Esquizofrenia

Esquizofrenia

K V Chowdari¹ e V L Nimgaonkar¹

Resumo

Neste artigo revisamos e resumimos os avanços atuais sobre o mapeamento de genes relacionados à esquizofrenia. Listamos as regiões de interesse identificadas até o momento e discutimos as dúvidas pertinentes, bem como as perspectivas para o sucesso futuro.

Descritores

Esquizofrenia; genética; associação; ligação

Abstract

Current progress in efforts to map susceptibility genes for schizophrenia are reviewed and summarized. Regions of interest identified to date are listed and reasons for inconsistencies discussed. Prospects for future success are discussed.

Keywords

Schizophrenia; genetics; association; linkage

Introdução

Atualmente, aceita-se a existência de um componente genético na etiologia da esquizofrenia.¹ A doença pode aparecer agregada em famílias. Os estudos de adoção sugerem que a agregação familiar seja decorrente de fatores genéticos comuns^2,3 e a concordância em gêmeos monozigóticos (48%) é significativamente maior do que a encontrada em gêmeos dizigóticos (17%).¹ As estimativas de herdabilidade variam entre 60% e 70%, levando-se em conta os fatores ambientais em comum.^4,5 Entretanto, o modo de herança ainda não é conhecido. Análises complexas de segregação rejeitaram os modelos monogênicos, sustentando a hipótese de herança poligênica. ^5,6

De acordo com o modelo poligênico, há vários genes causadores da patologia que podem agir de forma aditiva, aumentando a suscetibilidade à doença. Este modelo requer também a existência de um limiar de suscetibilidade, a partir do qual a doença passa a ocorrer.⁷ Em indivíduos acometidos, esse limiar pode ser atingido através de diferentes combinações de fatores de risco genéticos e ambientais. Dessa forma, a presença isolada de um alelo que predisponha à doença pode não ser nem necessária nem suficiente para que esta ocorra.³ Essa hipótese tem suporte em diversos achados, como a ausência de concordância completa entre gêmeos monozigóticos, o espectro de gravidade da doença e a queda abrupta na freqüência da doença entre parentes de segundo e terceiro graus em relação àqueles de primeiro grau.¹ A suscetibilidade à esquizofrenia é melhor explicada pela presença de três a quatro loci que, individualmente, elevam em duas a três vezes o risco de irmãos de um probando, em relação a indivíduos não aparentados; ocorrem, possivelmente, interações epistáticas.⁹ Dada a complexa etiologia da esquizofrenia, ainda há ceticismo sobre a possibilidade de mapeamento dos genes de suscetibilidade.¹⁰ No entanto, essas dúvidas podem não ter mais lugar, tendo em vista os recentes sucessos no mapeamento genético de outras doenças complexas, como diabetes mellitus insulino-dependente (DMID) e doença de Hirschsprung.^11,12

Estudos de ligação

As primeiras abordagens basearam-se no uso de marcadores altamente polimórficos em várias gerações de famílias grandes através de análises paramétricas de ligação. Infelizmente, essa estratégia é prejudicada pelo desconhecimento sobre a forma de herança e penetrância, pela possibilidade de heterogeneidade genética e pela variação na idade de surgimento da doença.^13,14 Como esperado, surgiram numerosos dados inconsistentes.^15,16 Resultados mais sólidos emergiram de análises não-paramétricas de ligação e de análises que assumiam a presença de heterogeneidade genética. Por exemplo, evidências da presença de loci de suscetibilidade nos cromossomos 13q32 e 8p21-p22 surgiram a partir de amplo rastreamento de genoma em 54 famílias americanas com vários indivíduos afetados. Estes achados foram confirmados em uma segunda amostra.^17,18

Dado o desconhecimento sobre a forma de herança, os pesquisadores têm usado, progressivamente, análises de ligação que não assumem nenhum modelo a priori. Um dos desenhos de estudo mais populares baseia-se em pares de irmãos afetados que compartilham dois, um ou nenhum alelos parentais idênticos por descendência (IBD) ou por estado.^19,20 Loci de suscetibilidade para esquizofrenia também foram identificados nos cromossomos 22q12-q13.²¹ Diferentemente de estudos prévios, esses achados foram confirmados por outros pesquisadores.²² Recentemente, evidência de ligação foi demonstrada nos cromossomos 6q e 3p26-p24.^23,24

Vários rastreamentos de genomas já foram completados. Nós selecionamos os resultados de estudos com lod score acima de 3, o nível de significância convencional (tabela 1). Vale salientar que os achados dos estudos não são unânimes. Além disso, as regiões de suscetibilidade são extensas. Se, realmente, os estudos de ligação estiverem corretos, o próximo passo - a identificação do(s) gene(s) de suscetibilidade - necessitará de amostras muito maiores.^15,18

Estudos de associação

Estudos de associação, usando casos e controles não aparentados, também podem ser utilizados na identificação de genes causadores de doença. As associações podem ocorrer porque: (i) o próprio gene marcador é o causador da patologia; ou (ii) o alelo do gene marcador está em desequilíbrio de ligação com a mutação do gene relacionado à doença, i.e, combinações específicas de alelos destes loci ocorrem, predizivelmente, com maior freqüência em haplótipos do que o esperado apenas pelo acaso.^25,26 Os estudos de associação não assumem nada sobre a forma de herança. Ainda, através deste método, genes de "pequeno efeito" foram detectados na DMID. Por essas duas razões, os estudos de associação são potencialmente úteis no estudo da esquizofrenia. A estratégia de caso-controle, com pareamento por origem étnica e situações socioeconômicas, é importante.^27-29

Vários traços herdáveis foram usados nos primeiros estudos de associação de esquizofrenia, como, por exemplo, grupos sangüíneos e componentes específicos.³⁰ Mais recentemente, foram estudados diretamente os polimorfismos de DNA em genes candidatos, tais como os receptores de dopamina e de serotonina e as subunidades do receptor nicotínico e de GABA.^31-35 Em resumo, nenhuma associação sólida foi demonstrada até o momento, apesar de meta-análises sugerirem a presença de associação da doença com os alelos dos receptores de dopamina D3, 5-HT2A e 5HT2C.^38-40 A região do HLA também é de interesse.^41-44 Esses trabalhos são importantes porque os genes HLA estão localizados na região de suscetibilidade do cromossomo 6p, área detectada em estudos de ligação.^45,46 A falha na detecção de associações mais consistentes pode advir do uso de marcadores genéticos inapropriados, de controles pareados inadequados ou de tamanho inadequado de amostra.^47-50 Associações espúrias também podem resultar da mistura de populações com diferentes freqüências de genes.⁵¹

Estudos de associação em famílias

Para superar as dificuldades decorrentes da mistura populacional, os estudos de famílias têm se tornado mais populares na pesquisa sobre esquizofrenia.³⁹ Estão aí incluídos as análises de risco relativo de acordo com o haplótipo e o popular teste de desequilíbrio de transmissão (TDT).^52-56 O haplótipo ancestral da doença pode ser identificado de forma mais confiável através do uso de diversos marcadores.⁵⁷ Apesar do problema da subestrutura populacional ser superado pelo uso de controles familiares, esse tipo de amostra é de difícil recrutamento. Como a análise de TDT só utiliza famílias com parentes heterozigotos, muitas famílias acabam por ser descartadas. Esse é um fator limitante, uma vez que centenas de famílias podem ser necessárias para a identificação de genes de "efeito menor".²⁶ Em doenças de surgimento na fase adulta, como a esquizofrenia, os parentes, freqüentemente, não estão disponíveis. Com isso, as famílias recrutadas podem constituir amostra viciada.

Estudo em populações isoladas

Uma estratégia promissora é a análise de desequilíbrio de ligação em populações geneticamente isoladas. É possível que um número menor de genes de suscetibilidade segreguem nestas populações, dado o pequeno número de fundadores. A presença de inbreeding elevado é uma vantagem adicional. No entanto, um estudo recentemente realizado na população geneticamente isolada de uma ilha (Palau) não mostrou nenhuma evidência significativa de ligação com esquizofrenia.⁵⁸ Estudos semelhantes estão em andamento na Islândia.⁵⁹

Estudos de ligação ou de associação?

Enquanto os estudos de ligação são francamente necessários para o mapeamento de genes, os de associação são necessários para a localização dos mesmos. O primeiro pode ser ineficiente em doenças multifatoriais/ poligênicas, ao passo que o último é superior nessas situações.²⁶ Considerando-se um gene de suscetibilidade com efeito moderado (risco relativo genotípico de 2.0) e freqüência de alelo causador da doença de 10%, o tamanho de amostra estimado em estudos de ligação com pares de irmãos é 5.382, enquanto o estudo de associação requer apenas 695 famílias. Dada a sua natureza complementar, a combinação de estudos de ligação e de associação é mais útil para o mapeamento de genes de suscetibilidade.

Recentemente, maior atenção foi dada ao uso de estudos de desequilíbrio de ligação (DL) em todo o genoma, com o objetivo de mapear os genes patogênicos comuns.⁶⁰ Esse tipo de estudo requer uma elevada densidade de marcadores de DNA distribuídos por todo o genoma ²⁶ - problema que poderá ser solucionado com a identificação de polimorfismos de nucleotídeo único (single nucleotide polymorphisms, SNPs) nas regiões codificadoras e promotoras dos genes.^61-63 Os SNPs são marcadores de bastante interesse, quando comparados às seqüências de repetição em tandem (short tandem repeat polymorphisms, STRPs), por serem mais freqüentes, apresentarem baixas taxas de mutação e pela possibilidade de automação.^61,64 De acordo com simulações, aproximadamente 500 mil SNPs são necessários em amostras obtidas da população geral.⁶⁵

Conclusão

A pesquisa genética em esquizofrenia sofreu importantes avanços. Os estudos de ligação iniciais sugerem ser difícil a detecção de um gene único de "efeito maior", quando realmente presente. Estudos prévios indicam ser a herança poligênica/multifatorial, com a presença de interações epistáticas entre genes de pequeno efeito. A detecção de tais genes, tarefa esta anteriormente considerada desencorajadora, torna-se possível à medida que aumenta a disponibilidade de técnicas rápidas e automatizadas de rastreamento de todo o genoma. Para que esses estudos familiares possam ser realizados, é necessário que a população estudada contenha famílias grandes e estáveis. Nesse sentido, os países sul-americanos são bastante atraentes para a pesquisa de genética da esquizofrenia.

Agradecimentos

Estes estudos foram em parte financiados pelos fundos de NIMH to VLN (MH01489, MH56242 e MH53459).

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Correspondência

V.L. Nimgaonkar

Western Psychiatric Institute and Clinic - 3811 O'Hara Street, Pittsburgh, PA 15213

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1.

Western Psychiatric Institute and Clinic, Universidade de Pittsburgh, Pensilvânia (EUA).

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  04 Out 2000
• Data do Fascículo
  Out 1999