Eficácia da quimioluminescência no diagnóstico e rastreamento de câncer oral e pré-câncer: uma revisão sistemática e metanálise^☆

Resumo

Introdução

A detecção precoce de distúrbios orais potencialmente malignos é fundamental para um bom prognóstico e não está claro se o uso da quimioluminescência como método auxiliar de triagem diagnóstica melhora a eficácia do diagnóstico.

Objetivo

Avaliar a precisão da quimioluminescência para o diagnóstico de câncer oral e pré-câncer.

Método

Foram revisados 16 estudos prospectivos e retrospectivos dos bancos de dados PubMed, Cochrane, Scopus, Web of Science, Embase e Google Scholar. Os distúrbios da mucosa oral detectados por quimioluminescência foram comparados com os distúrbios da mucosa oral detectados pelo azul de toluidina ou pelo exame visual. Taxas de resultados verdadeiro-positivos, verdadeiro-negativos, falso-positivos e falso-negativos foram extraídas de cada estudo. A qualidade metodológica foi avaliada com a ferramenta Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-versão 2 (QUADAS-2).

Resultados

Sensibilidade, especificidade, valor preditivo negativo e odds ratio diagnóstico do uso do azul de toluidina foram 0,832 (intervalo de confiança de 95%: 0,692-0,917), 0,429 (IC95%: 0,217-0,672), 0,747 (IC95%: 0,607-0,849) e 4,061 (intervalo de confiança 95%: 1,528-10,796; I² = 9,128%), respectivamente. A área sob a curva SROC, do inglês summary receiver operating characteristic, foi de 0,743. Comparada ao azul de toluidina, como usado em 12 estudos, a quimioluminescência apresentou uma sensibilidade mais alta (0,831 vs. 0,694) e especificidade (0,415 vs. 0,734), valor preditivo negativo (0,674 vs. 0,729) e odds ratio diagnóstico (3,889 vs. 7,705) mais baixos. Comparado com o exame clínico, como usado em três estudos, a quimioluminescência apresentou menor odds ratio diagnóstico (4.576 vs. 5.499) e área sob a curva (0,818 vs. 0,91).

Conclusão

Embora a quimioluminescência em si tenha boa sensibilidade para o diagnóstico de câncer oral e pré-câncer, sua precisão diagnóstica é comparável ou pior do que o azul de toluidina e o exame clínico. A precisão do diagnóstico foi, portanto, insuficiente para o uso isolado confiável da quimioluminescência.

Palavras-chave
Neoplasias orais; Quimioluminescência; Condições pré-cancerosas; Cloreto de tolônio

Abstract

Introduction

Early detection of potentially malignant oral cavity disorders is critical for a good prognosis, and it is unclear whether the use of chemiluminescence as an adjunctive diagnostic screening method improves diagnostic accuracy.

Objective

This systematic review and meta-analysis was performed to assess the accuracy of chemiluminescence for diagnosis of oral cancer and precancerous lesions.

Methods

Sixteen prospective and retrospective studies from PubMed, Cochrane database, SCOPUS, Web of Science, Embase, and Google Scholar were reviewed. Oral mucosal disorder, as detected by chemiluminescence, was compared with oral mucosal disorder detected by toluidine blue or visual examination. True-positive, true-negative, false-positive, and false-negative rates were extracted for each study. Methodological quality was evaluated using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies tool (ver. 2).

Results

Sensitivity, specificity, negative predictive value, and diagnostic odds ratio (DOR) of the use of toluidine blue were 0.832 (95% confidence interval [CI] 0.692-0.917), 0.429 (95% CI 0.217-0.672), 0.747 (95% CI 0.607-0.849), and 4.061 (95% CI 1.528-10.796; I² = 9.128%), respectively. The area under the summary receiver operating characteristic (SROC) curve was 0.743. Compared with toluidine blue, as used in 12 studies, chemiluminescence had a higher sensitivity (0.831 vs. 0.694); it had a lower specificity (0.415 vs. 0.734), negative predictive value (0.674 vs. 0.729), and DOR (3.891 vs. 7.705). Compared with clinical examination, as used in three studies, chemiluminescence had lower DOR (4.576 vs. 5.499) and area under the curve (0.818 vs. 0.91).

Conclusion

Although chemiluminescence itself has good sensitivity for diagnostic work-up of oral cancer and precancer, the diagnostic accuracy of chemiluminescence is comparable to or worse than toluidine blue and clinical examination. Diagnostic accuracy was therefore insufficient for reliable use of chemiluminescence alone.

Keywords
Mouth neoplasms; Chemiluminescence; Precancerous conditions; Tolonium chloride

Introdução

O câncer oral é um problema de saúde global, com crescentes taxas de incidência e mortalidade. No mundo todo, estima-se que aproximadamente 300.000 pessoas tenham câncer oral.¹ A progressão dos carcinomas epidermoides orais a partir de lesões orais potencialmente malignas (DOPM) está bem estabelecida.¹ A detecção precoce de DOPM é fundamental para um bom prognóstico, mas o médico deve ter a capacidade de distinguir essas lesões das condições reativas e inflamatórias.² Como as DOPM podem ser assintomáticas e ter uma aparência clínica benigna, pode ser difícil distinguir os distúrbios reativos ou inflamatórios (benignos) da mucosa oral.³ Portanto, atualmente vários testes diagnósticos auxiliares estão disponíveis, que facilitam a visualização de câncer oral e a detecção de DOPM.³ Entre esses, testes baseados em óptica, como quimioluminescência, têm sido usados para distinguir lesões pré-malignas ou malignas do estado da mucosa.⁴ O ViziLite, que se baseia no princípio da iluminação quimioluminescente, é uma ferramenta diagnóstica recentemente introduzida para a triagem do câncer oral inicial.⁵ O comprimento de onda específico usado no ViziLite é absorvido pelas células normais e refletido pelas células anormais, devido à sua razão citoplasma/núcleo. Portanto, anormalidades atípicas da mucosa têm aparência branca brilhante.⁶ Entretanto, não está claro se o uso de métodos de rastreamento diagnóstico complementar melhora a eficácia do diagnóstico.⁴,⁷

Na presente revisão sistemática e metanálise, analisamos a eficácia da quimioluminescência no diagnóstico e triagem de câncer oral e pré-câncer. Fizemos uma metanálise bivariada, que incluiu a comparação com o uso do azul de toluidina, e avaliamos a eficácia dos dois métodos para identificação de pacientes de alto risco.

Método

Considerações éticas

Este estudo de revisão não tratou participantes humanos. Portanto, nosso conselho de revisão institucional dispensou a necessidade de consentimento informado para esta revisão sistemática e metanálise.

Busca na literatura

Os estudos clínicos foram recuperados dos bancos de dados PubMed, Cochrane, Scopus, Web of Science, Embase e Google Scholar. O período de pesquisa foi desde a data de criação do banco de dados até o início de abril de 2020. Os termos de busca foram: chemiluminescence, dysplasia, oral precancer, oral cancer, oral carcinoma e tolonium chloride. Apenas artigos escritos em inglês foram revisados. As listas de referência dos artigos recuperados foram revisadas para garantir que nenhum estudo relevante fosse omitido. Todos os resumos e títulos dos estudos candidatos foram revisados por dois revisores independentes. Estudos que não abordaram a quimioluminescência no contexto do câncer oral foram excluídos.

Critérios de seleção

Os critérios de inclusão foram: 1) uso de quimioluminescência; 2) protocolo de estudo prospectivo ou retrospectivo; 3) comparação da quimioluminescência com o uso de azul de toluidina ou exame clínico; e 4) análises de sensibilidade e especificidade, bem como dados referentes à concordância interavaliadores. Os critérios de exclusão foram: 1) relatos de caso; 2) artigos de revisão; 3) diagnóstico de outros tumores (câncer de laringe ou tumores da cavidade nasal); e 4) falta de dados de quimioluminescência diagnóstica. A estratégia de busca está resumida na figura 1.

Figura 1
Resumo da estratégia de pesquisa.

Extração de dados e avaliação de risco de viés

Formulários padronizados foram usados para coletar todos os dados. A precisão do diagnóstico (isto é, o odds ratio do diagnóstico [DOR]),³-¹⁸ curva SROC (summary receiver operating characteristic) e áreas sob a curva (AUCs) foram analisadas. O desempenho diagnóstico da quimioluminescência foi comparado com o desempenho do azul de toluidina (AT)⁴-⁶,⁹,¹¹-¹⁸ ou exame clínico.⁷,⁹,¹²

Os DORs foram calculados como (verdadeiros positivos/falsos positivos)/ (falsos negativos/verdadeiros negativos) com intervalos de confiança de 95% (IC95%), com modelos de efeitos aleatórios que consideraram a variação dentro e entre os estudos. Os valores de DOR variaram de 0 a infinito, valores mais altos indicaram melhor desempenho diagnóstico. Um valor igual a 1 indicou que não era possível inferir a presença ou ausência da doença. O logaritmo de cada DOR foi calculado para obter uma distribuição aproximadamente normal. A abordagem SROC foi usada na metanálise de estudos que relataram sensibilidade e especificidade. À medida que o poder discriminatório de um teste aumentava, a curva SROC se movia em direção ao canto superior esquerdo do espaço ROC (receiver operating characteristic), isto é, em direção ao ponto em que sensibilidade e especificidade eram iguais a 1 [100%]). A AUC variou de 0 a 1, valores mais altos indicaram melhor desempenho. Em todos os estudos, foram coletados dados sobre o número de pacientes, bem como os valores verdadeiros positivos, verdadeiros negativos, falsos positivos e falsos negativos; esses foram usados para calcular as AUCs e DORs. A qualidade dos estudos foi analisada com a ferramenta Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (version 2; QUADAS-2).

Análise estatística e medidas de desfechos

O software estatístico R (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria) foi usado para fazer as metanálises. As análises de homogeneidade foram então feitas com os valores estatísticos Q. Para facilitar a interpretação dos resultados, foram criados gráficos do tipo Forest plot para os valores de sensibilidade, especificidade e valores preditivos negativos, bem como as curvas SROC.

Resultados

Foram incluídos nesta metanálise 16 estudos, com 998 participantes. A avaliação do viés é mostrada na tabela 1 e as características dos estudos são mostradas na ^{tabela suplementar 1}.

Tabela 1
Qualidade metodológica de todos os estudos incluídos

Referência	Risco de viés				Preocupações com a aplicação
	Seleção de pacientes	Teste Índice	Padrão de referência	Fluxo e tempo	Seleção de pacientes	Teste Índice	Padrão de referência
Ram (2005)	Incerto	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Farah (2007)	Incerto	Baixo	Incerto	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Epstein (2008)	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Mehrotra (2010)	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Roblyer (2010)	Baixo	Baixo	Incerto	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Awan (2012)	Baixo	Baixo	Incerto	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Sharma (2011)	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Mojsa (2012)	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Rajmohan (2012)	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Ujaoney (2012)	Incerto	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Vashisht (2014)	Incerto	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Kammerer (2015)	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Awan (2015)	Incerto	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Chainani-Wu (2015)	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Chaudhry (2016)	Baixo	Baixo	Unclear	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Shukla (2018)	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo

Precisão diagnóstica da quimioluminescência

Esta análise revisou 16 estudos prospectivos e retrospectivos. O DOR da quimioluminescência foi de 4,061 (IC 95% 1,528-10,796; I² = 9,128%) e o logDOR foi de 1,401 (0,424-2,379) (fig. 2). A área sob a SROC foi de 0,743. Os valores de sensibilidade, especificidade e preditivos negativos foram 0,849 (0,692-0,917), 0,429 (0,217-0,672) e 0,747 (0,607-0,849), respectivamente (fig. 3). A correlação entre a sensibilidade e taxa de falsos positivos foi de 0,375, o que indicou ausência de heterogeneidade. A área sob a SROC foi de 0,70 a 0,80, sugeriu uma precisão diagnóstica moderada (fig. 4).

Figura 2
Gráfico do tipo Forest plot dos odds ratios diagnósticos dos estudos incluídos.

Figura 3
Gráficos do tipo Forest plot da sensibilidade, especificidade e valores preditivos negativos dos estudos incluídos.

Figura 4
Área sob a curva SROC (Summary Receiver Operating Characteristic) dos estudos incluídos.

Comparação da quimioluminescência com azul de toluidina e exame clínico

Comparada com o azul de toluidina, como usado em 12 estudos, a quimioluminescência apresentou uma sensibilidade mais alta (0,831 vs. 0,694) e mostrou especificidade (0,415 vs. 0,734), valor preditivo negativo (0,674 vs. 0,729) e DOR (3,889 vs. 7,705) mais baixos (tabela 2). Em comparação com o exame clínico, como usado em três estudos, a quimioluminescência apresentou sensibilidade (0,896 vs. 0,960), especificidade (0,301 vs. 0,132) e valor preditivo negativo (0,565 vs. 0,733) semelhantes; apresentou menor DOR (4.576 vs. 5.499) e AUC (0,818 vs. 0,91) (tabela 3). Esses resultados indicam que a quimioluminescência tem poder diagnóstico semelhante ao do exame clínico isolado. Além disso, as metodologias que usam quimioluminescência e azul de toluidina tenderam a ser complementares, dados os padrões recíprocos de sensibilidade e especificidade dos dois testes.

Tabela 2
Quimioluminescência e azul de toluidina: dados agrupados e comparação com base em 12 estudos

	Quimioluminescência	Azul de toluidina	p-valor
Sensibilidade	0,831 (0,668; 0,923)	0,694 (0,562; 0,800)	p< 0,0001
Especificidade	0,415 (0,195; 0,674)	0,734 (0,588; 0,842)	p< 0,0001
Valor preditivo negativo	0,674 (0,533; 0,789)	0,729 (0,496; 0,881)	p< 0,0001
DOR	3,891 (1,639; 9,240)	7,705 (3,486; 17,030)	p< 0,0001
AUC	0,727 (EP = 0,028)	0,77 (EP = 0,0263)	p = 0,1851

odds ratio

Tabela 3
Quimioluminescência e azul de toluidina: dados agrupados e comparação com base em três estudos

	Quimioluminescência	Exame Clínico	p-valor
Sensibilidade	0,896 (0,503; 0,987)	0,960 (0,850; 0,990)	p = 0,1707
Especificidade	0,301 (0,006; 0,497)	0,132 (0,003; 0,85)	p = 0,2797
Valor preditivo negativo	0,565 (0,066; 0,960)	0,733 (0,409; 0,916)	p = 0,8228
DOR	4,576 (0,049; 426,789)	5,499 (0,235; 128,544)	p < 0,0001
AUC	0,818 (EP = 0,0284)	0,91 (EP = 0,0197)	p = 0,0081

odds ratio

Discussão

Uma revisão sistemática feita em 2016 por Nagi et al.¹⁹ avaliou as capacidades dos sistemas de detecção baseados em luz (por exemplo, ViziLite) para detectar câncer e lesões pré-cancerígenas. Os tamanhos das amostras dos estudos incluídos variou entre 30 e 126 pacientes (média de 67 pacientes por estudo). A sensibilidade relatada do ViziLite para a detecção de câncer e lesões pré-cancerígenas variou de 7,1% a 100%; a especificidade variou de 0% a 27,8%.¹⁹ Os autores concluíram que os dispositivos baseados em quimioluminescência são ferramentas de triagem simples e não invasivas para a avaliação da mucosa oral, embora essas técnicas apresentem capacidade limitada para identificar lesões de alto risco.

Entretanto, houve alguns problemas com os métodos usados na análise anterior. A revisão narrativa de Nagi et al.¹⁹ foi baseada em resultados de estudos individuais, em vez de uma abordagem de metanálise. O efeito geral da quimioluminescência na precisão diagnóstica não pode ser avaliado com métodos descritivos, embora os resultados de estudos individuais tenham sido fornecidos em detalhes. Além disso, desde a publicação dessa revisão, oito estudos adicionais foram publicados. No presente estudo, fizemos uma metanálise de todos os estudos apropriados publicados até o momento. O azul de toluidina é a ferramenta adjuvante mais frequentemente usada na avaliação de distúrbios neoplásicos da mucosa oral;³ além disso, o exame visual convencional e a avaliação tátil de toda a cavidade oral permanecem como o padrão-ouro para a identificação de lesões da mucosa oral.⁹ Nossa metanálise bivariada incluiu comparações detalhadas da quimioluminescência com outras ferramentas diagnósticas.

Em nosso estudo, a quimioluminescência demonstrou uma sensibilidade combinada de 0,849, especificidade combinada de 0,429, valor preditivo negativo combinado de 0,747 e AUC de 0,743. A área sob a curva SROC estava na faixa de 0,70 a 0,80, o que sugeriu uma precisão diagnóstica moderada. Na comparação direta da quimioluminescência com o azul de toluidina, a diferença na sensibilidade foi estatisticamente significante (p < 0,05). Esses resultados indicaram que, em um paciente com lesão neoplásica óbvia, não há diferença entre quimioluminescência e azul de toluidina; no entanto, quando a triagem por azul de toluidina gera achados negativos de neoplasia, a quimioluminescência é mais sensível para a identificação de lesões suspeitas. A alta sensibilidade da iluminação quimioluminescente pode ser atribuída ao aumento do brilho e clareza das lesões orais, o que aumenta a probabilidade de identificar uma lesão que pode passar despercebida em um exame-padrão feito por clínicos gerais.⁹ Assim, a quimioluminescência seria mais eficaz do que o azul de toluidina na identificação de lesões não sintomáticas e clinicamente obscuras.⁵

Entretanto, a quimioluminescência exibiu especificidade significantemente menor em comparação ao azul de toluidina. Esse resultado indica que a quimioluminescência pode ser inespecífica; além disso, diferentemente do azul de toluidina, a quimioluminescência não identifica os locais de biópsia.⁵ Um estudo anterior de Ram e Siar⁵ revelou que os testes de quimioluminescência não conseguem distinguir entre doença benigna da mucosa oral, doença inflamatória, potencialmente maligna e maligna.⁵ Devido à baixa especificidade, as misturas quimioluminescentes incluem uma pré-lavagem com ácido acético para remover as camadas de detritos e glicoproteínas, aumentam assim a penetração e a reflexão da luz. No entanto, sabe-se que o ácido acético causa desidratação celular e coagulação de proteínas, o que reduz a transparência epitelial. Essa redução da transparência pode causar a aparência acetobranca das lesões de cor branca.¹⁹ Além disso, o uso de uma pré-lavagem com ácido acético estimula a secreção da glândula salivar. Isso resulta em refletividade significativa da superfície da mucosa, dificulta a identificação dos limites da lesão.⁴ Nossas análises indicaram que a confiança nos métodos diagnósticos por quimioluminescência pode resultar em muitos procedimentos desnecessários de biópsia ou contribuir para altas taxas de referência e excesso de tratamento.⁸

As ferramentas clínicas podem ajudar a visualizar lesões orais suspeitas que não podem ser facilmente identificadas em exames orais convencionais.¹² No entanto, a triagem por quimioluminescência fornece precisão diagnóstica (sensibilidade e especificidade) semelhante à do exame clínico.¹² A incapacidade de detectar algumas lesões de cor vermelha pode explicar parcialmente a ausência de um efeito benéfico da quimioluminescência, em comparação com o exame clínico. Além disso, a triagem por quimioluminescência envolve várias limitações, como a necessidade de um ambiente escuro, alto custo, ausência de registro permanente (exceto por fotografias) e incapacidade de medir objetivamente os resultados da visualização. Essa visualização complementar fornece apenas informações sobre a largura da lesão. Notavelmente, a profundidade da lesão, que é o aspecto mais importante para prever o comportamento maligno, não pode ser avaliada com quimioluminescência.⁸ Os resultados do presente estudo também sugerem que a triagem por quimioluminescência não pode auxiliar na identificação de lesões malignas e potencialmente malignas na mucosa oral.

Esta análise teve várias limitações. Primeiro, incluiu apenas 16 estudos: oito da Índia e oito da Europa e América (combinados). Embora nosso estudo tenha demonstrado uma prevalência desigual de câncer oral (devido às altas taxas de câncer oral na Índia e no Paquistão),²⁰ bem como uma prevalência desigual de suas características gerais e padrões de diagnóstico, o risco de viés associado à inclusão de um grande número de estudos de um único país foi baixo. Segundo, os dados combinados de sensibilidade e especificidade foram derivados principalmente de análises por paciente. Como os pacientes podem ser submetidos a várias biópsias de lesões suspeitas, as análises por lesão podem ser mais precisas para o diagnóstico. Entretanto, sete dos 16 estudos envolveram apenas análises por paciente.⁷-⁹,¹²,¹³,¹⁵,¹⁶ Portanto, estudos que usem controles rigorosos e procedimentos diagnósticos padronizados e experimentais são necessários para assegurar a utilidade diagnóstica da quimioluminescência em pacientes com câncer oral.

Conclusão

Embora a quimioluminescência em si tenha boa sensibilidade para o diagnóstico de câncer oral e pré-câncer, a precisão diagnóstica da quimioluminescência é comparável ou pior do que a do azul de toluidina e o exame clínico. Portanto, os resultados desta metanálise indicam que não há benefício adicional a ser obtido da triagem por quimioluminescência versus testes de triagem convencionais que utilizam luz incidente padrão.

Apêndice A Material adicional

Pode consultar o material adicional para este artigo na sua versão eletrónica disponível em doi:10.1016/j.bjorlp.2022.03.015.

• Financiamento
  Esta pesquisa recebeu apoio do Programa de Pesquisa em Ciências Básicas da National Research Foundation of Korea (NRF) financiada pelo Ministério da Educação (2018R1D1A1B07045421), do Programa de Desenvolvimento de Tecnologia Biológica e Médica da NRF, financiado pelo Ministério da Ciência e TIC (2018M3A9E8020856, 2019M3A9H2032424, 2019M3E5D5064110), e do Institute of Clinical Medicine Research of Bucheon St. Mary's Hospital, Research Fund (2017, 2018). Esta pesquisa também recebeu apoio através de uma concessão da E.N.T. Fund of the Catholic University of Korea (anos do programa 2017-2018). Os patrocinadores não desempenharam qualquer papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicação ou preparação do manuscrito.
• ☆
  Como citar este artigo: Kim DH, Lee J, Lee MH, Kim SW, Hwang SH. Efficacy of chemiluminescence in the diagnosis and screening of oral cancer and precancer: a systematic review and meta-analysis. Braz J Otorhinolaryngol. 2022;88:358-64.
• A revisão por pares é da responsabilidade da Associação Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico-Facial.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  27 Jun 2022
• Data do Fascículo
  May-Jun 2022

Histórico

• Recebido
  14 Maio 2020
• Aceito
  24 Jun 2020