Avanços em oncologia para o não oncologista

RESUMO

Avanços recentes na compreensão de mutações promotoras de desenvolvimento do câncer, sinalização que leva à progressão de tumores, e o avanço no entendimento da interação entre as células tumorais e o sistema imunológico estão revolucionando o tratamento do câncer. A velocidade com que novos tratamentos são aprovados e o alto custo das medicações dificultam a disponibilização de terapêuticas em países como o Brasil. Nesta revisão, apresentamos ao não oncologista esses novos tratamentos e comparamos sua disponibilidade nos sistemas público e privado de saúde no Brasil com os países desenvolvidos.

Neoplasias/tendências; Imunoterapia/tendências

ABSTRACT

Recent advances in the understanding of tumor driver mutations, signaling pathways that lead to tumor progression, and the better understanding of the interaction between tumor cells and the immune system are revolutionizing cancer treatment. The pace at which new treatments are approved and the prices at which they are set have made it even more difficult to offer these treatments in countries like Brazil. In this review we present for the non-oncologist these new treatments and compare their availability in Brazilian public health system and private health system with that of developed countries.

Neoplasms/trends; Immunotherapy/trends

INTRODUÇÃO

Nos últimos anos, a terapia sistêmica em medicina oncológica observou duas mudanças dramáticas. Primeiro, os avanços no entendimento de anormalidades genéticas levaram à descoberta de diversos tumores que causam mutações com o consequente desenvolvimento de diferentes terapias alvo. Segundo, uma melhor compreensão da interação entre as células tumorais e o sistema imunológico levou ao campo atualmente mais amplo de imuno-oncologia e ao consequente desenvolvimento de imunoterapias, que, nos dias de hoje, são testadas para o tratamento de diferentes tipos de câncer. Além desses avanços, alguns novos tratamentos quimioterápicos foram aprovados, e outros já bem conhecidos têm sido mais amplamente utilizados. O objetivo desta revisão foi revisar os avanços no tratamento moderno de câncer sistêmico para não oncologistas.

TERAPIAS DIRECIONADAS

Novas tecnologias desenvolvidas após o ano 2000 permitiram abordagens mais ambiciosas e avaliações completas de tumores em nível molecular. Uma importante iniciativa foi o sequenciamento completo do genoma de vários tumores, que foi lançado em 2005 como parte do The Cancer Genome Atlas.(¹) Desde então, mais de 20 diferentes tipos de tumores foram totalmente sequenciados. Os avanços na avaliação de anormalidades genéticas e epigenéticas, e suas consequências no transcritoma permitiram sua melhor compreensão e o mapeamento da intricada rede de via de sinalização, que caracteriza os marcadores de células com câncer.(²,³) A identificação dos tumores causadores das mutações impulsionou histologicamente sua classificação, levando a novas maneiras de analisá-los, tomando como base atuais as mutações encontradas, ao invés da histologia ou do órgão em que o tumor teve início. Apesar de a identificação dos alvos nas células tumorais ter resultado no desenvolvimento de diversas terapias alvo, atualmente confrontamos o fato de tais tratamentos não terem acarretado na cura do câncer metastático como esperado, embora a progressão da sobrevida livre da doença e a geral tenham melhorado. Além disso, antes da escolha das terapias, é necessário testar o alvo, o que requer técnicas sofisticadas e de alto custo. Considerando que alguns alvos podem estar presentes em menos de 5 a 10% da população de pacientes, muitos pacientes precisam ser testados para encontrar um elegível para o tratamento alvo. Somados o custo dos exames e dos medicamentos, essas terapias são quase proibitivas para o Sistema de Saúde Pública, privando uma parcela significativa da população de tais tratamentos.

Tabela 1 mostra as novas terapias disponibilizadas nos últimos 3 anos. A aprovação no Brasil é limitada, principalmente devido a atrasos na legislação, porém é certamente influenciada pelos custos. A tabela descreve as principais indicações, os alvos de cada medicamento e os resultados mais importantes relatados em ensaios clínicos.

Tabela 1
Terapias alvo

Referência	Tipo de tumor (por órgão)	Nome do medicamento	Mecanismo de ação	Indicação	Principais resultados	Disponibilidade no Brasil
Verma et al.(4)	Mama	Trastuzumabe entansina (T-DM1)	Conjugado de anticorpo anti-Her2+	Câncer de mama Her2+ metastático, após falha da trastuzumabe e taxano	Melhora da sobrevida livre de progressão e sobrevida global comparada a lapatinibe e capecitabina	Registrado no Brasil. Indisponível no Sistema Público de Saúde Brasileiro
Swain et al.(5)	Mama	Pertuzumabe	Inibidor de Her2	Câncer de mama Her2+ metastático	Melhora da sobrevida livre de progressão e sobrevida global comparada a trastuzumabe e taxano	Registrado no Brasil. Indisponível no Sistema Público de Saúde Brasileiro
Piccart et al.(6)	Mama	Everolimus	Inibidor de mTOR	Câncer de mama HR+ e Her2 metastático em combinação com exemestano	Melhora da sobrevida livre de progressão comparada à segunda linha de exemestano isolado	Registrado no Brasil. Indisponível no Sistema Público de Saúde Brasileiro
Turner et al.(7)	Mama	Palbociclibe	Inibidor de CDK4 e CDK6	Câncer de mama HR+ e Her2 metastático em combinação com fulvestranto	Melhora da sobrevida livre de progressão comparada à segunda linha de fulvestranto isolado	Não registrado no Brasil
Tewari et al.(8)	Cervical	Bevacizumabe	Inibidor de VEGF	Câncer de mama metastático	Melhora da sobrevida global quando adicionada à quimioterapia	Registrado no Brasil. Indisponível no Sistema Público de Saúde Brasileiro
Grothey et al.(9)	Colorretal	Regorafenibe	Inibidor multiquinase	Tratamento prévio para câncer colorretal metastático	Melhora modesta da sobrevida global comparada à assistência de suporte isolada	Não registrado no Brasil
Fuchs et al.(10)	Estômago	Ramucirumabe	Antagonista de VEGFR2	Gástrico inoperável ou adenocarcinoma da junção esofagogástrica após quimioterapia	Melhora da sobrevida comparada ao placebo	Não registrado no Brasil
Demetri et al.(11)	GIST	Regorafenibe	Inibidor multiquinase	GIST metastático após tratamento padrão com imatinibe e sunitinibe	Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo	Não registrado no Brasil
Wu et al.(12) e Sequist et al.(13)	Pulmão	Afatinibe	Inibidor EGFR	CPCNP metastático com deleções no éxon 19 EGFR ou mutação do L858R EGFR	Melhora da sobrevida livre de progressão comparada a gencitabina e cisplatina ou cisplatina e pemetrexede	Não registrado no Brasil
Shaw et al.(14,15)	Pulmão	Crizotinibe	Inibidor de ALK e ROS1	CPCNP metastático com fusão de ALK-EML4, ou com rearranjo de ROS1	Melhora da sobrevida livre de progressão comparada a pemetrexede em doença refratária à platina	Não registrado no Brasil
Shaw et al.(16)	Pulmão	Ceritinibe	Inibidor de ALK	Rearranjo do ALK metastático CPCNP	Resposta em não sensível e doença pré-tratada com crizotiniba	Não registrado no Brasil
Chapman et al.(17)	Melanoma	Vemurafenibe	Inibidor de BRAF	Melanoma com mutação do BRAF V600E metastático	Melhora de sobrevida global e sobrevida livre de progressão comparada a dacarbazina	Registrado no Brasil. Indisponível no Sistema Público de Saúde Brasileiro
Robert et al.(18)	Melanoma	Dabrafenibe	Inibidor de BRAF	Mutação do melanoma metastático BRAF V600E	Melhora a sobrevida global quando combinada com trametinibe, comparada a vemurafenibe	Não registrado no Brasil
Robert et al.(18)	Melanoma	Trametinibe	Inibidor de MEK	Melanoma metastático com mutação do BRAF V600E ou V600K	Melhora a sobrevida global quando combinada com dabrafenibe, comparada a vemurafenibe	Não registrado no Brasil
Ledermann et al.(19)	Ovário	Olaparibe	Inibidores de poli (ADP-ribose) polimerases	Câncer de ovário avançado por mutação do BRCA	Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo em recidiva sensível à platina	Não registrado no Brasil
Brose et al.(20)	Tiroide	Sorafenibe	Inibidor multiquinase	Câncer de tiroide metastático diferenciado refratário a iodo radioativo	Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo	Não registrado no Brasil para essa indicação
Schlumberger et al.(21)	Tiroide	Lenvatinibe	Inibidor dos receptores VEGF, PDGFR, RET e KIT	Câncer de tiroide diferenciado metastático refratário para iodo radioativo	Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo	Não registrado no Brasil
Elisei et al.(22)	Medular da tireoide	Cabozantinibe	Inibidores de MET, VEGFR2 e RET	Carcinoma medular de tireoide progressivo metastático	Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo	Não registrado no Brasil
Wells et al.(23)	Medular da tireoide	Vandetanibe	Inibidor RET quinase e VEGF	Carcinoma medular de tireoide progressivo metastático	Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo	Não registrado no Brasil

• T-DM1: Kadcyla; Her2: receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano; CDK: quinase dependente de ciclina; VEGF: fator de crescimento vascular endotelial; VEGFR: receptor do fator de crescimento do endotélio vascular; GIST: tumor estromal gastroentestinal; EGFR: receptor do fator de crescimento epidérmico; CPCNP: carcinoma de pulmão de células não pequenas; ALK: quinase do linfoma anaplásico; ROS1: ROS proto-oncogene 1; BRAF: proto-oncogene B-Raf; MEK: proteínas-quinase ativadas por mitógenos; BRCA: gene de câncer de mama; PDGFR: receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas; MET: receptor de fator de crescimento de hepatócito; RET: rearranjada durante a transfecção; KIT: c-kit de proto-oncogene.

Algumas terapias alvo que foram aprovadas e estão disponíveis há muitos anos no sistema de saúde privado brasileiro ainda têm acesso limitado no Sistema Único de Saúde (SUS). Alguns exemplos são a trastuzumabe para câncer de mama Her2+ metastático; erlotinibe e gefitinibe para câncer de pulmão metastático por mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR); cetuximabe e panitumumabe para câncer colorretal metastático RAS tipo selvagem, além de diversos tratamentos utilizados em malignidades hematológicas, que não são o foco deste relato. Outros tratamentos alvo já estão disponíveis há muitos anos na América do Norte e/ou Europa, porém ainda não foram registrados no Brasil. Exemplos são a aflibercepte para câncer colorretal, pazopanibe e trabectedina para sarcomas de partes moles e axitinibe para carcinoma de células renais.

IMUNOTERAPIA

Sabe-se já há algum tempo que o sistema imune humano reconhece os antígenos tumorais e aumenta a resposta imune, apesar de a explicação atual para a variação no controle do tumor pelo sistema imune permanece obscura. As células cancerosas são capazes de invadir a vigilância imunológica por meio da supressão da imunidade do tumor alvo, de acordo com mecanismos descritos ao longo das duas últimas décadas.(²⁴) Isso ocorre pela inibição de células T helper e citotóxicasao invés da estimulação de células T regulatórias. Mecanismos inibitórios determinados pelo antígeno 4 associado com linfócito T citotóxico (CTLA-4), pela morte programada 1 (PD1) e por sua ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) atualmente podem ser alvos e inibidos por novas imunoterapias, que levam ao desbloqueio da resposta imune. Isso, por fim, pode desencadear um ataque imune às células cancerosas. Os anticorpos anti-CTLA-4, bem como os inibidores PD1 e PD-L1, já foram aprovados e são usados para tratar um número limitado de tipos de tumores (melanoma e câncer pulmonar), com resultados preliminares promissores, que indicam o potencial uso no futuro em uma grande variedade de cânceres.

A tabela 2 descreve as novas imunoterapias, suas indicações aprovadas, seus mecanismos de ação e seus principais resultados em ensaios clínicos.

Tabela 2
Imunoterapias

Referência	Tipo de tumor (por órgão)	Nome do medicamento	Mecanismo de ação	Indicação	Principais resultados	Disponibilidade no Brasil
Hodi et al.(25) e Robert et al.(26)	Melanoma	Ipilimumabe	Anti-CTLA-4	Melanoma metastático	Melhora da sobrevida global comparada a vacina gp100 e melhora da sobrevida global quando adicionado à dacarbazina comparada dacarbazina isolada	Registrado no Brasil. Indisponível no Sistema Público de Saúde Brasileiro
Robert et al.(27) e Weber et al.(28)	Melanoma	Nivolumabe	Anti-PD1	Melanoma metastático sem mutação BRAF ou após progressão em ipilimumabe e inibição de BRAF	Melhora da sobrevida global e sobrevida livre de progressão comparada à dacarbazina	Não registrado no Brasil
Robert et al.(29)	Melanoma	Pembrolizumabe	Anti-PD1	Melanoma metastático	Melhora da sobrevida livre e sobrevida livre de progressão comparada a ipilimumab	Não registrado no Brasil
Brahmer et al.(30)	Pulmão	Nivolumabe	Anti-PD1	CPCNP metastático, histologia escamosa	Melhora da sobrevida global, sobrevida livre de progressão e da taxa de resposta comparado a docetaxel	Não registrado no Brasil
Garon et al.(31)	Pulmão	Pembrolizumabe	Anti-PD1	CPCNP metastático	Atividade antitumoral significante	Não registrado no Brasil

• CTLA-4: antígeno 4 associado com linfócito T citotóxico; PD1: morte programada 1; BRAF: proto-oncogene B-Raf; CPCNP: carcinoma de pulmão de células não pequenas.

A combinação de duas imunoterapias já foi relatada com sucesso. Nivolumabe combinado a ipilimumab teve melhores resultados do que o uso desses medicamentos isoladamente no tratamento de melanoma metastática.(³²,³³) Nivolumabe e pembrolizumabe, como outros anti-PD1, anti-PD-L1 e combinações com anti-CTLA-4, estão em teste para uma gama de tumores, com resultados preliminares extraordinários relatados. Resultados positivos com essas imunoterapias foram relatados em cânceres renais, de bexiga, pancreáticos, e colorretal metastático relacionados a síndrome de Lynch, câncer gastresofageal e glioblastoma, entre outros. É importante ressaltar que, para a maioria das doenças, há uma correlação clara do benefício com uma expressão de PD-L1 mais alta em células tumorais,(³⁴,³⁵) ainda não existe uma avaliação padronizada para a expressão de PD1 ou PD-L1. Um aspecto único relacionado às imunoterapias é, algumas vezes, sua resposta significativamente lenta, que tem sido relatada tanto com anti-CTLA-4 também como com inibidores anti-PD1.(³⁶,³⁷) Isso reforça a necessidade de uma avaliação cuidadosa antes de considerar esses medicamentos ineficazes, pois tal fato contribui para o estabelecimento de um diferente conjunto de critérios de resposta, conhecido como critérios de resposta imunerrelacionadas (irRC).(³⁸) Efeitos colaterais relacionados à imunidade derivam da ativação de doenças autoimune mediadas na pele, no trato gastrintestinal, no fígado e no sistema endócrino. O efeito colateral mais relevante clinicamente é a diarreia, que pode ter início tardio e ser um risco para vida se não tratada adequada e rapidamente.

OUTROS NOVOS TRATAMENTOS SISTÊMICOS

Além das novas terapias alvo e imunoterapias, poucos tratamentos novos (com mecanismos de ação variados) com impacto clínico significativo foram disponibilizados e aprovados para uso clínico nos últimos anos.

A tabela 3 descreve novos tratamentos sistêmicos, suas indicações, mecanismos de ação e principais resultados em ensaios clínicos.

Tabela 3
Outras novas terapias para o câncer

Referência	Tipo de tumor (por órgão)	Nome do medicamento	Mecanismo de ação	Indicação	Principais resultados	Disponibilidade no Brasil
Ryan et al.(39)	Próstata	Abiraterona	Bloqueia o 17-alfa-hidroxilase citocromo P450, reduzindo a produção de andrógeno	Câncer de próstata resistente à castração metastática	Melhora na sobrevida global comparada à prednisona	Registrado no Brasil. Indisponível no Sistema Público de Saúde Brasileiro
Beer et al.(40)	Próstata	Enzalutamida	Bloqueador de receptor de andrógeno e sinal inibidor de receptor andrógeno	Câncer de próstata resistente à castração metastática	Melhora na sobrevida globa comparada ao placebo	Registrado no Brasil para castração e quimioterapia. Indisponível no Sistema Público de Saúde Brasileiro
Sweeney et al.(41) e James et al.(42)	Próstata	Docetaxel	Interfere no fuso mitótico	Tratamento precoce de câncer de próstata mestastático sensível à castração	Melhora na sobrevida global quando adicionada a castração, comparada com a castração isolada	Registrado no Brasil. disponível no Sistema Público de Saúde Brasileiro
Parker et al.(43)	Próstata	Cloreto de rádio (223 Ra)	Emissão alfa direcionada à metástase óssea	Câncer de próstata metastático (ósseo) resistente à castração	Melhora na sobrevida global comparada ao placebo	Registrado no Brasil. Indisponível no Sistema Público de Saúde Brasileiro
Cortes et al.(44)	Mama	Mesilato de eribulina	Inibidores de microtúbulo	Câncer de mama metastático previamente tratado	Melhora da sobrevida global comparada ao tratamento de escolha do corpo clínico	Registrado no Brasil. Indisponível no Sistema Público de Saúde Brasileiro

Atualmente discute-se em todo mundo os custos significantes associados às novas terapias para o câncer em geral, especificamente em relação aos medicamentos anticancerígenos. As imunoterapias, que parecem se tornar indicadas para uma parcela significativa dos pacientes com câncer, e algumas das novas terapias alvo podem custar anualmente centenas de milhões de dólares por paciente.(⁴⁵) Custo é certamente um fator limitante significativo para disponibilizar esses medicamentos no Brasil.

Alguns bons tratamentos para o câncer ainda precisam ser registrados no Brasil, enfatizando a lacuna entre o que é praticado aqui e nos países desenvolvidos. Não menos importante é a diferença significativa entre o que é registrado e o que é utilizado em sistemas de saúde privado, em comparação com o que está disponível, de fato, no SUS. A não ser que os preços dos medicamentos tornem-se mais razoáveis em um futuro próximo, e a avaliação em tecnologia em saúde no SUS passe a ser pautada por padrões bem estabelecidos e limites pré-específicos de custo-efetividade, essas novas terapias contra o câncer serão ainda mais limitadas para países em desenvolvimento como no caso do Brasil e, como consequência, a diferença entre o que é praticado internacionalmente e em nosso país tende a aumentar significativamente.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Apr-Jun 2016

Histórico

• Recebido
  14 Set 2015
• Aceito
  13 Nov 2015