Doenças autoimunes e autoanticorpos em pacientes pediátricos e seus parentes de primeiro grau com deficiência de imunoglobulina

Resumos

Introdução:

As manifestações clínicas da deficiência de imunoglobulina A (DIgA) incluem infecções recorrentes, atopia e doenças autoimunes. No entanto, para o nosso conhecimento, as avaliações concomitantes de doenças autoimunes e autoanticorpos em uma coorte de pacientes com DIgA com idade atual > 10 anos e seus parentes não foram feitas.

Objetivos:

Avaliar doenças autoimunes e presença de autoanticorpos em pacientes com DIgA e seus parentes de primeiro grau.

Métodos:

Estudo transversal feito em 34 pacientes com DIgA (idade atual > 10 anos) e em seus parentes de primeiro grau. Todos foram acompanhados em um centro terciário brasileiro para imunodeficiência primária: 27 crianças/adolescentes e sete de seus parentes de primeiro grau com diagnóstico tardio de DIgA. Doenças autoimunes e autoanticorpos (anticorpos antinucleares, fator reumatoide e antitireoglobulina, antitiroperoxidase e anticorpos antiendomísio da classe IgA) também foram avaliadas.

Resultados:

Doenças autoimunes (n = 14) e/ou autoanticorpos (n = 10, quatro deles com autoanticorpos isolados) foram observadas em 18/34 (53%) dos pacientes e seus parentes. As doenças autoimunes mais comuns encontradas foram tireoidite (18%), artrite crônica (12%) e doença celíaca (6%). Os autoanticorpos mais frequentes foram anticorpos antinucleares (2%), antitireoglobulina e/ou antitireoperoxidase (24%). Nenhuma diferença significativa foi observada no sexo feminino, idade no momento do diagnóstico e idade atual em pacientes com DIgA com e sem doenças autoimunes e/ou presença de autoanticorpos (p > 0,05). As frequências de imunodeficiência de primárias na família, autoimunidade em família, atopia e infecções recorrentes foram semelhantes em ambos os grupos (p> 0,05).

Conclusão:

Doenças autoimunes e autoanticorpos foram observadas em pacientes com DIgA durante o acompanhamento, o que reforça a necessidade de um acompanhamento rigoroso e contínuo durante a adolescência e a idade adulta.

Deficiência de IgA; Autoimunidade; Autoanticorpos; Tireoidite

Introduction:

Clinical manifestations of Immunoglobulin A Deficiency (IgAD) include recur-rent infections, atopy and autoimmune diseases. However, to our knowledge, theconcomitant evaluations of autoimmune diseases and auto antibodies in a cohort of IgADpatients with current age >10 years and their relatives have not been assessed.

Objectives:

To evaluate autoimmune diseases and the presence of auto antibodies in IgADpatients and their first-degree relatives.

Methods:

A cross-sectional study was performed in 34 IgAD patients (current age >10years) and their first-degree relatives. All of them were followed at a tertiary Brazilianprimary immunodeficiency center: 27 children/adolescents and 7 of their first-degree rela-tives with a late diagnosis of IgAD. Autoimmune diseases and autoantibodies (antinuclearantibodies, rheumatoid factor, and anti-thyroglobulin, anti-thyroperoxidase and IgA classanti-endomysial antibodies) were also assessed.

Results:

Autoimmune diseases (n = 14) and/or autoantibodies (n = 10, four of them with iso-lated autoantibodies) were observed in 18/34 (53%) of the patients and their relatives. Themost common autoimmune diseases found were thyroiditis (18%), chronic arthritis (12%)and celiac disease (6%). The most frequent autoantibodies were antinuclear antibodies(2%), anti-thyroglobulin and/or anti-thyroperoxidase (24%). No significant differences wereobserved in the female gender, age at diagnosis and current age in IgAD patients with andwithout autoimmune diseases and/or presence of auto antibodies (p > 0.05). The frequen-cies of primary immunodeficiencies in family, autoimmunity in family, atopy and recurrentinfections were similar in both groups (p > 0.05).

Conclusion:

Autoimmune diseases and auto antibodies were observed in IgAD patients dur-ing follow-up, reinforcing the necessity of a rigorous and continuous follow-up duringadolescence and adulthood.

IgA deficiency; Autoimmunity; Autoantibodies; Thyroiditis

Introdução

A deficiência de IgA (DIgA) é a imunodeficiência primária (IDP) mais frequente. É um defeito causado por uma diferenciação terminal de linfócito B e resultando em uma produção insuficiente de soro e IgA secretora (IgAs).^1-4 A IgAs tem algumas funções protetoras na mucosa e neutraliza microrganismos e proteínas.^5-8 As manifestações clínicas de pacientes com DIgA variam desde infecções assintomáticas até infecções recorrentes, sintomas alérgicos e doenças autoimunes,⁹ com um aumento da produção de autoanticorpos.¹⁰ É importante salientar, as doenças autoimunes ocorrem em 7-36% dos pacientes com DIgA e autoanticorpos são observados em mais de 40% dos pacientes.^10,11 A prevalência de DIgA é de 1-4% nos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES),¹⁰ 2-4% na artrite reumatoide (AR)¹⁰ e 2,6% na doença celíaca (DC).¹² Além disso, as doenças autoimunes são frequentemente relatadas em parentes de pacientes com DIgA. Dentre os parentes de primeiro grau de pacientes com DIgA, 10% tiveram doenças autoimunes em comparação com 5% na população geral.^11-15 No entanto, até onde sabemos, a avaliação concomitante das doenças autoimunes e autoanticorpos em uma coorte de pacientes com DIgA com idade atual acima de 10 anos e seus parentes com DIgA não foi estudada.

Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar a ocorrência de doenças autoimunes e autoanticorpos em uma coorte de pacientes com DIgA com idade atual maior do que 10 anos e seus respectivos parentes de primeiro grau acompanhados em um centro de referência terciário para IDP pediátrica.

Pacientes e métodos

Selecionamos 126 pacientes com DIgA acompanhados em um centro de referência pediátrica brasileiro para IDP nos últimos 30 anos consecutivos. Dos pacientes com DIgA que foram diagnosticados na infância 92 tinham idade atual menor do que 10 anos e foram excluídos do estudo. A avaliação de IgA foi sistematicamente feita em todos os parentes de primeiro grau que apresentaram qualquer sinal ou sintoma de doenças infecciosas e autoimunes recorrentes e o diagnóstico de DIgA foi estabelecido em 7/62 (11%) dos parentes de primeiro grau. Portanto, um estudo transversal foi feito em 34 pacientes com DIgA: 27 pacientes com DIgA (idade atual maior do que 10 anos) e seus sete parentes de primeiro grau com diagnóstico tardio de DIgA. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes.

Uma avaliação clínica sistemática foi feita e incluiu as avaliações de vários distúrbios autoimunes, episódios infecciosos recorrentes, manifestações atópicas e neoplasia atual e pregressa nos pacientes com DIgA e suas respectivas famílias. A DIgA foi diagnosticada de acordo com o Grupo Pan-Americano de Imunodeficiência e Sociedade Europeia para Imunodeficiência com exclusão de DIgA secundária.¹⁶

A artrite idiopática juvenil (JIA) foi diagnosticada de acordo com os critérios da International League of Associations for Rheumatology (Ilar).¹⁷ O lúpus eritematoso sistêmico pediátrico (LESp) foi diagnosticado de acordo com os critérios do American College of Rheumatology.¹⁸ A espondilite anquilosante (EA) foi definida de acordo com os critérios de Nova York.¹⁹ O hipotireoidismo foi definido como tiroxina livre reduzida (T4) e níveis elevados de hormônio de estimulação da tireoide (TSH). O hipotireoidismo subclínico foi diagnosticado como TSH elevado associado a T4 normal. A presença de anticorpos antitireoides foi necessária para caracterizar tireoidite autoimune.²⁰ A DC foi caracterizada por pelo menos quatro dos seguintes achados: manifestações clínicas (diarreia crônica, atraso no crescimento e/ou anemia ferropriva), positividade para anticorpos IgA da DC, genótipo do HLA-DQ2 ou DQ8, biopsia de intestino delgado compatível com enteropatia celíaca e resposta a uma dieta sem glúten.²¹

Amostras de sangue foram coletadas de todos os pacientes com DIgA e seus parentes. As imunoglobulinas séricas (IgA, IgM e IgG) foram medidas por nefelometria (Nefelômetro a Laser de Behring, USA) e os resultados foram confirmados se fossem positivos. Todas as amostras dos pacientes foram triadas para anticorpos antinucleares (FAN) por imunofluorescência indireta com células HEp-2 (Euroimmun AG, Alemanha). Diluições ≥ 1:80 foram definidas como positivas. O fator reumatoide (FR) foi detectado por imunonefelometria (Laborclin, Pinhais, Paraná, Brasil, e valor de referência > 8 UI/mL). Os níveis séricos de TSH, tiroxina livre (T4 livre), tiroglobulina, anticorpos antitiroglobulina (anti-TG) e anticorpos antitiroperoxidase (anti-TPO) também foram determinados. TSH e T4 livre foram medidos por ensaios imunométricos (Auto Delphia, Wallac Oy, Finland). As concentrações anti-TG e anti-TPO foram determinadas com imunoensaios enzimáticos por fluorescência (Auto Delphia, Wallac Oy, Finland; valor de referência > 35 UI/mL). Anticorpo antiendomisial de classe IgA (EMA) do isótopo IgA foi avaliado por imunofluorescência indireta, com o cordão umbilical como substrato (Dako, Copenhagen, Dinamarca; valor de referência > 1:10).

Análise estatística

Os resultados foram apresentados como média ± desvio padrão ou mediana (variação) para variáveis contínuas e número (%) para variáveis categóricas. Os dados foram comparados por teste t de Student ou teste de Mann-Whitney para variáveis contínuas. Diferenças de variáveis categóricas foram avaliadas por teste exato de Fisher. Em todos os testes estatísticos, o nível de significância foi estabelecido em 5% (p < 0.05).

Resultados

Doenças autoimunes (n = 14) e/ou autoanticorpos (n = 10; quatro deles com autoanticorpos isolados) foram observados em 18/34 (53%) de pacientes e seus parentes.

A doença autoimune mais comum foi a doença autoimune da tireoide em seis (18%) dos indivíduos com DIgA: hipotireoidismo (n = 2), hipotireoidismo subclínico (n = 2) e hipertireoidismo (n = 2). Quatro pacientes tiveram artrite crônica, três AIJ (subtipo oligoarticular persistente) e o quarto paciente EA durante a vida adulta. Um paciente tinha anemia hemolítica autoimune isolada e o outro tinha LESp com trombocitopenia autoimune. Um paciente e sua irmã tinham DC com uma melhoria após dieta livre de glúten.

A tabela 1 inclui dados demográficos e características clínicas em 34 pacientes com DIgA e seus parentes de primeiro grau, de acordo com a presença de doenças autoimunes e/ou autoanticorpos. Nenhuma diferença significativa foi observada no sexo feminino, idade no momento do diagnóstico e idade atual em pacientes com DIgA com e sem a presença de doenças autoimunes e/ou de autoanticorpos (p > 0,05). Da mesma maneira, as frequências de IDP e a presença de doenças autoimunes na família, atopia e infecções recorrentes foram semelhantes em ambos os grupos (p> 0,05) (tabela 1). Infecções do trato respiratório superior foram os achados mais comuns, especialmente sinusite (68%) e otite média aguda (58%).

Tabela 1
Dados demográficos e manifestações clínicas em 34 pacientes com deficiência de IgA (DIgA) de acordo com a presença de doenças autoimunes e/ou autoanticorpos

Variáveis	Doenças autoimunes e/ou autoanticorpos	p
	Com (n = 18)	Sem (n = 16)
Dados demográficos
Mulheres	10 (56)	9 (56)	1,0
Idade ao diagnóstico de DIgA, anos	8,9 (4‐34)	13,7 (4‐52)	0,25
Idade atual, anos	19,8 (10‐34)	19,6 (10‐52)	0,98
Manifestações clínicas
IDP na família	9 (50)	8 (50)	1,0
Doenças autoimunes na família	2 (11)	3 (19)	0,65
Atopia	11 (61)	11 (69)	0,73
Infecções recorrentes	15 (83)	16 (100)	0,23

• Resultados são apresentados em n (%) ou mediana (faixa); IDP, imunodeficiência primária.

Autoanticorpos foram observados em 10/34 (29%) dos pacientes e seus parentes de primeiro grau (quatro tinham autoanticorpos sem doenças autoimunes). Altos títulos de anticorpos anti-TG e anti-TPO foram observados em sete e cinco pacientes, respectivamente. Um parente de primeiro grau com DC tinha uma titulação de FAN de 1: 160 e um paciente com LESp tinha uma titulação de FAN de 1:320. Nos pacientes sem manifestações clínicas autoimunes, dois deles tiveram positividade tanto para anti-TG como anti-TPO e os outros dois tiveram positividade apenas para FAN. Padrões pontilhados finos densos foram observados em células FAN-HEp-2 de todos os pacientes. O FR foi ausente em todos os indivíduos com DIgA.

Os dados demográficos e as manifestações clínicas em 34 pacientes com DIgA de acordo com a presença de autoanticorpos são apresentados na tabela 2. Sexo feminino, idade ao diagnóstico e idade atual foram semelhantes nos pacientes com DIgA com e sem a presença de autoanticorpos (p > 0,05). IDP e doenças autoimunes na família, atopia e infecções recorrentes também foram comparáveis em ambos os grupos (p> 0,05, tabela 2).

Tabela 2
Dados demográficos e manifestações clínicas em 34 pacientes com deficiência de IgA (DIgA) de acordo com a presença de autoanticorpos

Variáveis	Autoanticorpos	p
	Com (n = 10)	Sem (n = 24)
Dados demográficos
Mulheres	7 (70)	12 (50)	0,45
Idade ao diagnóstico de DIgA, anos	8,6 (4‐30)	12,2 (4‐52)	0,42
Idade atual, anos	17,4 (12‐30)	20,8 (10‐52)	0,35
Manifestações clínicas
IDP na família	5 (50)	12 (50)	1,0
Doenças autoimunes na família	2 (20)	3 (13)	0,62
Atopia	6 (60)	16 (67)	0,71
Infecções recorrentes	9 (90)	22 (92)	1,0

• Resultados são apresentados em n (%) ou mediana (faixa); IDP, imunodeficiência primária.

Discussão

Deficiências de anticorpo são a IDP mais comum em nosso hospital universitário, particularmente DIgA.^22,23 O presente estudo mostrou uma alta prevalência de doenças autoimunes e autoanticorpos em pacientes com DIgA acompanhados em um centro de ensino terciário.

É importante destacar que várias manifestações clínicas podem ocorrer em pacientes com DIgA, desde infecções assintomáticas até infecções recorrentes, sintomas alérgicos e doenças autoimunes. O espectro clínico provavelmente depende da associação com deficiências em anticorpos, tais como deficiência da subclasse IgG2, deficiência de anticorpos específicos, deficiência de lectina ligante de manose ou imunodeficiência variável comum.²⁴ Outra possível patogenia é um mecanismo de compensação, como IgM e IgG salivar alto.²⁵ No presente estudo, nenhum dos pacientes com DIgA teve qualquer outra IDP.

As doenças autoimunes ocorrem mais frequentemente em pacientes com DIgA comparados com populações saudáveis,^12,22 com a possibilidade de produção de autoanticorpos, mesmo sem manifestações clínicas autoimunes,^10,13 como observado aqui. Tanto as doenças autoimunes sistêmicas como as específicas de órgãos foram descritas em associação com DIgA¹³ e os principais distúrbios autoimunes associados à imunodeficiência foram hipotireiodismo, DC e doenças reumáticas.^9-13,26 Recentemente, DIgA também foi evidenciada em 4% de nossa população com LES-i.²⁷

Além disso, doenças autoimunes hematológicas são muito frequentes em pacientes com IDP, especialmente deficiências de anticorpos, como a imunodeficiência comum variável e a DIgA, particularmente púrpura trombocitopênica idiopática e anemia hemolítica autoimune, como evidenciado em dois dos nossos pacientes com DIgA.²⁸

É importante notar que o diagnóstico de DC em pacientes DIgA pode ser muito difícil, uma vez que a maioria dos testes baseia-se no anticorpo de IgA específico. Portanto, é importante medir os níveis totais de IgA no soro antes do diagnóstico de DC.²⁹

Quanto à patogenia da autoimunidade em pacientes com DIgA, a ausência de IgA em superfícies mucosas induz a absorção de muitos antígenos ambientais, tais como proteínas da dieta, e pode provocar uma reação cruzada com autoantígenos.^30,31 Além disso, a incapacidade de resposta imunológica deficiente para lidar com esses antígenos pode resultar em uma resposta compensatória e levar, assim, à lesão tecidual e autoimunidade.^32,33 Além disso, os haplotipos específicos (HLA-A1, HLA-B8 e HLA-DR3) também foram encontrados em pacientes com DIgA associados a doenças autoimunes.³³

FAN isolado também foi observado em nossos pacientes assintomáticos. Na verdade, um estudo brasileiro mostrou que 12,6% das crianças e dos adolescentes saudáveis em São Paulo tinham uma titulação de FAN positiva > 1/80, sem a presença de outros autoanticorpos. No entanto, no presente estudo os níveis de IgA não foram avaliados.³⁴

Autoanticorpos foram observados em 29% dos nossos pacientes com DIgA. Essa frequência foi maior do que os nossos pacientes pediátricos com hanseníase (16%)³⁵ e foi menor do que o nossos pacientes com LESp, dermatomiosite juvenil³⁶ e RASopatias³⁷ que apresentavam até 93%, 59% e 52% de autoanticorpos, respectivamente.

Outro resultado relevante do presente estudo foi a identificação de DigA em parentes de primeiro grau, a maioria deles assintomáticos, o que reforça a importância da avaliação de IDP em membros da família. Embora muitos parentes tivessem doenças autoimunes e infecções leves, essas manifestações foram negligenciadas por eles e pelos médicos. Portanto, doenças autoimunes e manifestações infecciosas devem ser consideradas nos parentes com DIgA.

Este estudo tem limitações. Esses pacientes foram encaminhados a um hospital universitário terciário, alguns deles com doenças mais complexas, que podem ter superestimado as doenças autoimunes nesse grupo. Além disso, lactentes e crianças menores de 10 anos, que é a faixa etária mais prevalente para esse tipo de IDP, foram excluídos. Um grupo de controle saudável também não foi avaliado.

Conclusão

A alta prevalência de doenças autoimunes e autoanticorpos foi observada em pacientes com DIgA, o que reforça o rigoroso e contínuo acompanhamento durante a adolescência e idade adulta.

• Financiamentos
  Este estudo foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp - bolsas 2008/58238-4 para CAS, MCS e CMAJ), pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPQ - bolsa 302724/2011-7 para CAS e 308105/2012-5 para CMAJ), pela Fundação Federico ao CAS e pelo Núcleo de Apoio à Pesquisa Saúde da Criança e do Adolescente da USP (NAP-CriAd).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  May-Jun 2015

Histórico

• Recebido
  23 Jan 2014
• Aceito
  06 Out 2014