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Doença pulmonar e o sistema nervoso autônomo: um novo mecanismo fisiopatológico para a síndrome de Lady Windermere

AO EDITOR,

A síndrome de Lady Windermere (SLW) é o epônimo que designa uma forma bronquiolocêntrica nodular de doença pulmonar que é causada por micobactérias não tuberculosas (MNT) e que ocorre predominantemente em mulheres idosas brancas altas e magras sem doença pulmonar prévia. Os achados tomográficos da SLW incluem nódulos centrolobulares, opacidades do tipo árvore em brotamento e bronquiectasias. As lesões ocorrem predominantemente no lobo médio e na língula (Figura 1). Embora o complexo Mycobacterium avium seja o agente causador mais comum, outras espécies podem causar a SLW. A doença geralmente tem evolução crônica e comportamento indolente e é caracterizada por um aumento progressivo das lesões. Certas características clínicas e laboratoriais são mais comuns em pacientes com SLW do que na população geral: escoliose, pectus excavatum, prolapso da válvula mitral, síndrome de hipermobilidade articular benigna e mutações genéticas (relacionadas à fibrose cística, função ciliar, doenças do tecido conjuntivo e função imunológica). Foram também relatadas alterações endócrinas (redução de estrogênio, leptina e desidroepiandrosterona, bem como aumento de adiponectina e cortisol, por exemplo). A maioria dos pacientes com SLW não é fumante, e a doença também pode afetar homens, embora com frequência muito menor. A média de idade no momento do diagnóstico geralmente é maior em homens que em mulheres. O comprometimento da depuração brônquica faz parte do processo fisiopatológico. A SLW é multifatorial: envolve fatores genéticos e ambientais, assim como fatores relacionados ao envelhecimento.

Figura 1
Achados comuns da síndrome de Lady Windermere na TC de tórax. Notam-se opacidades lineares e nódulos centrolobulares com padrão de árvore em brotamento (pontas de setas) e bronquiectasias, estas predominantemente no lobo médio e língula (setas). Os nódulos no centro do lóbulo pulmonar secundário ocorrem onde os bronquíolos têm diâmetro pequeno, sem suporte cartilaginoso, e com musculatura relativamente mais desenvolvida do que a dos brônquios (uma área teoricamente sujeita a uma complicação mais precoce de comprometimento neuromuscular).

Propomos aqui um mecanismo fisiopatológico para a SLW baseado no conhecimento da fisiologia e fisiopatologia do sistema nervoso autônomo, no processo de envelhecimento e na menopausa. Sugerimos que alterações da mecânica respiratória e disfunção autonômica participam do processo patológico; a SLW ocorre predominantemente em mulheres em virtude de diferenças autonômicas específicas do sexo, além dos efeitos do envelhecimento e da menopausa. Uma redução relativa da atividade parassimpática, alterações da elasticidade do pulmão e da parede torácica e uma redução da força muscular respiratória podem predispor à colonização e doença por MNT. Alterações autonômicas podem reduzir a produção de muco e modificar suas características viscoelásticas, comprometendo a função da musculatura lisa das vias aéreas e o reflexo de tosse. A vagotomia inibe significativamente ou suprime o reflexo de tosse. A atropina e o bloqueio vagal reduzem a secreção basal das glândulas submucosas traqueobrônquicas. A atropina inalatória retarda o transporte mucociliar, o que sugere que o tônus vagal influencia a secreção, a depuração das secreções traqueobrônquicas ou ambas. O sistema nervoso parassimpático também atua por meio da regulação local da inflamação e imunidade pulmonar.

A desnervação gera hipersensibilidade aos estímulos, que pode ser atribuída, pelo menos parcialmente, a um aumento do número de receptores na membrana pós-sináptica. A metacolina atua nos receptores muscarínicos. Em um estudo no qual foram comparados pacientes com asma submetidos ao teste de broncoprovocação com metacolina, os idosos apresentaram maior redução da CVF e menor percepção de broncoconstrição do que os mais jovens.11 Cuttitta G, Cibella F, Bellia V, Grassi V, Cossi S, Bucchieri S, et al. Changes in FVC during methacholine-induced bronchoconstriction in elderly patients with asthma: bronchial hyperresponsiveness and aging. Chest. 2001;119(6):1685-1690. https://doi.org/10.1378/chest.119.6.1685
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Em um estudo com pacientes com DPOC submetidos ao teste de broncoprovocação com metacolina, a prevalência de hiper-reatividade das vias aéreas foi maior em mulheres que em homens.22 Kanner RE, Connett JE, Altose MD , Buist AS, Lee WW, Tashkin DP, et al. Gender difference in airway hyperresponsiveness in smokers with mild COPD. The Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150(4):956-961. https://doi.org/10.1164/ajrccm.150.4.7921469
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Esses achados podem ser atribuídos, pelo menos parcialmente, à disfunção autonômica. Fatores sistêmicos e locais estão relacionados com desnervação e com infecções em indivíduos submetidos a transplante de pulmão. Em indivíduos submetidos a transplante de órgão sólido, a infecção por MNT é mais comum naqueles submetidos a transplante de pulmão.

As diferenças entre homens e mulheres quanto ao equilíbrio autonômico estão relacionadas com variações hormonais na mulher; as alterações autonômicas também estão relacionadas com o envelhecimento. Modificações do colágeno da matriz extracelular podem comprometer a atividade autonômica. Muitas fibras nervosas parassimpáticas e quase todas as fibras nervosas simpáticas tocam as células efetoras ou, em alguns casos, acabam no tecido conjuntivo adjacente às células a serem estimuladas. A acetilcolinesterase está ligada ao colágeno e aos glicosaminoglicanos no tecido conjuntivo local. Um estudo relatou as interações entre acetilcolinesterase e colágeno, esfingomielina e fosfatidilcolina.33 Cohen R, Barenholz Y. Characterization of the association of Electrophorus electricus acetylcholinesterase with sphingomyelin liposomes. Relevance to collagen-sphingomyelin interactions. Biochim Biophys Acta. 1984;778(1):94-104. https://doi.org/10.1016/0005-2736(84)90452-8
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Foram relatadas diferenças entre mulheres na menopausa e na pré-menopausa, bem como entre mulheres na menopausa e homens quanto a biomarcadores de renovação do colágeno.44 Kehlet SN, Willumsen N, Armbrecht G, et al. Age-related collagen turnover of the interstitial matrix and basement membrane: Implications of age- and sex-dependent remodeling of the extracellular matrix. PLoS One. 2018;13(3):e0194458. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194458
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Outros metabólitos bioquímicos também se alteram durante a menopausa: esfingomielina (um componente da membrana celular, principalmente de células nervosas), leucina e fosfatidilcolina.55 Cui X, Yu X, Sun G, Hu T, Likhodii S, Zhang J, et al. Differential metabolomics networks analysis of menopausal status. PLoS One. 2019;14(9):e0222353. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222353
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Um estudo multicêntrico de base populacional realizado na Europa constatou que a função pulmonar (principalmente a CVF) diminuiu mais rapidamente em mulheres em transição e na pós-menopausa, além da alteração esperada em virtude da idade.66 Triebner K, Matulonga B, Johannessen A, Suske S, Benediktsdóttir B, Demoly P, et al. Menopause Is Associated with Accelerated Lung Function Decline. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(8):1058-1065. https://doi.org/10.1164/rccm.201605-0968OC
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Foram descritas alterações autonômicas na síndrome de hipermobilidade articular, síndrome de Ehlers-Danlos e síndrome do prolapso da válvula mitral. A SLW pode apresentar manifestações em comum com essas doenças.

As diferenças autonômicas podem ser responsáveis pela diferença entre homens e mulheres com fibrose cística quanto à média de expectativa de vida, que é 2 anos e 7 meses menor para as mulheres.77 Han MK, Arteaga-Solis E, Blenis J, Bourjeily G, Clegg DJ, DeMeo D, et al. Female Sex and Gender in Lung/Sleep Health and Disease. Increased Understanding of Basic Biological, Pathophysiological, and Behavioral Mechanisms Leading to Better Health for Female Patients with Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(7):850-858. https://doi.org/10.1164/rccm.201801-0168WS
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,88 Harness-Brumley CL, Elliott AC, Rosenbluth DB, Raghavan D, Jain R. Gender differences in outcomes of patients with cystic fibrosis. J Womens Health (Larchmt). 2014;23(12):1012-1020. https://doi.org/10.1089/jwh.2014.4985
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Essa hipótese é consistente com o fato de que, embora as mulheres com fibrose cística recebam transplante de pulmão mais cedo que os homens, a sobrevida pós-transplante é a mesma para homens e mulheres e independente do sexo do doador.77 Han MK, Arteaga-Solis E, Blenis J, Bourjeily G, Clegg DJ, DeMeo D, et al. Female Sex and Gender in Lung/Sleep Health and Disease. Increased Understanding of Basic Biological, Pathophysiological, and Behavioral Mechanisms Leading to Better Health for Female Patients with Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(7):850-858. https://doi.org/10.1164/rccm.201801-0168WS
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É importante notar também que as meninas com fibrose cística têm infecções mais cedo na vida do que os meninos, e a maior diferença entre indivíduos do sexo masculino e feminino quanto à idade de início é quanto a infecções por MNT.88 Harness-Brumley CL, Elliott AC, Rosenbluth DB, Raghavan D, Jain R. Gender differences in outcomes of patients with cystic fibrosis. J Womens Health (Larchmt). 2014;23(12):1012-1020. https://doi.org/10.1089/jwh.2014.4985
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Embora a DPOC esteja relacionada com doença pulmonar fibrocavitária por MNT, a maioria dos pacientes com SLW não é fumante. A nicotina atua nos receptores nicotínicos de acetilcolina. Há também diferenças entre homens e mulheres quanto aos efeitos do tabagismo nos receptores nicotínicos de acetilcolina.99 Verplaetse TL, Morris ED, McKee SA, Cosgrove KP. Sex differences in the nicotinic acetylcholine and dopamine receptor systems underlying tobacco smoking addiction. Curr Opin Behav Sci. 2018;23:196-202. https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2018.04.004
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A ausência de estimulação dos receptores nicotínicos pode estar relacionada com predisposição para a SLW.

Em um estudo com animais, relatou-se que a nebulização de solução salina hipertônica estimula os receptores aferentes vagais pulmonares,1010 Guardiola J, Saad M, Yu J. Hypertonic saline stimulates vagal afferents that respond to lung deflation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2019;317(6):R814-R817. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00064.2019
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o que poderia explicar parcialmente o efeito terapêutico da nebulização de solução salina hipertônica em humanos infectados por MNT.

O aumento do número de casos diagnosticados de doença pulmonar por MNT no mundo e a terapia atual para a doença (longos ciclos de antibióticos, resultando em efeitos colaterais, resistência e recidiva) reforçam a necessidade de novas linhas de pesquisa. Estudos a respeito do sistema nervoso autônomo e respiratório poderiam ajudar a compreender melhor o mecanismo fisiopatológico da SLW e ter impacto em condições pulmonares e sistêmicas, tais como pós-operatório de transplante de pulmão, fibrose cística, tabagismo e declínio da função pulmonar na menopausa, bem como em outras doenças que se comportam de forma diferente em homens e mulheres, tais como hipertensão arterial pulmonar idiopática e a resposta inflamatória na COVID-19.

REFERENCES

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    30 Abr 2021
  • Data do Fascículo
    2021
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