Fator de inibição da migração de macrófagos e interleucina-6 na síndrome de esmagamento: analogia com gravidade? Relato de casos

Macrophage migration inhibitory factor and interleukin-6 in crush syndrome: analogy with severity? Case reports

RELATO DE CASO

Fator de inibição da migração de macrófagos e interleucina-6 na síndrome de esmagamento: analogia com gravidade? Relato de casos^*

Macrophage migration inhibitory factor and interleukin-6 in crush syndrome: analogy with severity? Case reports

Rita C. Vianna de Azevedo^I; Roberto Bueno de Paiva^II; Felipe Ades^III; Cid Marcos N. David^IV

^IMestranda em Terapia Intensiva pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro

^IIEx-Coordenador do CTI do Instituto Estadual de Cardiologia do Rio de Janeiro

^IIIMédico Residente em Oncologia Clínica do Instituto Nacional do Câncer

^IVProfessor Adjunto do Departamento de Clínica Médica da FM-UFRJ; Doutor em Ciências Médicas. Coordenador da Pós-Graduação em Clínica Médica – Área Terapia Intensiva, da UFRJ. Presidente do Fundo Brasileiro de Educação e Pesquisa – Fundo AMIB

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A síndrome de esmagamento é descrita como um conjunto de manifestações sistêmicas resultantes da lesão à célula muscular devida a pressão ou esmagamento. O fator de inibição da migração de macrófagos (MIF) é uma citocina multifuncional envolvida em amplo espectro de eventos patológicos relevantes para o sistema imune. A interleucina-6 (IL-6) é uma citocina pró-inflamatória envolvida nas fases precoces da resposta inflamatória por trauma e no desenvolvimento das fases precoce e tardia da disfunção orgânica múltipla (MODS). Há poucos estudos publicados sobre o perfil de citocinas na síndrome de esmagamento (SE). O objetivo deste trabalho foi relatar quatro casos de SE, avaliando os níveis séricos de MIF e IL-6 nestes pacientes e sua correlação com a gravidade.

RELATO DOS CASOS: Foram estudados quatro pacientes internados no centro de terapia intensiva (CTI) do Hospital Central do Exército (HCE) com história de trauma que desenvolveram síndrome de esmagamento. O escore APACHE II foi realizado em cada paciente nas primeiras 24 horas de admissão no CTI. Foram coletadas amostras diárias de soro de cada um durante seis dias consecutivos e o escore SOFA foi aferido diariamente. Foram dosados no soro a creatinoquinase (CK) e as citocinas MIF e IL-6. Os dados foram analisados.

CONCLUSÕES: Variações observadas nos níveis de CK foram acompanhadas por alterações nos níveis das citocinas inflamatórias bem como do escore SOFA, sugerindo interdependência entre essas variáveis. Estudos anteriores já haviam demonstrado resultado semelhante. Embora o emprego de citocinas como indicadores de gravidade no trauma possa ser assunto de interesse, há necessidade de estudos com amostragem maior para validar esta observação.

Unitermos: IL-6, MIF, síndrome de esmagamento, trauma.

SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Macrophage migration inhibitory factor (MIF) is a multifunctional cytokine involved in a broad-spectrum pathological events relevant to the immune system. Interleukin-6 (IL-6) is a proinflammatory cytokine that plays an important role in the initial inflammatory response to trauma and the development of early and late multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Crush syndrome has been described as the systemic manifestation of muscle cell damage resulting from pressing or crushing. There are few data about MIF and IL-6 in crush syndrome. The aim of this study was to report four cases of crush syndrome, measuring seric levels of MIF and IL-6 and its correlation with severity.

CASES REPORTS: Four patients suffering from crush syndrome after an accident with an explosive artifact were enrolled in the study. APACHE II score was checked at admission. It was collected serum sample of these patients during six consecutive days. Serum MIF, IL-6 and creatine kinase (CK) were measured. Sepsis-related organ failure assessment (SOFA) score was evaluated concomitantly. Data were analyzed.

CONCLUSIONS: The variations observed in the CK measures were followed by alterations in the cytokines' level and at the SOFA score, suggesting interdependence between those factors. Other articles have already demonstrated similar results. Although the use of cytokines as biomarkers of severity in trauma is matter of interest, we need large studies with a higher number of patients to validate this observation.

Key words: crush syndrome, IL-6, MIF, trauma

INTRODUÇÃO

A síndrome de esmagamento (SE) foi reconhecida em 1909 após o terremoto de Messina na Itália e durante a primeira grande guerra mundial, sendo primeiramente descrita na língua inglesa em 1941¹. A lesão por esmagamento é uma lesão direta resultante de ação traumática. As vítimas mais comuns são aquelas resultantes de desastres naturais como terremotos, acidentes industriais e guerras. Pode ainda acometer pessoas, que devido ao rebaixamento do nível de consciência decorrente de, por exemplo, acidente vascular encefálico ou mesmo intoxicação por drogas ilícitas, venham a ter parte de seu corpo comprimida pelo próprio peso. Os sinais e sintomas resultantes da lesão muscular por esmagamento não são apenas limitados ao local do trauma, havendo também manifestações sistêmicas descritas como síndrome de esmagamento. A gravidade desta condição está relacionada à magnitude e duração da força compressiva e à dimensão do músculo afetado².

O fator de inibição da migração de macrófagos (MIF) foi Inicialmente descrito como um fator solúvel associado ao mecanismo de hipersensibilidade tardia. Novas funções biológicas do MIF foram demonstradas posteriormente³ sendo atualmente o MIF reconhecido como uma citocina multifuncional envolvida em amplo espectro de eventos patológicos relevantes para o sistema imune⁴. O MIF é um peptídeo liberado pela glândula pituitária anterior em resposta ao estímulo de endotoxinas , sendo também produzido, estocado e liberado por células da imunidade inata na sepse experimental e clínica uma citocina pró-inflamatória e como imunomodulador.

Em 1996, Gueugniaud e col.⁵ publicaram um relato de caso de SE onde foi avaliado o perfil hemodinâmico do paciente e paralelamente dosadas as citocinas IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF). Os autores observaram elevação nos níveis de IL-6 e níveis abaixo do normal de TNF quando o paciente apresentou instabilidade hemodinâmica. Em 1998 Seekamp e col.⁶ demonstraram que a IL-6 exercia importante papel na fisiopatologia da lesão tecidual em modelos de isquemia/reperfusão. Outros estudos observaram que havia correlação entre elevação de IL-6 e trauma⁸ e entre elevação dessa citocina e lesões por queimadura⁷ propondo um papel prognóstico/diagnóstico para sua medição.

O objetivo deste estudo foi relatar quatro casos de SE, avaliando os níveis séricos de MIF e IL-6 nestes pacientes e sua correlação com a gravidade nesta síndrome.

RELATO DOS CASOS

Trata-se de descrição de uma série de casos de SE, constituído por quatro pacientes internados na Unidade de Pacientes Críticos (UPC) do Hospital Central do Exército (HCE) após trauma por artefato explosivo militar que desenvolveram a síndrome de esmagamento (SE).

Após concordância em participar do estudo através do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), foram coletadas amostras de soro de cada paciente, em jejum, por seis dias consecutivos durante sua permanência no CTI. Em cada amostra de soro foram dosados o MIF, através do Duo Set kit, R & D System, a interleucina-6 através do método de ELISA usando kits ultra-sensíveis disponíveis comercialmente e a CK através do método de quimioluminescência. No primeiro dia de internação no CTI foi calculado o escore APACHE II⁹, sendo usado o pior valor de 24 horas de cada paciente. Foram realizadas avaliações diárias do escore Sepsis-Related Organ Failure Assessment (SOFA) de cada paciente¹⁰. Os dados obtidos foram analisados.

Paciente 1

Paciente do sexo masculino, 39 anos, internado no CTI vítima de trauma por artefato explosivo com traumas abdominal e torácico fechados, lesão óssea (fratura exposta), muscular e nervosa na perna esquerda e queimadura de segundo grau em tronco e nos membros inferiores. No decorrer da internação apresentou quadro de choque séptico, insuficiência respiratória aguda, rabdomiólise e insuficiência renal aguda. Permaneceu internado no CTI por 20 dias, recebendo alta para o quarto.

Na figura 1 estão apresentados os resultados dos valores do escore APACHE II, SOFA, MIF, IL-6 e CK do primeiro (D1) ao sexto (D6) dias de internação.

Paciente 2

Paciente do sexo masculino, 19 anos, internado no CTI vítima de trauma por artefato explosivo, apresentando fratura exposta em platô tibial direito e femur esquerdo. Durante sua permanência no CTI apresentou rabdomiólise e insuficiência renal aguda. Recebeu alta após seis dias de permanência no CTI.

Na figura 2 estão apresentados os resultados dos valores do escore APACHE II, SOFA, MIF, IL-6 e CK do primeiro (D1) ao sexto (D6) dias de internação.

Paciente 3

Paciente do sexo masculino, 19 anos, internado no CTI vítima de trauma por artefato explosivo com quadro de trauma torácico, apresentando hemopneumotórax à direita e pneumotórax à esquerda, queimadura de 2° grau em face e vias aéreas, fratura na clavícula esquerda além de ferida cortocontusa em membro superior esquerdo. Evoluiu com quadro de insuficiência respiratória aguda, choque séptico, rabdomiólise e insuficiência renal aguda. Permaneceu no CTI por 13 dias, recebendo alta para o quarto.

Na figura 3 estão apresentados os resultados dos valores do escore APACHE II, SOFA, MIF, IL-6 e CK do primeiro (D1) ao sexto (D6) dias de internação.

Paciente 4

Paciente do sexo masculino, 19 anos, internado no CTI vítima de trauma por artefato explosivo, apresentando na admissão traumatismo cranioencefálico com ferida cortocontusa extensa em couro cabeludo e amputação traumática de perna direita. Durante a internação apresentou quadro de rabdomiólise, permanecendo no CTI por seis dias. Recebeu alta no 7º dia para o quarto.

Na figura 4 observam-se os resultados dos valores do escore APACHE II, SOFA, MIF, IL-6 e CK do primeiro (D1) ao sexto (D6) dias de internação.

Na tabela 1 pode-se observar as variações dos valores diários das citocinas IL-6 e MIF, do escore SOFA, da CK e o escore APACHE II de cada paciente.

DISCUSSÃO

A síndrome de esmagamento é um quadro clínico que pode se desenvolver em pessoas que foram submetidas a algum tipo de compressão mecânica de parte de seu corpo. Pode ocorrer acentuado edema na região acometida acarretando sofrimento circulatório, instabilidade hemodinâmica e choque. A insuficiência renal aguda ocorre em grande percentagem destes pacientes e se acompanha de elevada mortalidade¹¹. O quadro clínico típico da síndrome de esmagamento é predominantemente resultado de rabdomiólise traumática e subseqüente liberação do conteúdo das células musculares lesadas¹². Com o estiramento da membrana sarcoplasmática, íons como sódio, cálcio e água invadem a célula muscular ocorrendo liberação de potássio, mioglobina, fosfato e urato da célula para a circulação. O evento final é choque, acidose metabólica, hipercalemia, síndrome compartimental e insuficiência renal aguda. A insuficiência renal aguda é a complicação mais grave da SE e ocorre pela combinação de hipovolemia com subseqüente vasoconstrição renal e pela lesão provocada por substâncias nefrotóxicas como a mioglobina, urato e fosfato. A causa mais comum do choque é o seqüestro de fluidos para o compartimento do músculo lesado, desviando líquido do espaço intravascular para o intracelular causando dor muscular. As alterações eletrolíticas associadas à acidose metabólica promovem efeito inotrópico negativo. Níveis crescentes de CK estão associados ao desenvolvimento de insuficiência renal aguda (IRA) e à mortalidade². Outros autores sugerem que simplesmente usando o número de membros acometidos pelo trauma se obteria uma estimativa mais prática da gravidade do quadro, por exemplo, o esmagamento de uma, duas, ou três extremidades levaria a incidência de IRA em 50%, 75% e 100% dos casos, respectivamente¹³.

Em 2004, Nishihira realizou estudo sobre a concentração do MIF em pacientes com trauma fechado grave, sugerindo que esta citocina poderia ter papel importante no prognóstico, refletindo a gravidade do trauma¹⁴. A migração de leucócitos é um mecanismo essencial na imunidade do hospedeiro. Entretanto, uma vez recrutados para o local da lesão tecidual, os leucócitos constituem, através de seu próprio mecanismo de ação, a causa principal de inflamação e lesão deste tecido ou da parede dos vasos.

Frink e col.¹⁵, investigando o efeito do sexo e idade na resposta imunológica pós-trauma, verificou que pacientes que evoluíam com síndrome de disfunção orgânica múltipla (MODS) apresentavam maior concentração plasmática de IL-6, IL-8 e IL-10. Estes pacientes evoluíam com mais freqüência para sepse e apresentavam maior mortalidade. Outro estudo publicado em 2002 correlacionou IL-6 e IL-10 com gravidade da lesão por trauma em alcoólatras⁸. Em 1998, Seekamp observou que houve correlação entre nível de IL-6 e gravidade da lesão cirúrgica de isquemia/reperfusão⁶. Todos os estudos demonstraram que a IL-6 pode apresentar um papel prognóstico nesta síndrome.

Na tabela 1 observa-se que todos os pacientes apresentaram níveis crescentes de CK desde a internação, apresentando um pico em torno do terceiro dia de internação. Essa elevação foi acompanhada pela elevação do escore SOFA um pouco mais tardia. Ambos decresceram em seguida até o sexto dia. Esses dados sugerem correlação entre trauma muscular e falência orgânica. Os valores das citocinas inflamatórias IL-6 e MIF também acompanharam o mesmo desenho, alcançando valores mais elevados em torno do terceiro dia, decrescendo a seguir. As elevações e diminuições nos níveis de CK foram acompanhadas respectivamente por variações semelhantes nas citocinas inflamatórias e no escore SOFA, sugerindo interdependência entre esses fatores. Na figura 5 observa-se a variação das médias diárias destas variáveis.

Estudos prévios Já haviam demonstrado correlação entre trauma e liberação de citocinas inflamatórias^1,8, bem como associação entre liberação de IL-6 e falência orgânica¹⁵, propondo um papel prognóstico/diagnóstico para a sua medição¹⁴.

CONCLUSÃO

Embora a utilização de citocinas como indicadores de gravidade no trauma possa ser tema de interesse, a pequena amostra aqui apresentada não nos permite maiores conclusões. Nenhum teste de correlação pode ser realizado devido ao risco de incorrer em correlações espúrias. O pequeno número de casos estudados impossibilitando a realização de análise adequada não permite uma ilação efetiva entre gravidade e o papel destes indicadores em prognóstico ou manuseio destes pacientes.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos a Patrícia P. Bozza, PhD, pesquisadora associada do Departamento de Microbiologia e Farmacodinâmica do Instituto e Fundação Oswaldo Cruz, pela contribuição na realização deste estudo.

Apresentado em 13 de abril de 2007

Aceito para publicação em 14 de dezembro de 2007

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Recebido do Hospital Central do Exército, Rio de Janeiro, RJ.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  22 Jan 2008
• Data do Fascículo
  Dez 2007

Histórico

• Recebido
  13 Abr 2007
• Aceito
  14 Dez 2007