Consequências esqueléticas e cardiovasculares de um balanço positivo de cálcio durante a hemodiálise

Resumo

Pacientes em hemodiálise são expostos ao cálcio, por meio do dialisato, pelo menos três vezes por semana. As alterações no cálcio sérico variam de acordo com a transferência de massa de cálcio durante a diálise, que é dependente do gradiente entre a concentração de cálcio no plasma e no dialisato (d [Ca]) e o estado de renovação do esqueleto que altera a capacidade do osso de incorporar cálcio. Embora subestimado, o d [Ca] pode potencialmente causar balanço positivo de cálcio que leva a danos em órgãos sistêmicos, incluindo associações com mortalidade, disfunção miocárdica, tolerabilidade hemodinâmica, calcificação vascular e arritmias. A fisiopatologia desses efeitos adversos inclui alterações do cálcio sérico, supressão do hormônio da paratireóide e calcificação vascular por meio de efeitos diretos e indiretos. Alguns órgãos são mais suscetíveis a alterações na homeostase do cálcio. Nesta revisão, discutimos os dados existentes e os mecanismos potenciais que ligam o d [Ca] ao equilíbrio do cálcio com a consequente disfunção no esqueleto, miocárdio e artérias.

Descritores:
Distúrbio Mineral e Ósseo na Doença Renal Crônica; Paratormônio; Massa de Transferência deCálcio; Vasos; Miocárdio

Abstract

Patients on hemodialysis are exposed to calcium via the dialysate at least three times a week. Changes in serum calcium vary according to calcium mass transfer during dialysis, which is dependent on the gradient between serum and dialysate calcium concentration (d[Ca]) and the skeleton turnover status that alters the ability of bone to incorporate calcium. Although underappreciated, the d[Ca] can potentially cause positive calcium balance that leads to systemic organ damage, including associations with mortality, myocardial dysfunction, hemodynamic tolerability, vascular calcification, and arrhythmias. The pathophysiology of these adverse effects includes serum calcium changes, parathyroid hormone suppression, and vascular calcification through indirect and direct effects. Some organs are more susceptible to alterations in calcium homeostasis. In this review, we discuss the existing data and potential mechanisms linking the d[Ca] to calcium balance with consequent dysfunction of the skeleton, myocardium, and arteries.

Keywords:
Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder; Parathyroid; Calcium Transfer Mass; Vessels; Myocardium

Introdução

Pacientes com doença renal em estágio terminal (DRT) têm morbidade e mortalidade aumentadas¹; o distúrbio mineral ósseo da doença renal crônica (DMO-DRC) é um fator de risco independente e consistente. Embora os distúrbios do cálcio e os tratamentos que alteram o cálcio sérico tenham sido abordados em várias revisões, o impacto de um balanço positivo de cálcio durante a hemodiálise devido ao conteúdo de cálcio no dialisato - d [Ca] - sobre este desfecho é raramente considerado.

O cálcio é um mineral essencial para o funcionamento de vários sistemas orgânicos, por meio de seu impacto sobre os hormônios e a sinalização celular. Como resultado, os humanos têm um sistema homeostático complexo para manter os níveis normais de cálcio no sangue por meio da regulação por vários hormônios que atuam no intestino, na paratireóide, nos rins e nos ossos. Com a evolução de peixes para anfíbios, o esqueleto teve que se adaptar porque, em comparação com o oceano, o conteúdo de cálcio é menor nos alimentos e na água terrestre. Portanto, o esqueleto tornou-se um órgão que não apenas deu mobilidade e força ao corpo, mas também serviu como um reservatório de cálcio que pode responder, mesmo às suas custas, para manter os níveis normais de cálcio ionizado. O cálcio é responsável por 1 a 2% do peso do ser humano adulto e mais de 99% é encontrado nos dentes e ossos. A proporção de cálcio extracelular para intracelular e a quantidade de cálcio armazenada nas células são rigorosamente controladas².

Essa homeostase é interrompida em pacientes com doença renal crônica (DRC) devido a perturbações nas vias homeostáticas normais, com declínio da função renal e alterações compensatórias em vários hormônios (hormônio da paratireóide - PTH, vitamina D, fator de crescimento de fibroblastos 23 - FGF23). As anormalidades do DMO-DRC começam em alguns pacientes logo na TFGe de 70 mL/min/1,73m² e são quase universais quando a TFGe é < 30mL/min/1,73m^{2 3}. No início da década de 1970, foi descoberto que os níveis de 1,25 vitamina D foram uniformemente reduzidos e a absorção intestinal de cálcio diminuiu em pacientes com DRC. A conclusão à época era que os pacientes com DRC apresentavam, portanto, um balanço de cálcio negativo e, assim, precisariam de calcitriol e/ou suplementação de cálcio para aumentar a absorção intestinal e evitar hipocalcemia e hiperparatireoidismo secundário. No entanto, estudos subsequentes em pacientes com DRC moderada mostraram que a suplementação oral de carbonato de cálcio⁴ ou dieta rica em cálcio⁵ induzem um balanço geral positivo de cálcio que pode facilitar a deposição de sais de cálcio nos tecidos moles. Além disso, a descoberta no início dos anos 2000 de que o FGF23 inibe a síntese de calcitriol corrobora uma tentativa do corpo de diminuir propositalmente a absorção intestinal de cálcio, devido à redução acentuada da excreção de cálcio com o declínio da função renal. Esses estudos levaram ao conceito atual de que a diminuição da absorção intestinal é uma adaptação adequada para evitar o balanço positivo de cálcio e suas consequências adversas⁶. A necessidade de hemodiálise adiciona uma nova variável a esse sistema regulatório disfuncional, pois os pacientes são expostos a uma solução externa rica em cálcio (dialisato) durante cada tratamento de diálise. A mudança aguda no cálcio ionizado durante a diálise pode alterar o equilíbrio entre o cálcio ósseo e sérico, alterando ainda mais o balanço geral do cálcio (Figura 1). O objetivo desta revisão é examinar as evidências que sustentam um papel patológico de um balanço positivo de cálcio no dano a órgãos-alvo em pacientes submetidos à hemodiálise.

Figura 1
Esquema simplificado dos diversos fatores que influenciam o balanço do cálcio durante a hemodiálise e as consequências sistêmicas da d [Ca] em diversos órgãos. Principalmente o gradiente de cálcio entre o cálcio sérico e o d [Ca], mas também a ultrafiltração e o estado de renovação óssea influenciam a transferência de massa de cálcio durante a hemodiálise. A transferência de massa de cálcio e/ou cálcio sérico determinam a resposta sistêmica em vários locais, como miocárdio e vasos.

Transporte de cálcio durante a hemodiálise

O balanço de cálcio durante a diálise é definido como a quantidade líquida de cálcio que é obtido (ou perdido) durante um tratamento. Resumidamente, esse equilíbrio é determinado por dois fatores: o gradiente de cálcio e o volume de ultrafiltração. O gradiente de cálcio é definido pela diferença entre o dialisado e o cálcio sérico. O cálcio sanguíneo é composto por três frações: ligado à proteína, complexada e ionizada⁷. O cálcio ionizado é a fração ativa que representa ~ 50% do cálcio total. Apenas o cálcio ionizado e o cálcio complexado com pequenos ânions são transportados através da membrana do dialisador, e o último é apenas estimado e geralmente não medido. A albumina é a proteína primária de ligação ao cálcio, mas, infelizmente, as fórmulas que estimam o cálcio ionizado com base no cálcio total e na albumina são imprecisas, principalmente em pacientes em diálise⁸. O cálcio também pode se ligar ao fosfato e ao bicarbonato, e as concentrações de ambos podem mudar significativamente durante a diálise. Portanto, a diferença entre o dialisado e o cálcio livre do sangue vezes o volume total do dialisado é o principal componente do balanço da massa de cálcio durante a diálise, e pode ser negativa ou positiva. Por outro lado, sempre haverá um balanço negativo de cálcio devido ao volume de ultrafiltração. Em outras palavras, o paciente sempre perderá uma pequena quantidade de cálcio quando prescrevemos um balanço negativo de água. No entanto, este é um pequeno componente do balanço de cálcio durante a diálise, e o gradiente de cálcio predomina.

Normalmente, a concentração de cálcio total no compartimento extracelular aumenta durante a diálise e diminui entre as sessões. Na maioria dos estudos, o uso de d [Ca] de 1,5 ou 1,75 mmol/L (3,0 ou 3,5 mEq/L) leva à hipercalcemia pós-diálise e balanço positivo de cálcio. No entanto, a transferência real de massa de cálcio é imprevisível devido a 1) diferenças no nível de cálcio ionizado no sangue, 2) diferenças na perda convectiva ou cálcio que varia dependendo da ultrafiltração, e 3) cálculos imprecisos do cálcio dialisado administrado^9,10. Por fim, nosso trabalho mostrou que a alteração do cálcio ionizado é maior nos primeiros 30 a 60 minutos e também depende da remodelação óssea⁹. Assim, nem todos os pacientes ganharão ou perderão cálcio, ou desenvolverão hiper ou hipocalcemia na mesma concentração de d [Ca]. No entanto, conforme mostrado na Tabela 1, muitos estudos basearam suas conclusões no balanço de cálcio intradialítico usando apenas a variação do cálcio sérico. Além disso, alguns estudos têm demonstrado que a alteração da concentração de sódio no dialisado diminui a concentração de cálcio, afetando a transferência de massa de cálcio intradialítica¹¹.

Tabela 1
Resumo de vários estudos demonstrando a transferência de massa de cálcio (TMC) segundo a concentração de cálcio no dialisato - d[Ca]

Autor	Ano	Método de diálise/população	Tampão/ Dialisato	Medidas	Transferência de Massa de Cálcio (TMC)
Ogden52	1966	HD com tanque e mola; 5h; N =? / 25 sessões	Acetato/dialisador de mola	Estimadas usando diferenças entre tCa sérico inicial e final	-d[Ca] de 1.125 mmol/L = -124 mg -d[Ca] de 1.375 mmol/L = 0 mg -d[Ca] de 1.75mmol/L = + 426 mg
Wing53	1968	HD com tanque e Kiil; 12h; N = 1, 10 sessões	Acetato/dialisador Kiil	Medida do tCa no volume total do dialisato	-Vários d[Ca]s, de 0.738 a 1.988 mmol/L -CMT de -1,114 a + 740 mg
Goldsmith54	1971	HD com tanque e Kiil; 6h; N = 5	Acetato	Medida do tCa e 45Ca em amostras do dialisato	-Fórmula proposta – ganho líquido [mg/min] = 0.108 + 0.623 x gradiente de cálcio [mg/ml])
Strong55	1971	HD com tanque e Kiil; 3-4h; N = 13	Acetato	Medida do tCa e 47Ca e 45Ca em amostras do dialisato	-d[Ca] de 1.475 mmol/L = 0 mg -d[Ca] de 1.725 mmol/L = +91 mg -d[Ca] de 1.975mmol/L = + 240 mg
Skrabal56	1974	HD com tanque e mola; 8h; N = 3	Acetato	Medida do tCa em amostras do dialisato	-d[Ca] de 1.5 mmol/L = +72 mg -d[Ca] de 2 mmol/L = +240 mg
Carney57	1985	HD	Bicarbonato	?	-d[Ca] de 1.65 mmol/L = de -66 a +72 mg
Hou58	1991	HD, 4h; N = 7; Baxter SPS 550	Bicarbonato	Medida do tCa em amostras do dialisato	-d[Ca] de 0.75 mmol/L = -231 mg -d[Ca] de 1.25 mmol/L = 0 mg -d[Ca] de 1.75mmol/L = + 879 mg
Argilés12	1993	Pós-diluição HDF; 3h; N =9	Bicarbonato	Medida do iCa em amostras do dialisato.	-Sem cálculo de TMC. Pressuposto de TMC neutra com d[Ca] de 1.25 mmol/L, discretamente + com 1.5 mmol/L, e significativamente + com 1.75 mmol/L
Malberti59	1994	Pós-diluição HDF, 4h; N = 7	Bicarbonato	Medida do tCa no volume total do dialisato	-d[Ca] de 1.25 mmol/L = -44.8 mg para taxa de infusão = 2.5l/h e -56.8 mg para taxa de infusão = 5l/h -d[Ca] de 1.5 mmol/L = -23.6 mg para taxa de infusão = 2.5l/h e -22.8 mg para taxa de infusão = 5l/h -d[Ca] de 1.75mmol/L = -11.2 mg para taxa de infusão = 2.5l/h e -13.2 mg para taxa de infusão = 5l/h
Argilés60	1995	Pós-diluição HDF, 4 h; N = 14, proporção máquina	Bicarbonato	Medida do iCa e tCa em amostras do dialisato.	Usando iCa: -d[Ca] de 1.25 mmol/L = neutro; d[Ca] de 1.5mmol/L = positivo Usando tCa: -d[Ca] de 1.25 mmol/L = negativo; d[Ca] de 1.5mmol/L = neutro
Fabrizi61	1996	HD, 4 h; N = 6, proporção máquina	Bicarbonato	Medida do iCa em amostras do dialisato.	-d[Ca] de 1.25 mmol/L = -6 mg -d[Ca] de 1.75mmol/L = + 308 mg
Ding62	2002	HDF Pré-diluição, HDF pós-diluição e acetato livre HD/N=12	Bicarbonato /Citrato	Medida do iCa e tCa no sangue.	-TMC não medida -uso de diferente d[Ca] para HDF e HD sem acetato
Al-Hejaili63	2003	HD, 2, 4 e 6h; N = 14	Bicarbonato	Medida do tCa no volume total do dialisato	-d[Ca] de 1.25 mmol/L = -25 mg in 2h; -0.6 mg em 4 h e – 82 mg em 6h -d[Ca] de 1.75mmol/L = + 43 mg em 2h; 96 em 6h
Sigrist64	2006	HD; 4h; N = 52	Bicarbonato	Medida do tCa em amostras proporcionais do dialisato	-d[Ca] de 1.25 mmol/L = -187 mg (amplitude: - 486 - + 784 mg)
Karohl10	2010	HD, 4h, N = 23, Sistema de Hemodiálise Genius	Bicarbonato	Medida do tCa em amostras proporcionais do dialisato	-d[Ca] de 1.0 mmol/L = -492 mg -d[Ca] de 1.25 mmol/L = -468 mg -d[Ca] de 1.5 mmol/L = -46 mg -d[Ca] de 1.75mmol/L = + 268 mg
Basile65	2011	HD, 4 e 8h; N = 11; Sistema de Hemodiálise Genius	Bicarbonato	Medida do iCa em amostras proporcionais do dialisato	-d[Ca] de 1.5 mmol/L; 4h = + 285 mg; 8h = + 298 mg
Movili E	2011	HD trocado para HDF (N=30 vs 35 controles)	Bicarbonato	Efeito de 6 meses e HDF sobre Ca, P e PTH séricos	-TMC não medida -Redução significativa nas concentrações de P e PTH sem alterações significativas no Ca
Bosticardo66	2012	HD; 4h; N = 22	Bicarbonato	Medida do iCa em amostras de sangue e do dialisato.	-TMC não medida, mas inferida -d[Ca] de 1.25 mmol/L = -57 mg (-288 a +110 mg) -d[Ca] de 1.5 mmol/L = +93 mg (-108 a +337 mg)
Basile67	2012	HD, 3-4h, N = 23, Sistema de Hemodiálise Genius	Bicarbonato	Medida do tCa e iCa em amostras proporcionais do dialisato	Usando iCa: -d[Ca] de 1.25 mmol/L = +97 ± 128 mg -d[Ca] de 1.375 mmol/L = +187 ± 146 mg -d[Ca] de 1.5mmol/L = +326 ± 253 mg Usando tCa: -d[Ca] de 1.25 mmol/L = +75 ± 122 mg -d[Ca] de 1.375 mmol/L = +182 ± 125 mg -d[Ca] de 1.5mmol/L = +293 ± 228 mg
Grundstrom14	2013	HD N=9/HDF N=11	Bicarbonato /Citrato	Medida do iCa em amostras de sangue	-TMC não medida -Fluido de diálise de citrato resultou em menor iCa sérico pós-diálise (1.10 mM vs. 1.27 mM)
Safranek68	2015	HD 4h, N=80 e HDF pós-diluição N=46	Bicarbonato /Citrato	Medida do iCa e tCa em amostras do sangue.	-TMC não medida -d[Ca] = 1.5 mmol/L: aumentos em iCa e tCa, é menos significativo em HDF sem acetato
Bacchetta11	2015	HDF; 4h; N=28 crianças	Bicarbonato	Medida do iCa e tCa em amostras do sangue.	-TMC não medida -Redução de tCa e iCa com D[Ca] 1.25 e sem mudança com D[Ca] 1.5mmol/L - Aumento do bicarbonato e/ou redução no Na necessário no dialisato reduz a extração de Ca a partir da preparação do ácido
Tiranathanagul 69	2015	HDF; 4h; N=22	Bicarbonato /Citrato	Medida do iCa em amostras do sangue.	-d[Ca] = 1.5 mmol/L: aumento no iCa, mais significativo no HDF sem acetato
Waniewski70	2016	HD; 4h; N = 25	Bicarbonato	Medida do tCa em amostras proporcionais do dialisato	-d[Ca] de 1.35 mmol/L = -22.7 ± 54 mg
Goldenstein9	2018	HD; 4h; N=10	Bicarbonato	Medida do tCa em amostras proporcionais do dialisato	Pré PTX: -d[Ca] de 1.25 mmol/L = -89 mg (-180 a +23 mg) -d[Ca] de 1.5 mmol/L = -106 mg (-389 a +75 mg) -d[Ca] a 1.75 mmol/L = 12.8 mg (-7 a +169 mg) Tardio pós-PTX: -d[Ca] de 1.25 mmol/L = -3 mg (-22 a +112 mg) -d[Ca] de 1.5 mmol/L = -29.7 mg (-103 a +248 mg) -d[Ca] de 1.75 mmol/L = 38 mg (-158 a +139 mg)
Di Filippo18	2018	HD; 3-5h; N = 34	Bicarbonato	Medida do iCa em amostras do sangue e em uma amostra do dialisato	-TMC não medida -d[Ca] de 1.25 mmol/L, presumindo uma TMC negative com base na variação de iCa sanguínea
Havlin71	2019	HDF pós-diluição; 4h; N=10	Bicarbonato	Medida do iCa em amostras proporcionais do dialisato	- d[Ca] de 1.25 mmol/L, bic. 26 mmol/L= -309 mg - d[Ca] de 1.25 mmol/L, bic. 32 mmol/l=-108 mg

• HD: hemodiálise; tCa: cálcio total; P: fósforo; PTH: hormônio a paratireóide; HDF: hemodiafiltração; iCa: cálcio ionizado; PTX: paratireoidectomia. Para CMT, os valores estão apresentados como demonstrado na publicação original.

Curiosamente, a maioria dos estudos sobre balanço de cálcio intradialítico foi realizada em hemodiálise (Tabela 1). No entanto, a hemodiafiltração tem sido adotada por vários centros, às vezes como a principal modalidade de terapia renal substitutiva. Nesse caso, a troca de água e fluidos por convecção pode chegar a 30 litros, e certamente ganha importância em comparação com os 3-4 litros máximos que se extraem na hemodiálise. Por outro lado, o processo de difusão tem um impacto menor no balanço de cálcio quando comparado à hemodiálise. Estudos sobre hemodiafiltração pós-dilucional realizados na década de 1990 mostram resultados semelhantes no balanço de cálcio de pacientes em hemodiálise¹². No entanto, o uso de hemodiafiltração pré-dilucional pode estar associado a um balanço de cálcio intradialítico negativo. No entanto, evidências dos efeitos de longo prazo da hemodiafiltração são escassas na literatura. Argiles et al.¹² em 1993 compararam os efeitos da redução de d [Ca] para 1,25 mmol/L em 7 pacientes vs. 6 pacientes controle usando d [Ca] 1,5 mmol/L. A ingestão oral de carbonato de cálcio foi mais do que duplicada no grupo de baixo d[Ca]. Cálcio total, fosfato e fosfatase alcalina foram semelhantes em ambos os grupos ao longo do ano. Basile et al.¹³ mostraram em 2001 que pressões sanguíneas sistólica e diastólica pré e pós diálise, bicarbonato sérico e pH pré-diálise, sódio, potássio, cálcio ou fósforo séricos pré-diálise eram significativamente diferentes quando hemodiálise e hemodiafiltração eram comparadas.

Outro potencial fator de confusão para o equilíbrio de cálcio intradialítico é o uso de citrato em vez de acetato no dialisado. Foi demonstrado que o PTH diminui e o cálcio ionizado aumenta com o tampão de bicarbonato, enquanto o acetato faz o contrário, aumentando o PTH e diminuindo o cálcio sérico¹⁴.

Apesar do efeito intradialítico no balanço do cálcio, é importante reconhecer o potencial efeito agudo da diálise no cálcio sérico. É plausível que mudanças agudas no cálcio extracelular possam afetar a concentração de cálcio intracelular, que é uma via de sinalização chave para quase todas as células. Em modelos animais de DRC, há um aumento na concentração de cálcio intracelular em vários tipos de células. Nos cardiomiócitos, o aumento é mediado pelo PTH por meio de um processo que inclui tanto o aumento da entrada de cálcio nos miócitos cardíacos quanto a redução na saída desse íon dessas células¹⁵. Há também aumento do cálcio intracelular basal nas células musculares lisas vasculares independentemente do PTH¹⁶. Assim, mudanças extracelulares agudas no cálcio ionizado podem alterar a função celular, alterando o gradiente através da membrana celular, que por sua vez pode alterar o cálcio intracelular. Por exemplo, em cardiomiócitos e células do músculo liso vascular, a contração ocorre por meio do aumento do cálcio citoplasmático que vem do cálcio extracelular e/ou liberação do retículo sarcoplasmático e mitocôndria. Por outro lado, o efluxo de cálcio no citosol leva ao relaxamento por geração dependente de energia com trifosfato de adenosina (ATP). Assim, mudanças agudas no cálcio ionizado extracelular podem alterar o gradiente através da membrana celular, resultando em alterações intracelulares indesejadas no cálcio e disfunção celular.

O papel do esqueleto na transferência de massa de cálcio

Vários estudos mostraram que um d [Ca] mais baixo aumenta agudamente o PTH sérico^9,10,17, resultando em aumento da renovação óssea. Anteriormente, pensava-se que a variação na concentração de cálcio sérico durante a diálise poderia ser um bom preditor da transferência de massa de cálcio do procedimento de diálise. Com base nesta equação simplista, os autores^18,19 determinaram que d [Ca] de 1,25, 1,5 e 1,75 mmol/L levaria a um balanço de cálcio negativo, neutro e positivo, respectivamente, com efeitos variáveis na renovação óssea. No entanto, o balanço de cálcio durante a hemodiálise é realmente difícil de prever devido às variáveis descritas acima, e pode ser positivo ou negativo com o mesmo d [Ca] em um determinado paciente. No entanto, em geral, o equilíbrio positivo é provável quando se usa alto (1,75 mmol/L) d [Ca] em comparação com um d[Ca] baixo 1,25 mmol/L.

Um dos fatores de confusão para a baixa precisão do cálcio sérico em prever o equilíbrio de cálcio é o esqueleto. O osso é um reservatório de 300 mg/dia de cálcio cambiável²⁰. Quase 20 anos atrás, Talmage et al.²¹ levantaram a hipótese de que o PTH não apenas estimula a reabsorção óssea mediada por osteoclastos, mas também aumenta o conteúdo de algumas proteínas de ligação do cálcio na superfície óssea, como a osteocalcina, que poderiam atuar como tampões de cálcio. Em outras palavras, o PTH aumentaria a quantidade de osteocalcina na superfície óssea, aumentando a capacidade do esqueleto de doar ou reter cálcio agudamente durante a diálise, dependendo das alterações agudas do cálcio no sangue. Mais de 20 anos atrás, Kurz et al.²², usando cálcio duplamente radiomarcado, mostraram que a captação óssea aguda de cálcio foi maior na doença óssea de alta renovação em comparação com a osteodistrofia urêmica mista ou osso de baixa renovação em um dia sem diálise. Portanto, o esqueleto determina não apenas o pool de cálcio cambiável durante a diálise, mas também o cálcio sérico pré-diálise por meio de sua resposta ao PTH. De fato, estudos recentes provaram que o balanço de cálcio também varia de acordo com o status de remodelação óssea^9,10. Nós e outros demonstramos que o balanço de cálcio varia de 1500 negativo a 800 mg positivo, usando o mesmo d [Ca] de 1,25 mmol/L^9,10.

Nosso grupo demonstrou a associação entre marcadores de remodelação óssea e transferência de massa de cálcio durante uma hemodiálise convencional¹⁰. Foram estudados 23 pacientes dialisados com um d[Ca] de 1,0, 1,25, 1,5 e 1,75 mmol/L, nos quais a média ± DP e o intervalo de remoção de cálcio foi -578, -468, 46 e 405 mg, respectivamente. A análise multivariada mostrou que o equilíbrio do cálcio era dependente do gradiente de cálcio, PTH e osteocalcina. A remodelação óssea, no entanto, é difícil de prever quando baseada apenas em biomarcadores. O desenho de estudo ideal para avaliar a influência do estado de remodelação óssea no balanço de cálcio seria uma análise repetida no mesmo paciente com diferentes remodelações ósseas e manter outros vieses inalterados, ou seja, volume de ultrafiltração e d [Ca]. Conduzimos tal estudo, examinando a transferência de massa de cálcio nos mesmos pacientes antes da paratireoidectomia (PTX), durante o primeiro mês após a cirurgia na fase de fome óssea e após a cirurgia quando o cálcio no sangue estabilizou⁹. Confirmamos uma ampla variação da transferência de massa de cálcio durante a hemodiálise de acordo com cada fase (antes da PTX, fome óssea (hungry bone) e tardia, após a PTX) e cada d [Ca] usado (1,25 vs. 1,5 vs. 1,75 mmol/L). Mesmo sem diferença no volume de ultrafiltração, a transferência de massa de cálcio variou entre as fases e entre os d [Ca] utilizados, corroborando nossa hipótese da importância da renovação óssea. (Figura 2)

Figura 2
O desafio de prever o equilíbrio de cálcio durante a diálise com base no cálcio sérico pré-diálise. Embora exista uma tendência de aumento do influxo de cálcio com o uso de d[Ca] mais alto, existe uma variação interindividual significativa. Além disso, há uma variação intraindividual quando comparamos o mesmo paciente em 3 situações clínicas distintas: antes da paratireoidectomia, durante a fase de fome óssea e, posteriormente, após a paratireoidectomia. Gradiente de cálcio e transferência de massa usando d[Ca] de 1,25 mmol/L (barras azuis), 1,5 mmol/L (barras vermelhas) e 1,75 mmol/L (barras verdes). Dados obtidos de Goldenstein et al.⁹

Portanto, o esqueleto é um determinante chave no ganho ou perda de cálcio líquido durante a diálise, e é uma consideração importante ao prescrever o cálcio ideal dialisado.

Efeitos do balanço do cálcio no miocárdio

As taxas de morbidade e mortalidade cardiovascular (CV) em pacientes com DRT em hemodiálise são alarmantes, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de apenas 45%. A principal causa de morte são os eventos cardiovasculares²³. Alterações no d [Ca] podem ser um mecanismo plausível para estabilizar a pressão/hemodinâmica arterial, função miocárdica, hemodinâmica e reduzir arritmias, principalmente durante e imediatamente após o tratamento dialítico.

O efeito de d [Ca] na perfusão miocárdica foi estudado por vários métodos. O atordoamento miocárdico é comum durante a diálise e pode ser minimizado pelo uso de um dialisato frio²⁴ e pela redução da taxa de ultrafiltração, que pode ser alcançada mudando para sessões curtas diárias ou noturnas longas de hemodiálise²⁵. A disfunção diastólica, um preditor independente de mortalidade em pacientes em diálise, envolve relaxamento, enchimento e distensibilidade ventricular esquerda anormais. Como o fluxo sanguíneo coronário é maior durante a diástole, a disfunção diastólica pode levar à redução da perfusão coronariana, o que pode levar à isquemia subendocárdica e disfunção sistólica.

Usando ecocardiografia, um estudo mediu a função diastólica em hemodiálise sem ultrafiltração com 1,75 mmol/L d [Ca], não encontrando comprometimento na função diastólica apesar de um aumento no cálcio ionizado²⁶. No entanto, dois outros estudos usando infusão de gluconato de cálcio²⁷ ou um alto d [Ca] de 1,75 mmol/L²⁸ encontraram relaxamento diastólico prejudicado. Portanto, estudos sugerem que o cálcio mais elevado no dialisato pode piorar o relaxamento ventricular avaliado por ecocardiografia.

Recentemente, nosso grupo utilizou um método mais sensível, a imagem bidimensional speckle com análise de tensão, para avaliar o impacto do d [Ca] no desempenho miocárdico durante a hemodiálise²⁹. Encontramos hipercalcemia (11,5 ± 0,8 mg/dL) após hemodiálise com d [Ca] de 1,75 mmol/L e melhora da estabilidade hemodinâmica em relação à pressão arterial. No entanto, a tensão longitudinal global (GLS) foi pior durante a última hora de hemodiálise em comparação com o valor basal (p < 0,001). Além disso, o GLS foi pior com d [Ca] de 1,75 do que 1,25 mmol/L (−16,1 ± 2,6% vs. −17,3 ± 2,9%, respectivamente; p < 0,001). A regressão linear múltipla mostrou que os fatores de risco independentes para GLS foram transferrina, proteína C-reativa, GLS basal, perda de peso durante a hemodiálise e cálcio sérico pós-diálise. A Figura 3 mostra imagens de ecocardiograma, ilustrando GLS no início e no pico da hemodiálise usando d [Ca] 1,25 mmol/L e d [Ca] 1,75 mmol/L (representação gráfica de um alvo).

Figura 3
Diagrama de alvo de visualização de quatro câmaras e valores de tensão longitudinal de pico de todos os segmentos do ventrículo esquerdo. O diagrama representa a análise das quatro câmaras, duas câmaras e eixo longo do ventrículo esquerdo, antes da diálise (valor basal) e no pico da diálise (última hora) usando d[Ca] de 1,25 mmol/L e 1,75 mmol/L no mesmo paciente, com uma semana de intervalo. O mapa codificado por cores denota os valores do pico de tensão sistólica de cada segmento, com a cor mais clara significando pior disfunção ventricular sistólica esquerda, que era evidente com a diálise, e pior usando d[Ca] 1,75 mmol/L.

Estudos anteriores mostraram um aumento da contratilidade miocárdica induzida por cálcio quando um d [Ca] de 1,75 mmol/L foi empregado^30,31. Porém, um desses estudos foi realizado em 1984³⁰ e incluiu apenas oito pacientes, utilizando três d [Ca] diferentes para avaliar a contratilidade ventricular esquerda por meio da ecocardiografia bidimensional. Os autores concluíram que o aumento do cálcio ionizado após a diálise foi associado a uma melhora da contratilidade. Outros autores, quatro anos depois³¹, incluíram sete pacientes e testaram 3 d [Ca] diferentes. A contratilidade ventricular esquerda foi avaliada pela relação entre o estresse da parede sistólica final do ventrículo esquerdo e o desempenho sistólico do miocárdio. Eles concluíram que d [Ca] alto teve um impacto positivo no desempenho miocárdico. Um estudo recente avaliou a função cardíaca em um sistema semelhante a Langendorff de um peixe-zebra³². Ao manipular a concentração de cálcio no tampão de perfusão, os autores surpreendentemente descobriram que a fração de ejeção inicialmente aumentou junto com o aumento na concentração de cálcio, de forma semelhante aos estudos mencionados anteriormente, e depois diminuiu. Embora o cenário experimental seja diferente da prática clínica, esse achado deve alertar sobre o efeito deletério da alta d [Ca]. Não há dúvida de que o cálcio é fundamental para a contração ventricular. Esses achados inconsistentes sugerem que o cálcio é realmente importante para a contração miocárdica efetiva em uma relação quase direta, embora a hipercalcemia possa prejudicar a função ventricular.

A causa mais comum de morte cardiovascular em pacientes em diálise são as arritmias. Em uma análise de um grande conjunto de dados do provedor de diálise, dialisado com baixo teor de cálcio (< 1,25 mmol/L) e gradiente de cálcio no dialisado aumentado, foram associados a uma razão de chances de 2 e 1,4, respectivamente, de parada cardíaca súbita³³. Arritmias podem ser mais comuns com d [Ca] baixo versus alto, mas o aumento da atividade simpática que pode desencadear arritmias pode ser mais comum com d [Ca] alto em comparação com d [Ca] baixo. O efeito da concentração de d [Ca] a longo prazo nos desfechos cardiovasculares não foi bem estudado. No entanto, uma análise secundária recente do estudo EVOLVE descobriu que a concentração basal de cálcio no dialisado, que era geralmente mais alta na Europa e na América Latina, não alterou os resultados do estudo que comparou cinacalcet com placebo no resultado cardiovascular composto³⁴.

Efeitos do balanço do cálcio na calcificação vascular

A calcificação arterial é comum, pois mais de 70% dos pacientes que começam a diálise apresentam calcificação significativa da artéria coronária na TC (35, 36). A patologia da calcificação arterial inclui uma mistura de calcificação aterosclerótica e calcificação medial. Em pacientes em diálise que morreram de um evento cardiovascular, a placa aterosclerótica foi mais calcificada do que controles pareados por idade com causa de morte semelhante³⁷. Da mesma forma, a prevalência de calcificação medial de grandes artérias aumenta com a progressão da doença renal e é maior em pacientes em diálise do que em controles de mesma idade³⁸. A calcificação da aorta pode levar ao aumento da pressão de pulso e aumento da pós-carga cardíaca, resultando em aumento de eventos cardiovasculares e mortalidade³⁹.

O mecanismo de calcificação medial é um processo de várias etapas iniciado pela desdiferenciação das células do músculo liso vascular (CMLV) para se tornarem células semelhantes a osteocondrócitos por meio da supra regulação do fator de transcrição RUNX2. Essas células transformadas então mineralizam de maneira semelhante ao osso, com produção de colágeno e proteínas não colágenas nas quais as vesículas da matriz secretada (contendo várias proteínas e cálcio e fosfato) se mineralizam. A calcificação vascular é regulada em parte por inibidores da calcificação, incluindo Fetuina-A, uma proteína circulante de fase aguda reversa que atua para se ligar a 'calcioproteínas' circulantes contendo cálcio e fosfato para eliminação, e proteína matriz-gla, um inibidor que é regulado positivamente no sistema de células de músculo liso vascular⁴⁰.

O balanço positivo de cálcio e/ou hipercalcemia estão envolvidos na patogênese da calcificação arterial. As CMLV mudam de um fenótipo contrátil para sintético, um pré-requisito para a desdiferenciação. Em ratos com DRC, as CMLV recentemente isoladas da aorta aumentaram a concentração de cálcio intracelular, indicativo do estado sintético (16). Essas células, então, regulam positivamente o RUNX2, para se tornarem células semelhantes a osteocondrócitos na presença de soro urêmico⁴¹. Shanahan e colegas demonstraram que o cálcio induz a liberação de vesículas da matriz e aumenta a calcificação de forma independente e sinérgica com o fosfato nas CMLV em cultura⁴². O grupo de Giachelli também demonstrou que a calcificação induzida por cálcio era sinérgica com a hiperfosfatemia. Além disso, eles demonstraram que a incubação de CMLV em meio de alto teor de cálcio levou à supra regulação de Pit-1, um transportador de fosfato de sódio importante na supra regulação de RUNX⁴³. In vivo, os ligantes de fosfato contendo cálcio induzem a calcificação arterial em ratos de nefrectomizados em 5/6⁴⁴, modelo Cy/+ de DRC⁴⁵ e ratos LDLR -/- alimentados com alto teor de gordura com DRC⁴⁶, apesar dos níveis mais baixos de fosfato sérico. Em nosso modelo de rato Cy/+ de doença renal progressiva, tratamos ratos com DRC avançada com cálcio administrado na água potável, R-568 calcimimético e R-568 mais cálcio versus nenhum tratamento⁴⁷. O tratamento com cálcio na água potável levou ao aumento de sua concentração na aorta torácica, coração e calcificação da válvula aórtica, independentemente do nível sérico de cálcio, indicando que a exposição/equilíbrio de cálcio positivo pode induzir calcificação arterial, independentemente dos níveis sanguíneos de cálcio. O tratamento com cálcio levou a uma calcificação ainda maior do que a observada com hiperfosfatemia e níveis normais de cálcio⁴⁷. Assim, a hipercalcemia, ou balanço positivo de cálcio, mesmo sem hipercalcemia, pode induzir diretamente a calcificação in vitro e in vivo.

Em pacientes em hemodiálise, a maioria dos estudos randomizados comparando quelantes de fosfato à base de cálcio, em comparação com quelantes de não cálcio, mostram maior progressão da calcificação da artéria coronária⁴⁸. No entanto, os estudos que examinam o papel da carga de cálcio no dialisado são limitados. Um pequeno estudo comparou pacientes dialisados contra três variações agudas de concentrações de cálcio e encontrou aumento da velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral e carotídeo-radial (VOP; uma medida de rigidez aumentada) com cálcio mais alto no dialisado⁴⁹. Outro pequeno estudo randomizou pacientes em diálise noturna para dialisado de baixo cálcio (1,3 mmol/L, n = 24) ou dialisado de alto cálcio (1,6 ou 1,75 mmol/L, n = 26) e não encontrou diferença na calcificação da aorta abdominal por TC em relação a um ano⁵⁰. No entanto, Ok e colegas¹⁷ conduziram um grande ensaio randomizado em pacientes em HD três vezes por semana, com níveis de hormônio intacto da paratireóide ≤ 300 randomizados para dialisado de 1,25 mmol/L (n = 212) ou dialisado de 1,75 mmol/L (n = 213). Os resultados mostraram um aumento significativo na calcificação da artéria coronária nos pacientes randomizados para dialisado de 1,75 mmol/L de Ca em comparação com o dialisado com menos cálcio. É importante ressaltar que a hiperfosfatemia também aumentou a calcificação da artéria coronária, e a combinação de hiperfosfatemia e alto cálcio no dialisato foi aditiva na indução do aumento da calcificação da artéria coronária. Assim, o cálcio aumentado no dialisato, especialmente no contexto de hiperfosfatemia, parece aumentar a calcificação arterial em pacientes em hemodiálise, semelhante às observações de culturas de CMLV in vitro e in vivo em modelos de roedores com DRC.

Conclusão

A d [Ca] pode causar hipercalcemia aguda em um determinado paciente, dependendo do volume de ultrafiltração e do status de remodelação óssea. No entanto, o papel de d [Ca] causando um balanço positivo de cálcio como causa primária de dano sistêmico a órgãos não está bem avaliado. Esta revisão abordou possíveis associações entre d [Ca] e alterações sistêmicas no esqueleto, miocárdio e vasos. O melhor d [Ca] permanece desconhecido, pois tanto o d [Ca] baixo quanto o alto podem melhorar ou deteriorar a função do órgão. Por exemplo, enquanto d [Ca] baixo pode ser uma boa escolha para pacientes com doença óssea adinâmica para evitar calcificação vascular, ele também pode induzir hipocalcemia e estimular a secreção de PTH, levando a alto risco de arritmias e parada cardíaca. Por outro lado, d [Ca] elevado pode levar a melhor estabilidade hemodinâmica, embora possa aumentar o risco de calcificação, suprimir a secreção de PTH e causar disfunção ventricular durante a hemodiálise^9,10,29,51.

É difícil distinguir entre o efeito direto de d [Ca] e o efeito indireto de d [Ca] na hipercalcemia. No entanto, uma vez que d [Ca] é um determinante principal dos níveis de cálcio sérico, ou pelo menos alterações agudas durante a diálise, há uma necessidade de mais pesquisas para elucidar completamente o impacto de d [Ca] no dano sistêmico de órgãos e estabelecer uma relação direta de causa-efeito. No entanto, os dados acumulados até o momento suportam que o bombeamento central de d [Ca] específico em unidades de diálise ambulatorial não é uma boa prática, já que um tamanho único não serve para todos.

Agradecimentos

Os autores agradecem a Lucas Meloque Luconi pelas ilustrações.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  26 Out 2020
• Data do Fascículo
  Oct-Dec 2021

Histórico

• Recebido
  05 Maio 2020
• Aceito
  23 Ago 2020