Uso de trombolíticos no tratamento do tromboembolismo pulmonar agudo: o buraco é mais embaixo

Parabenizo os autores pelo artigo de revisão intitulado “Reperfusão no Tromboembolismo Pulmonar Agudo” (TEP) publicado no JBP.¹

Gostaria de fazer alguns comentários práticos e comparações com o uso do trombolítico no infarto agudo do miocárdio (IAM). Inicialmente, em relação ao grupo de risco alto que se apresenta com instabilidade hemodinâmica - pressão arterial sistólica (PAS) < 90 mmHg ou uma queda da PAS ≥ 40 mmHg sustentada por 15 minutos na ausência de outros motivos, tais como arritmias de início recente, hipovolemia ou sepse.² O uso de trombolítico no grupo de risco alto levou a uma redução relativa de risco de morte de 80%; por outro lado, segundo um estudo, até dois terços desses pacientes não recebem fibrinolíticos.³ Essa redução relativa de risco de morte é infinitamente superior àquela observada no IAM com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST), que varia de 20-30%, de acordo com o estudo analisado.⁴ Contudo, nessa última patologia o trombolítico é difundido, e considera-se má prática médica não oferecer o tratamento com fibrinolíticos principalmente na indisponibilidade de angioplastia primária. Considero que a trombólise no TEP de alto risco deva ser encorajada, desde que respeitadas as contraindicações absolutas. Recentemente, em uma portaria publicada no Diário Oficial da União do Brasil,⁵ incluiu-se a indicação de alteplase para o tratamento do TEP dentro do Sistema Único de Saúde. Também devemos estar atentos, pois vários pacientes apresentam PAS limítrofe (90-110 mmHg), e, às vezes, é difícil saber os níveis tensionais de base para se considerar uma queda ≥ 40 mmHg. Nessa situação, recomendo utilizar a dosagem de lactato arterial. Níveis de lactato arterial > 2,0 mg/dl sugerem que o nível tensional encontrado não é adequado para a perfusão tissular. Nesses casos, o paciente também preenche os critérios de choque circulatório, visto que o nível de lactato é fundamental para a definição do colapso hemodinâmico. Algumas investigações mostram que o lactato nesse contexto é um preditor independente de mortalidade, com desempenho prognóstico superior a troponina e a N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP).^6,7 Esse perfil de paciente também preenche critérios para trombólise.

Em relação ao uso do trombolítico no paciente de risco intermediário, considero que a polêmica continua, pois somente um estudo randomizado não define o veredito final. Devemos refletir que os marcadores utilizados apresentam baixo valor preditivo positivo para a identificação do paciente com risco elevado de complicações. Os valores de corte mais adequados de troponina e NT-proBNP não estão bem definidos e podem variar de acordo com o método empregado para a dosagem. Em relação ao ecocardiograma, não há padronização metodológica para a avaliação do ventrículo direito. Portanto, considero um grande desafio estabelecer novos parâmetros com acurácia adequada para a seleção dos pacientes verdadeiramente sob risco e, talvez, esses sim, possam se beneficiar do fibrinolítico.

Um estudo⁸ que avaliou a trombólise com tenecteplase em pacientes de risco intermediário apresentou inúmeros infortúnios. Primeiro, em relação ao trombolítico escolhido. Nesse cenário, a maior experiência acumulada é com a alteplase. A tenecteplase apresenta a facilidade posológica de ser administrada em bolus i.v.; porém, o inconveniente é a duração de sua ação (40 min), enquanto a alteplase é infundida por duas horas, o que garante maior tempo de exposição para dissolução dos trombos, principalmente naqueles com elevada carga trombótica. Em uma meta-análise avaliando o uso de trombolítico no TEP, a alteplase não aumentou o risco de sangramento (OR = 1,07; IC95%: 0,43-2,62); contudo, houve um aumento expressivo desse risco com o uso da tenecteplase (OR = 5,02; IC95%: 2,72-9,26).⁹⁾ Desse modo, considero que a alteplase deveria ser considerada a primeira opção para a reperfusão no TEP. Segundo, o estudo de Meyer et al.⁸ não corrigiu a dose da tenecteplase para os idosos, e o uso da tenecteplase mostrou uma redução do desfecho composto de mortalidade e descompensação hemodinâmica de 5,6% para 2,6% (p = 0,02) mas causou um maior número de sangramentos intracranianos (2,0% vs. 0,2%; p = 0,003). Na análise de subgrupos daquele estudo,⁸ o benefício clínico ficou concentrado naqueles com ≤ 75 anos (OR = 0,33; IC95%: 0,13-0,85). Dos 11 pacientes que apresentaram hemorragia intracraniana, 9 (82%) tinham ≥ 75 anos.⁸ Armstrong et al.¹⁰ abordaram a trombólise com tenecteplase seguida de angiografia para o tratamento do IAMCSST, inicialmente demonstrando um aumento nas taxas de sangramento intracraniano nos pacientes com ≥ 75 anos que receberam tenecteplase (1,0% vs. 0,2%; p = 0,04); após um ajuste do protocolo do estudo, com redução para metade da dose do trombolítico nos pacientes com ≥ 75 anos, a taxa de sangramento passou a ser equivalente entre os grupos (0,5% vs. 0,3%; p = 0,45). Terceiro, a dose de heparina não fracionada preconizada junto ao trombolítico no TEP é 80 UI/kg em bolus i.v., seguida da infusão contínua de 18 UI/kg/h com ajuste do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), buscando-se uma razão de 2,0-2,5. Um estudo sobre o uso de fibrinolítico no IAMCSST mostrou redução de sangramento com a utilização de dose de heparina mais comedida (60 UI/kg em bolus (máximo, 4.000 UI) seguida de infusão contínua de 12 UI/kg/h (máximo, 1.000 UI/h) com TTPa alvo entre 1,5 e 2,5.¹¹ Não é incomum após trombólise no TEP iniciar-se a heparinização e os primeiros TTPa mostrarem o sangue incoagulável, justamente nessa fase quando o risco de sangramento é mais crítico. No estudo de Meyer et al.,⁸ 30% dos pacientes estavam com nível da heparinização acima do preconizado. Por que não começar com a infusão mais cautelosamente e ir ajustando gradualmente para cima se for necessário? E, por último, aquele estudo apresentou baixa mortalidade (2,4% no grupo tenecteplase vs. 3,2% no grupo controle), talvez pelo diagnóstico e tratamento precoces nos centros europeus, de onde os pacientes foram recrutados.⁸ Contudo, uma casuística nacional mostrou taxas de mortalidade mais elevadas, em torno de 20%, talvez pelo diagnóstico mais tardio devido às dificuldades do Sistema Único de Saúde.¹² Dentro desse contexto, o papel do fibrinolítico pode ser mais expressivo.

O TEP é um problema de saúde negligenciado, principalmente quando comparado ao IAMCSST. Em relação ao tratamento de pacientes de risco baixo, a heparinização é suficiente. Para o grupo de pacientes de risco alto, precisamos estimular a trombólise. E, no tocante ao grupo de risco intermediário, precisamos ainda melhorar nossa fundamentação científica antes de assumirmos condutas definitivas.

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Reflexões sobre o uso de trombolítico na embolia pulmonar aguda

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

O uso de trombolítico sistêmico para o tratamento da embolia pulmonar aguda é um assunto polêmico, em que a evidência e a crença eventualmente se chocam. Enquanto não há discussão quanto ao benefício do procedimento para os pacientes de alto risco,¹ essa indicação é muito mais questionável para pacientes de risco intermediário alto. Esses pacientes se caracterizam por manterem níveis de perfusão tecidual adequados, à custa de sofrimento do ventrículo direito. É bastante tentador imaginar que a intervenção farmacológica nesse momento impediria a evolução para insuficiência ventricular direita, colapso cardiocirculatório e morte. Também é intuitivo buscar um benefício de longo prazo com a trombólise no risco intermediário alto; afinal, reduzindo-se a carga trombótica, seria possível reduzir a eventual obstrução vascular residual, reduzindo-se o risco de hipertensão pulmonar tromboembólica crônica. Por outro lado, o tratamento utilizado para esse fim aumenta, de forma incontestável, o risco de sangramento. Como proceder, então? Seguir o racional fisiológico nem sempre é o melhor caminho. Nessa situação, buscar a melhor evidência disponível pode prover melhores respostas.

O estudo de Meyer et al.² é o maior e o melhor estudo a avaliar de forma sistemática a trombólise contra a heparinização nesse grupo de pacientes, mas não é o único.¹ O número de pacientes avaliado no estudo de Meyer et al.² é maior do que o número de todos os outros estudos somados que avaliaram alteplase, a droga mais tradicionalmente utilizada nessa situação (1.006 vs. 657). Isso faz com que a tenecteplase seja hoje o trombolítico mais avaliado em estudos de fase III na embolia pulmonar. Além disso, por conta do elevado número de pacientes, o estudo de Meyer et al.² possui um poder de detecção de diferença de 80% entre os grupos. Todos os estudos, sendo o de Meyer et al.² o mais representativo deles, tendem a convergir para o mesmo resultado: enquanto há um aumento do risco de sangramento com o uso de trombolíticos, maior na população sabidamente de risco, como os idosos, os benefícios da trombólise, seja com alteplase, tenecteplase, uroquinase ou estreptoquinase, parecem bastante modestos. A terapêutica tradicional com heparina parece ser bastante segura, com uma taxa de mortalidade de 1,8% caso boas práticas médicas sejam seguidas. A monitorização do paciente de risco intermediário alto em terapia intensiva e a reperfusão ao primeiro sinal de instabilidade hemodinâmica são pré-requisitos mandatórios. No entanto, se essas condições são possíveis, e com taxas de mortalidade tão baixas, vale a pena realizar a trombólise, sendo que o tratamento convencional é eficiente? A solução mais razoável parece ser o tratamento convencional, monitorização intensiva e reperfusão precoce, caso haja algum sinal de instabilidade hemodinâmica. E, como sugerido, é possível que o nível de lactato tenha um papel nessa monitorização.

Os benefícios de longo prazo também não justificam o uso da trombólise. Dados do estudo de Konstantinides et al.³ não identificaram benefícios em taxas de mortalidade, dispneia residual e diagnóstico de hipertensão pulmonar tromboembólica crônica. Se o benefício de curto prazo é pequeno, o de médio prazo é nulo, e há um risco de se acrescentar uma morbidade, como sangramento, por que fazê-lo, de forma indiscriminada? Evidentemente, se a opção for pela trombólise, a prevenção de hemorragia deve ser realizada, com o ajuste de dose para peso e idade, controle pressórico e uso de inibidor de bomba de prótons. Mas ainda assim, o benefício justifica o risco? Até hoje, a melhor evidência disponível nos diz que não.

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  Fernandes CJCDS, Jardim CVP, Alves JL Jr, Oleas FAG, Morinaga LTK, Souza R. Reperfusion in acute pulmonary thromboembolism. J Bras Pneumol. 2018;44(3):237-243. https://doi.org/10.1590/s1806-37562017000000204
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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  2019