Talidomida: indicações em Dermatologia

Resumos

Thalidomide was discovered in East Germany in 1954. It presented with several therapeutic effects: antiemetic, sedative and hypnotic. From 1959 to 1961, roughly 12,000 children born with teratogenic defects were described. Its use was consequently halted. Sheskin started using the drug again and observed its beneficial effect on erythema nodosa leprosum. Thalidomide is derived from glutamic acid. Its urinary elimination is minimal (1%). It has the following actions: anti-inflammatory, immunomodulary and antiangiogenic. It has been used with a successful therapeutic outcome on some entities, which have been studied further. The main side effect is teratogenic: limb alterations, ears, eyes and internal organs. The teratogenic effects are assumed to result from antiangiogenic action. Other side effects are cephalea, dry skin and mouth mucous, pruritus, cutaneous eruption, weight gain, hypothyroidism, neutropenia, bradycardia or tachycardia, and hypotension. It interacts with other medicine: barbiturates, chlorpromazine, reserpine, alcohol, acetaminophen, histamine, serotonin and prostaglandin.

erythema nodosum; pruritus; thalidomide; thalidomide; therapeutics

ARTIGO DE REVISÃO

Talidomida: indicações em Dermatologia^*

Rubem David Azulay

Professor Emérito da UFRJ e da UFF. Professor Titular da Fundação Técnico-Educacional Souza Marques e da Universidade Gama Filho. Membro-Titular da Academia Nacional de Medicina. Chefe do Instituto de Dermatologia do Hospital da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A talidomida, descoberta na Alemanha Oriental, em 1954, mostrou vários efeitos terapêuticos: antiemético, sedativo e hipnótico. De 1959 a 1961, foram descritas cerca de 12.000 crianças nascidas com defeitos teratogênicos. Seu uso foi, conseqüentemente, suspenso. Sheskin, entretanto, recomeçou a usar a droga e verificou efeito benéfico no eritema nodoso leprótico. A talidomida é derivada do ácido glutâmico. Sua eliminação urinária é mínima (1%). Tem ações: antiinflamatória, imunomoduladora e antiangiogênica. Tem sido usada, com certo êxito terapêutico, em algumas entidades mais adiante estudadas.

O principal efeito adverso é teratogênico: alterações nos membros, orelhas, olhos e órgãos internos. Supõe-se que esses efeitos teratogênicos decorram da ação antiangiogênica.

Outros efeitos adversos: cefaléia, secura da pele e da mucosa da boca, prurido, erupção cutânea, aumento de peso, hipotireoidismo, neutropenia, bradicardia ou taquicardia e hipotensão. Interage com outros fármacos: barbitúrico, clorpromazina, reserpina, álcool, acetaminofen, histamina, serotonina e prostaglandina.

Palavras-chave: eritema nodoso; prurido; talidomida; talidomida/efeitos adversos; terapêutica

INTRODUÇÃO

A talidomida foi descoberta na Alemanha Oriental, em 1954, e usada como antiemético sedativo e hipnótico.¹ Como antiemético foi ministrada, com muita freqüência, a mulheres grávidas. A conseqüência foi a verificação de teratogênese (focomelia) em cerca de 12.000 crianças nascidas entre 1959 e 1961, o que levou à proibição de seu uso.² Em 1997, entretanto, o Food and Drug Administration - FDA permitiu o uso da talidomida no eritema nodoso leprótico (ENL) graças ao trabalho de Sheskin,³ em 1965.

Farmacologia e farmacocinética

A talidomida é a alfa-N-phthalimidoglutarimide - um derivado sintético do ácido glutâmico, cuja estrutura possui quatro ligações amida. Com pH 7.4 sofre hidrólise rápida com a formação de 12 elementos hidrolíticos. Com a administração de 200mg, verifica-se a concentração plasmática de 1.15 + 0.2 microgramas mL, dentro de quatro a cinco horas. A eliminação urinária é mínima (1%). Sua ação como sedativo decorre, provavelmente, da ativação do centro do sono do sistema cerebral. Tem ação antiinflamatória e antipirética. Reduz a fagocitose por polimorfonucleares. Diminui o nível de TNF-alfa. Provoca inúmeros sintomas e sinais, como: cefaléia, anorexia, vômitos, orquite, artralgia, mialgia e hepatoespenomegalia. Além de ser antiinflamatória tem também propriedades imunomoduladoras, conforme descritas a seguir:²

• Ação antiinflamatória decorre de: inibição da quimiotaxia e da fagocitose, estabilização das membranas dos biossomas e diminuição da formação de radicais derivados do oxigênio, como superóxido e hidroxila.

• Ação imunomoduladora decorre de: inibição do fator de necrose tumoral do interferon-a, de interleucina 12 e aumento das interleucinas 2, 4 e 5, supressão da formação de anticorpos IgM e da proliferação de linfócito T.

• Inibição angiogênica decorre de: antagonismo dos seguintes elementos: prostaglandinas E₂ e F₂, histamina, serotonina e acetilcolina; aumento ou diminuição da expressão do vírus de imunodeficiência humana (HIV) - 1.

Terapêutica

A talidomida tem sido usada com êxito em inúmeras doenças, conforme relação abaixo.

• Eritema nodoso leprótico (ENL) - Em 1965, Sheskin3 tratou seis casos, com resposta benéfica em 24 horas, após o uso de 300mg/dia. Mais tarde, publicou outro trabalho incluindo 4.522 pacientes com 99% de bons resultados, tendo havido, em 1%, piora do eritema nodoso.⁶ A dose inicial foi de 400mg/dia, e a manutenção, de 50-100mg/dia. O tempo de duração do tratamento variou de poucos dias a seis meses. Refere ainda que a maioria das lesões cutâneas respondeu em prazo que variou de 24 a 48 horas. Outros sintomas ou sinais, como: hepatoesplenomegalia, orquite, anorexia, cefaléia, insônia, artralgia, mialgia e vômitos melhoraram em tempo mais longo. Houve ainda leucopenia e alteração do índice de hemossedimentação. No Brasil, o primeiro trabalho confirmando as observações de Sheskin³ deve-se a Sampaio e Proença⁴ em 1966. No mesmo ano, Opromolla e cols.⁵ confirmaram essas observações. Vale salientar que, apesar de a hanseníase ter predileção por nervos, Sheskin⁶ verificou melhoria dessa sintomatologia, embora sabedor da neurotoxicidade que a talidomida apresenta. A experiência pessoal do autor no tratamento do ENL mostra ser a talidomida a melhor arma terapêutica.

• Estomatite aftosa - Mascaró et al.⁷ demonstraram, pela primeira vez, a utilidade do tratamento das aftas mucocutâneas pela talidomida. Outros trabalhos posteriores confirmaram esse achado terapêutico, devendo-se o mais importante a Ramselaar et al.,⁸ que estudaram 67 pacientes, observando remissão completa em 48% deles, enquanto no grupo placebo a resposta terapêutica favorável foi de 9%. Essa ação terapêutica da talidomida decorre da inibição do aumento quimiotático de leucócitos polimorfonucleares.⁹

• Prurigo nodular - O primeiro a observar o efeito da talidomida nessa dermatose foi o brasileiro Osmar Mattos,¹⁰ que tratou com êxito uma paciente dela portadora. Sheskin,¹¹ em 1975, verificou, também, que o prurigo nodular tratado com a talidomida obtivera bons resultados. Grosshans et al.¹² verificaram que, em duas semanas, a talidomida na dose de 100-300mg/dia resolveu o problema; sugerem, entretanto, a continuação do tratamento durante seis meses. O autor teve a oportunidade de tratar um caso com bons resultados usando 200mg/dia. A melhora parece decorrer da ação direta da droga sobre a proliferação de tecido nervoso nessa entidade.¹³

• Prurigo actínico - Em 1970, Londono¹⁴ tratou 34 pacientes, obtendo bons resultados em 30 casos, em período que variou de um a dois meses, mas com recidivas após a descontinuação da droga, o que foi também confirmado por outros autores.^15,16

• Síndrome de Behçet - Saylan & Saltik,¹⁷ em 1982, fizeram o primeiro ensaio terapêutico da síndrome de Behçet pela talidomida. Tratava-se de 22 pacientes com lesões ulceradas genitais. Usaram 400mg/dia durante cinco dias e, depois, 200mg/dia, durante mais cinco dias. Houve rápida cicatrização das lesões. Recidivas discretas surgiram, e, na maioria dos casos, houve desaparecimento espontâneo das lesões posteriores, o que foi confirmado também por outros trabalhos, entre eles o de Hannuryudam et al.,¹ que trataram 96 pacientes do sexo masculino utilizando a dose diária de 100 ou 300mg ou placebo durante 24 semanas. Os resultados foram os seguintes: sete pacientes (22%) tiveram regressão completa, enquanto em nenhum dos 32 que receberam placebo houve resultado satisfatório. A ação da droga nessa doença deve-se aos seguintes mecanismos: diminuição da imunidade celular e inibição da quimiotaxia dos neutrófilos. Há opiniões discordantes em relação a esses mecanismos. Hamza¹⁹ acredita que o efeito terapêutico é devido à diminuição na produção de radicais superóxido e hidroxílico capazes de causar lesões nas áreas de inflamação.

• Doença enxerto versus doença do hospedeiro - Wood & Procter²⁰ verificaram, em 1990, bons resultados com o uso da talidomida nesse quadro. Vogelsang e cols.²¹ observaram 44 pacientes; houve resposta terapêutica completa em 14, porém, em 12, a resposta foi parcial, e em 18 não houve resposta.

• Lúpus eritematoso discoide e sistêmico - Knop e colaboradores²² trataram 60 casos de lúpus eritematoso crônico. Houve regressão completa em 90% dos casos. A dose usada foi de 400mg/dia. Entretanto, em 71% dos casos houve recidiva com a parada do tratamento. Referem ainda a ocorrência de polineurite em 25%. Na forma sistêmica houve melhora das lesões cutâneas e articulares, porém não em relação às vísceras.²³

• Sarcoidose - O tratamento com talidomida (200mg/dia por duas semanas, seguido de 100mg/dia por 11 semanas) melhorou as lesões cutâneas, a linfoadenopatia hilar e o sarcoma de Kaposi. Essa resposta foi atribuída à inibição macrofágica.²⁴

• Histiocitose da célula de Langerhans em adulto (histiocitose X) - Há vários relatos de seu efeito terapêutico, mas as doses e o tempo de tratamento variaram de acordo com os diversos autores.²⁵

• Infiltrado linfocítico de Jessner - Guillaume²⁶ estudou 28 pacientes, dos quais 13 receberam talidomida, e 15, placebo. Dos 13 tratados, 11 tiveram remissão enquanto os 15 que receberam placebo não apresentaram melhora.

• Necrólise epidérmica tóxica - 12 pacientes foram tratados com talidomida (400mg/dia, durante cinco dias), porém 10 tiveram êxito letal. No grupo placebo de 10 pacientes, três morreram. Não se trata, pois, de boa indicação para o uso da terapêutica pela talidomida. Esse experimento foi feito devido ao fato de haver níveis elevado em TNF-a na patogênese dessa doença e a talidomida ser um potente inibidor de TNF-a.²⁷

• Pioderma gangrenoso - Buckley e colaboradores²⁸ verificaram a remissão completa em um paciente tratado com 100mg/dia durante dois anos, mas, devido à neuropatia, a droga foi suspensa, com recidiva. Farrell e colaboradores²⁹ trataram dois casos com corticosteróide e minociclina, e, em um deles, associaram a talidomida na dose de 100mg/dia durante cinco dias, com melhora do quadro.

• Líquen plano - Na dose de 25-150mg/dia, a talidomida produz regressão das lesões orais de líquen plano.³⁰

• Sarcoma de Kaposi - Há apenas uma observação que sugere melhora desse sarcoma.³¹

• Prurido urêmico - Vinte e nove pacientes tratados pela talidomida (100mg/dia) apresentaram melhora.³²

• Nevralgia pós-herpética - É efetivo o tratamento pela talidomida, porém, há recidiva três semanas após a suspensão da droga.³³

• Eritema multiforme - Vários casos foram tratados com talidomida (100mg/dia), apresentando bons resultados, mas com recidiva pós-tratamento.³⁴

Efeitos adversos

A teratogenia é o principal efeito. Mc Bride¹ classificou esses efeitos em três grupos:

• deformidade das extremidades: ausência de membros, focomelia, hipoplasia óssea, ausência de ossos;

• anormalidades de orelhas e olhos: ausência de orelha, microauricular, ausência ou diminuição do canal auditivo, anoftalmia, microftalmia com ou sem associação de paralisia facial;

• alterações de órgãos internos: doença congênita cardíaca, anomalia da genitália, do trato gastrointestinal e do trato urinário;

• mortalidade (40%) logo após o nascimento.

Supõe-se que esses defeitos teratogênicos decorram dos efeitos antiangiogênicos da talidomida. Outra reação adversa importante é a neuropatia periférica.

Alguns pequenos efeitos adversos são: cefaléia, secura da pele e mucosa da boca, prurido, erupção cutânea, aumento de peso, hipotireodismo, neutropenia, bradicardia ou taquicardia e hipotensão.

Interação com outros fármacos

Destacam-se: barbitúricos, clorpromazina, reserpina, álcool, acitaminofen, histamina, serotonina, acetilcolina e prostaglandina.

CONCLUSÃO

Após a proibição da talidomida devido a seus efeitos teratogênicos, seu uso foi retomado para o tratamento do eritema nodoso leprótico com resultado satisfatório. Entretanto, existem ainda muitas controvérsias sobre os efeitos benéficos e os adversos da droga no que diz respeito a seus mecanismos de ação e as reais indicações terapêuticas. Desde então tem sido ministrada em diversas dermatoses com relativo êxito. Chamamos atenção para o fato de que, com a suspensão da droga, em geral, há recidiva da dermatose.

Recebido em 19.10.2002.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 16.10.2003

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Endereço para correspondência

Prof. Rubem David Azulay

Av. Atlântica, 3.130 apt. 701 - Copacabana

22070-000 RJ Rio de Janeiro

Fax: [phone]

*

Trabalho realizado no Instituto de Dermatologia, Sta. Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  29 Maio 2006
• Data do Fascículo
  Out 2004

Histórico

• Aceito
  16 Out 2003
• Recebido
  19 Out 2002