfusão ds enxerts)	9 mg/kg dose única
Soulillou et al. 19909	Fístula AV ou cateter central	D0 a D14	pós-operatória	1,B mg/kg/dia (máxims de 2,B mg/kg)
Shidban et al. 200317	NR	D0 a DB	NR	1,B mg/kg/dia psr B dias não ultrapassando 100 mg/dia);
Tullius et al. 200366	NR	NR	NR	9 mg/kg perioperatório

• NR: Não reportado.

Recomendação

Os autores sugerem iniciar a administração da primeira dose antes da reperfusão do enxerto.

Pergunta 3a

Thymoglobuline^® diminui a taxa de rejeição aguda e de função retardada do enxerto em pacientes com TR?

Resposta

O uso da globulina antitimócito cursou com taxas de rejeição aguda baixas na grande maioria dos estudos avaliados (Tabela 2).^6,8,13,14 A Thymoglobuline^® foi estatisticamente superior aos inibidores de IL-2R em dois estudos.^8,13 Em três estudos,^11,14,15 a globulina antitimócito, associada a outros imunossupressores (inclusive inibidores de calcineurina), foi comparada com grupos controles (sem Thymoglobuline^®). Também houve diminuição significativa na taxa de rejeição aguda no grupo Imunolobulina antitimócito nestes estudos. A análise de eficácia da I Thymoglobuline^® de acordo com o risco imunológico deve ser avaliada com cuidado, já que não houve uniformidade na definição de alto risco nos estudos avaliados. Alguns estudos consideraram os pacientes como risco imunológico alto quando o painel de anticorpos reativos (PRA) era > 30%,^8,13 enquanto outros consideraram níveis > 20% ou > 25%.^7,16 Brennan et al.¹³ evidenciaram que a Thymoglobuline^® foi mais eficaz em diminuir a taxa de rejeição aguda do que os anticorpos antiIL-2R em pacientes considerados de alto risco. Neste estudo, alto risco referiu-se a pacientes com risco aumentado de rejeição e de DGF. De maneira geral, a maioria dos estudos incluíram pacientes pouco ou não sensibilizados. A taxa de função retardada do enxerto foi semelhante na maioria dos estudos que avaliaram Thymoglobuline^® (Tabela 2). Em três estudos, a Thymoglobuline^® foi estatisticamente superior aos inibidores de IL-2R nessa indicação.^8,12,17

Pergunta 4a

Imunoglobulina antitimócito melhora a sobrevida do enxerto e a do paciente pós-TR?

Resposta

A Thymoglobuline^® não alterou a sobrevida do paciente no primeiro ano pós-TR (Tabela 2) e em 24 meses^8,13,18 independente do risco imunológico. Com relação à sobrevida do enxerto, um estudo¹⁵ demonstrou benefícios da adição de Thymoglobuline^® ao esquema imunossupressor. Neste estudo, foram incluídos pacientes com baixo e alto risco (qualquer nível de sensibilização antiHLA foi considerado alto risco imunológico) e este desfecho não foi avaliado separadamente para cada risco imunológico.

Pergunta 5

Como deve ser feito o manejo dos demais imunossupressores quando se utiliza Imunoglobulina antitimócito na indução?

Resposta

O esquema imunossupressor "triplo" (ciclosporina, micofenolato mofetil/sódico e esteroides) foi utilizado na maioria dos estudos que avaliaram Thymoglobuline^®. Uma meta-análise demonstrou que a diminuição ou a interrupção dos esteroides não estão associadas com aumento de mortalidade ou perda do enxerto quando a Thymoglobuline^® foi utilizada¹⁹

Não existem estudos que definam a dose ideal dos outros imunossupressores utilizados juntamente com a Imunoglobulina antitimócito. O uso de Imunoglobulina antitimócito permite que se retarde a introdução dos inibidores de calcineurina, sem prejuízo dos resultados, em relação às taxas de rejeição²⁰ A maioria dos estudos de minimização de imunossupressão (esteroides e inibidores de calcineurina) utilizou Thymoglobuline^® como indução, sem mostrar prejuízo dos resultados.

Recomendação

Os esquemas de modificação da imunossupressão com indução utilizados são variáveis conforme os centros e não há uma recomendação padrão.

Pergunta 6

Como deve ser monitorado o tratamento com Imunoglobulina antitimócito e como as doses devem ser ajustadas?

Resposta

A dose de Thymoglobuline^®, na maioria dos estudos iniciais, foi ajustada para manter uma contagem de CD3+ abaixo de 20 células/mm³. Outra forma utilizada de monitoramento foi a contagem de linfócitos periféricos, com manutenção entre 50-150 cel/mm³. A Thymoglobuline^® foi reduzida ou suspensa temporariamente em caso de leucopenia ou trombocitopenia^21,22

Recomendação

Sugere-se a monitorização dos linfócitos considerando a suspensão/redução da droga quando a contagem for inferior a 100 cel/mm³.

Pergunta 7

Quanto ao citomegalovírus, qual a recomendação de monitoramento-tratamento profilático ou preemptivo?

Resposta

O uso da Thymoglobuline^® aumentou a taxa de infecções por CMV em 4 estudos^7,14,18,23 (Tabela 5). Na maioria dos estudos, a profilaxia foi utilizada para os casos considerados de "alto risco" para infecção com CMV (ex.: quando os pacientes antes do TR tinham alguma evidência sorológica de exposição prévia ao CMV²¹ ou quando o doador era soropositivo e receptor soronegativo para CMV¹³). A infecção citomegálica foi definida como viremia positiva pelos autores, detectada por aumento dos títulos de IgG, positivação da IgM ou detecção do CMV por reação de polimerase em cadeia.

A diretriz da Sociedade Internacional de Transplantes²⁴ considera válida a profilaxia do CMV quando do uso de globulina antitimócito e sugere que ganciclovir ou valganciclovir devam ser administrados por um período de 3 meses pós-TR em pacientes considerados de "alto risco" de infecção.

Entre os medicamentos utilizados na profilaxia do CMV, o ganciclovir foi superior ao aciclovir na prevenção infecções por CMV¹. O ganciclovir oral ou intravenoso foram igualmente eficazes²⁵

A dose utilizada na maioria dos estudos de ganciclovir oral foi de 3 g/dia (1g em três tomadas) e de valganciclovir foi de 450-900 mg/dia por um período de até 90 dias pós-transplante^1,13,26,27 Estudos randomizados^28,29 e uma revisão sistemática da literatura com meta-análise²⁵ demonstraram que a incidência da doença por CMV é diminuída tanto com o uso profilático ou preemptivo destes medicamentos antivirais. Esta diminuição está relacionada com melhores resultados em relação à sobrevida do enxerto¹

Recomendação

Deve-se avaliar o paciente para prevenção de doença citomegálica quando se usa Thymoglobuline^®, seja ela profilática ou preemptiva.

Pergunta 8

Qual o papel da Imunoglobulina antitimócito no tratamento da rejeição aguda do enxerto, a dose recomendada e a duração do tratamento? E no caso das rejeições mais graves (vasculares e mediadas por anticorpos)?

Resposta

Uma revisão sistemática da literatura³⁰ avaliou Thymoglobuline^® versus corticosteroides no tratamento do primeiro episódio de rejeição aguda pós-TR. Houve uma tendência favorável à diminuição das perdas de enxertos com o uso de Thymoglobuline^®. Desde 2009, a recomendação para os pacientes que não respondem inicialmente ao corticoide é que deva ser iniciado um agente depletor de linfócitos (ex. Thymoglobuline^®)¹ A dose utilizada da Imunoglobulina antitimócito nos estudos iniciais para o tratamento da rejeição aguda foi em média de 4 mg/kg/dia por 7 a 10 dias^22,31,32 Apenas um estudo³³ utilizou a dose fixa de 200 mg/dia em dias alternados por 10 dias e o resultado favoreceu a Thymoglobuline^® quando comparada ao grupo tratado apenas com Metilprednisolona.

A dose mais utilizada nos pacientes com rejeição aguda resistente ao corticoide foi de 1,5 a 2 mg/kg/dia.^34-38

Recomendação

Não existem estudos randomizados sobre o uso de Thymoglobuline^® no tratamento de rejeições graves. Porém, há consenso de que as rejeições mais graves (vasculares e mediadas por anticorpos) devem receber tratamento com drogas depletoras de linfócitos³⁰ A dose utilizada e a via de administração são as mesmas da indução. O tempo de tratamento, porém, pode ser prolongado por até 7 a 10 dias.

Agradecimentos

Este estudo foi realizado com apoio da Sanofi. Os autores gostariam de agradecer a empresa Evidências que auxiliou na revisão bibliográfica e metodológica.

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• Sanofi.

• Errata

  O artigo "Guia prático para usar Thymoglobuline® (globulina antitimócito) em transplante renal", publicado na edição de abril de 2015 do Jornal Brasileiro de Nefrologia [J Bras Nefrol. 2015; 37: 228-240], sofreu alteração onde a afiliação da autora Luciane Deboni, estava citado incorretamente, sendo o correto Hospital Municipal São José.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Apr-Jun 2015

Histórico

• Recebido
  05 Jun 2014
• Aceito
  12 Jan 2015