Pneumonia por Legionella após uso de Infliximabe em paciente com Artrite Reumatoide

Resumos

Os antagonistas do fator de necrose tumoral (anti-TNF) têm sido utilizados com sucesso em várias doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide (AR), mas alguns estudos observaram a ocorrência de infecções por patógenos intracelulares em pacientes medicados com anti-TNF. Relatamos um caso de paciente mulher com diagnóstico prévio de AR durante 16 anos e que estava sendo medicada com várias drogas antirreumáticas modificadoras de doença (DARMDs), tendo como resultado o insucesso terapêutico, sendo em seguida tratada com infliximab. Depois de transcorridos 15 dias da segunda dose, a paciente foi acome- tida por dor torácica ventilatório-dependente, tosse seca e dispneia. Foi hospitalizada, e o diagnóstico de pneumonia por Legionella pneumophila foi confirmado pela presença do antí- geno de Legionella na urina. TNF é uma citocina inflamatória que também promove inibição do crescimento bacteriano de patógenos intracelulares, e sua inibição parece aumentar a sensibilidade a essas infecções em alguns pacientes.

Legionella pneumophila; Fator alpha de necrose por tumor; Artrite reumatoide; Infliximabe

The antagonists of tumour necrosis factor (anti-TNF) have been successfully used in several chronic inflammatory diseases such as Rheumatoid Arthritis (RA), but some studies have observed the development of infections by intracellular pathogens in patients using anti-TNF. We report a case of a female patient with previous diagnosis of RA for 16 years that used several disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) that resulted in treatment failure, and then was treated with infliximab. After fifteen days of the second dose, the patient developed ventilatory-dependent chest pain, dry cough and dyspnea. She was hospitalized, and the diagnosis of pneumonia by Legionella pneumophila was confirmed by the presence of Legionella antigen in an urine test. TNF is an inflammatory cytokine that also acts inhibiting the bacterial growth of intracellular pathogens, and its inhibition seems to increase susceptibility to these infections in some patients.

Legionella pneumophila; Tumour necrosis factor alpha; Rheumatoid arthritis; Infliximab

Introdução

Os Antagonistas do Fator de Necrose Tumoral (anti-TNF) têm mostrado modificações significativas no curso de uma série de doenças inflamatórias crônicas, como Doença de Crohn, Espondilite Anquilosante e Artrite Reumatoide (AR).¹

O Fator de Necrose Tumoral-α (TNFα) é uma citocina pró-inflamatória, com múltiplos alvos e interações, mas que possui um papel bem estabelecido na patogênese da inflamação reumatoide.

Além dessa função pró-inflamatória na AR, o TNFα também atua como mecanismo de defesa celular contra infecções. Estudos têm observado que a terapia com anti-TNF pode estar relacionada ao aumento no risco de infecções por patógenos intracelulares, incluindo Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Aspergillus fumigatus, Histoplasma capsulatum e Pneumocysti jiroveci.

As evidências que suportam a associação entre anti-TNF e o aumento no risco de infecções incluem relatos de caso, estudos epidemiológicos e experimentos com modelos animais.²

Relatamos a seguir caso de pneumonia por Legionella em paciente com AR durante o uso de anti-TNF e discutiremos os principais fatores possivelmente envolvidos na gênese desse tipo de infecção.

Relato de caso

Paciente feminina, 50 anos, com história de AR erosiva e fator reumatoide positivo há 16 anos. Fez uso de diversas drogas modificadoras do curso de doença (DMCDs), incluindo hidroxicloroquina, sulafassalazina, metotrexate (MTX), leflunomida e terapia de combinação com MTX 25 mg/dia sem subcutâneo e leflunomida 20 mg/dia. Após falha terapêutica e intolerância gastrointestinal ao MTX a paciente iniciou tratamento com infliximabe.

Optou-se, então, pelo início de infliximabe associado à leflunomida. Na ocasião, o RX de tórax era normal e o PPD de 10 mm, tendo sido introduzido isoniazida 300 mg/dia como prevenção de reativação de tuberculose latente.

Após 15 dias da segunda dose de infliximabe, a paciente evoluiu com febre, tosse seca, dor torácica ventilatória dependente e dispneia. Foi internada apresentando hipoxemia e consolidações alveolares em hemitórax esquerdo (fig. 1 A). O lavado broncoalveolar foi negativo para fungos e BAAR, bem como resultado do anti-HIV. O diagnóstico de legionellose foi confirmado por pesquisa positiva para antígeno L. pneumophila na urina.

Figura 1
A. RX de tórax mostrando consolidação extensa em hemitórax esquerdo. B. RX de tórax após tratamentocom macrolídeo e quinolona (azitromicina e levofloxacino).

Evoluiu com melhora do quadro após quatro semanas do uso combinado de macrolídeo e quinolona (fig. 1 B). Manteve atividade persistente (DAS 28 > 5,1) a despeito da associação de metotrexato e leflunomida utilizados como opção terapêutica. Um ano após a resolução do quadro infeccioso reiniciou infliximabe, mantendo desde então remissão clínica (DAS 28 < 2,6) sem novas intercorrências infecciosas.

Discussão

Os anti-TNF agem, de forma geral, pelo bloqueio do TNF-α. O uso desses medicamentos tem proporcionado excelentes resultados. Seus efeitos incluem desde a melhora sintomática em pacientes resistentes ao tratamento com DMCDs até a interrupção da progressão do dano articular na AR.³

O TNF é uma citocina com papel importante na defesa contra microorganismos intracelulares. É produzido por monócitos e macrófagos, estimula a produção de óxido nítrico e induz a diferenciação dos macrófagos em macrófagos epitelioides, necessários para a formação dos granulomas. Os macrófagos e monócitos também são úteis no reconhecimento e na destruição de qualquer patógeno intracelular formador ou não de granulomas. Além disso, o TNF é essencial para manter a integridade do granuloma.⁴ A formaçãodo granuloma é fundamental para conter infecções e, desta forma, prevenir sua disseminação, o que se torna particularmente importante nas infecções por Mycobacterium tuberculosis.

L. pneumophila é uma bactéria intracelular facultativa que preferencialmente invade e infecta macrófagos e monócitos. Estudos em modelos animais demonstraram que a infecção por L. pneumophila induz os macrófagos à produção de citocinas pró-inflamatórias como o TNF e IL-1, e que a adição de TNF recombinante aos macrófagos infectados por L. pneumophila resulta em uma importante resistência destas células ao crescimento bacteriano.⁵ Não se sabe ao certo o mecanismopelo qual o TNF reduz a replicação bacteriana, sugere-se que a citocina atue de forma sinérgica com interferon-gama sintetizado por linfócitos T na inibição do crescimento bacteriano, auxiliado pelo aumento das concentrações de óxido nítrico e da depleção do ferro intracelular induzidos pela atividade do TNF.⁶

Além desses mecanismos citados, o TNF parece atuar também mediando à indução da glutationa, um potente antioxidante. Desta forma, o TNF minimizaria os efeitos da lesão pulmonar induzida pela L. pneumophila e pela hiperóxia.⁷

Após a introdução dos anti-TNF na prática clínica, atentou-se para o surgimento de infecções oportunistas e infecções por bactérias intracelulares. Estudos in vitro observaram que culturas de macrófagos tratados com TNF mostraram resistência à infecção por L. pneumophila, mas que esta resistência foi reduzida após a administração de anti-TNF nestas culturas. Além disso, modelos animais infectados por L. pneumophila tratados com anti-TNF mostraram uma pneumonia persistente, com maior número de macrófagos infectados e de bactérias presentes do que os controles sem tratamento com anti-TNF.⁸

Há estudos epidemiológicos que apontam para um risco aumentado de infecções oportunistas, em geral nos pacientes tratados com anti-TNF.^9,10 Os relatos de caso e séries de casos apresentados na literatura atentam os médicos para o desenvolvimento de infecção por L. pneumophila em pacientes em tratamento com anti-TNF. Tubach et al. estima que o risco relativo para infecção por L. pneumophila em pacientes em tratamento com anti-TNF seja cerca de 16,5 vezes maior que a população geral na França.¹¹

A maioria dos relatos de infecção por L. pneumophila está associado ao infliximabe. O mesmo padrão se confirma quando mencionamos a infecção por M. tuberculosis. Dados do Food and Drug Administration (FDA) mostram que a incidência dessa infecção pode ser de oito a nove vezes maior nos pacientes tratados com infliximabe do que com etanercepte. Os anti-TNF citados possuem diferentes mecanismos de ação, o que pode, em parte, explicar a diferença na incidência de infecções. O infliximabe, sendo um anticorpo monoclonal, forma ligações mais estáveis e irreversíveis com o TNF ligado à membrana celular. O etanercepte, que se comporta como um receptor solúvel para o TNF, forma complexos menos ávidospela citocina.¹²

Os dados expostos reforçam a hipótese de que pacientes tratados com anti-TNF apresentam risco aumentado para infecção por L. pneumophila. Além das evidências com modelos animais, pode-se levar em consideração que essas infecções são muito raras em pacientes com AR em tratamento com outras drogas que não os anti-TNF.

Assim, médicos devem estar atentos para o diagnóstico dessa enfermidade em pacientes em tratamento com anti-TNF. Apesar de a eficácia e a segurança desses medicamentos estarem bem estabelecidas, possíveis efeitos adversos graves devem ser monitorados.

REFERÊNCIAS

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• ¹²
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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Sep-Oct 2014

Histórico

• Recebido
  18 Jun 2012
• Aceito
  15 Abr 2013