A N-acetilcisteína na prevenção da nefropatia induzida por contraste: as evidências são definitivas ou necessitamos de mais estudos?

Acetylcysteine for prevention of contrast-induced nephropathy: is the evidence definitive or do we need more clinical trials?

ARTIGO DE REVISÃO

A N-acetilcisteína na prevenção da nefropatia induzida por contraste: as evidências são definitivas ou necessitamos de mais estudos?

Acetylcysteine for prevention of contrast-induced nephropathy: is the evidence definitive or do we need more clinical trials?

Anna Maria Buehler; Otávio Berwanger

Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital do Coração (IEP-HCor) - São Paulo, SP

^{Correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: A nefropatia induzida por contraste (NIC) representa uma potencial complicação em angiografia e outras intervenções que utilizam contraste radiológico, principalmente em pacientes com fatores de risco. A Nacetilcisteína parece exercer efeito protetor no desenvolvimento dessa afecção.

OBJETIVOS: Revisão narrativa que tem como objetivos definir o contexto do desenvolvimento da NIC e seus fatores de risco, definir o mecanismo de ação proposto para a prevenção da NIC pela N-acetilcisteína, e compilar os principais e atuais ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas com metanálise desenvolvidos para sustentar essa hipótese.

MÉTODO: Revisão bibliográfica no MEDLINE, EMBASE e Cochrane CENTRAL para seleção dos ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas com metanálise mais relevantes.

RESULTADOS: Os resultados dos ensaios clínicos randomizados são conflitantes e os das revisões sistemáticas são inconclusivos, embora a maioria aponte para o benefício da N-acetilcisteína na prevenção da NIC.

CONCLUSÃO: Será necessária a condução de ensaios clínicos randomizados mais bem delineados, com número adequado de pacientes, para obtenção de resultados mais consistentes.

Descritores: Nefropatias/induzido quimicamente. Acetilcisteína. Meios de contraste/efeitos adversos. Angiografia. Ensaios clínicos.

SUMMARY

BACKGROUND: Contrast-induced nephropathy (CIN) is a potential complication of angiography and coronary interventions that use radiological contrast, especially in high-risk patients. Acetylcysteine may have a protective effect on the development of this pathology.

OBJECTIVES: Narrative review which has the following objectives: to define the development context of CIN and the risk factors; to define the mechanism of action proposed for CIN prevention and the compilation of the main and current randomized trials and systematic reviews and meta-analyses conducted to sustain this idea.

METHODS: Bibliographic research of MEDLINE, EMBASE, Cochrane CENTRAL to screen the most relevant randomized trials and systematic reviews and meta-analyses.

RESULTS: The randomized trial results are conflictive and the results of all systematic reviews and meta-analyses are controversial, despite most studies suggesting beneficial use of acetylcysteine for CIN prevention.

CONCLUSION: It will be necessary to conduct better designed randomized clinical trials with adequate sample size population to obtain more consistent results.

Descriptors: Kidney diseases/chemically induced. Acetylcysteine. Contrast media/adverse effects. Angiography. Clinical trials.

O QUE É NEFROPATIA INDUZIDA POR CONTRASTE?

Métodos como angiografias coronárias representam inquestionáveis avanços no diagnóstico, no manejo e na estratificação de risco de uma série de condições clínicas, sendo, por isso, crescente o número de pacientes submetidos a esses exames^1-4.

A nefropatia induzida por contraste (NIC) representa uma potencial complicação bem conhecida em angiografia e intervenções coronárias e essas intervenções englobam uma significante proporção de todos os casos de NIC⁵.

Apesar de não existir uma definição universalmente aceita, a NIC refere-se ao desenvolvimento de disfunção renal aguda após a administração de contraste endovenoso (na ausência de outras causas identificáveis de insuficiência renal aguda)⁴, determinada pela maioria dos estudos como elevação de 25% na creatinina basal ou aumento absoluto de 0,5 mg/dL (44 µmol/L) de creatinina sérica, entre dois e sete dias após a administração do contraste^6-12.

A incidência de NIC varia entre 1,6% e 2,3% na população em geral¹³; já em pacientes considerados de alto risco, as taxas de incidência podem ser superiores a 20%, dependendo do número de fatores de risco presentes^14,15.

POR QUE É IMPORTANTE PREVENIR A NIC?

Apesar de a insuficiência renal aguda induzida por contraste ser geralmente não-oligúrica e reversível, a NIC é uma condição clínica indesejável, associada a aumentos de morbidade, mortalidade total, tempo de internação hospitalar, custos diretos e indiretos com Saúde e maior incidência de falência crônica renal^16-20.

Os principais fatores de risco estão resumidos no Quadro 1.

Dentre os fatores de risco para NIC relacionados aos pacientes, sabe-se que pacientes com diabetes melito e doenças crônicas do rim apresentam risco quatro vezes maior de desenvolver NIC que pacientes que não apresentam essas doenças. Dentre os fatores de risco para NIC não relacionados aos pacientes, sabe-se que a correlação direta entre osmolaridade e nefrotoxicidade já está bem estabelecida em agentes de contraste com osmolaridade superior a 780 mOsm/kg. Ainda, as diferenças de propriedades físico-químicas dos agentes de contraste, mesmo que de mesma osmolaridade, também são significativas na indução de NIC e devem ser consideradas^21,22.

RACIONAL MECANÍSTICO PARA O USO DA N-ACETILCISTEÍNA NA PREVENÇÃO DA NIC

Considerando-se seu baixo custo, alta disponibilidade e baixo perfil de efeitos adversos, a N-acetilcisteína representa uma intervenção atrativa na prevenção da NIC⁴. Os mecanismos propostos para a ação nefroprotetora da N-acetilcisteína não estão completamente elucidados, mas os principais descritos são:

• sabe-se que agentes nefrotóxicos, como o contraste, aumentam a geração das espécies reativas do oxigênio (EROs) no córtex renal^23,24. Essas espécies reativas, além de causar danos celulares diretos, influenciam a reatividade vascular, por reduzirem a disponibilidade de óxido nítrico (NO)^25,26.Ainda, as EROs geram mediadores lipídicos vasoativos pela oxidação do ácido araquidônico^27,28 e são capazes de induzir apoptose em células epiteliais do túbulo renal pela clivagem de DNA (pela ativação de endonucleases)²⁹. Nesse sentido, a Nacetilcisteína contribuiria para a redução do dano das EROs, por seqüestrar diretamente os ânions radicais superóxidos³⁰;

• a N-acetilcisteína, por ser precursora da glutationa, protege as células do estresse oxidativo, já que agentes nefrotóxicos causam depleção da glutationa, situação que dura até 16 horas após administração do agente³¹;

• estudos com N-acetilcisteína demonstram sua ação vasodilatadora indireta, pela combinação com o NO, levando à formação dos S-nitrosotióis, que são compostos mais estáveis^32,33 e aumentam a biodisponibilidade do NO³⁴ e a expressão da NO sintetase³⁵.

Um ensaio clínico randomizado, com desfechos substitutos, realizado no Brasil, com 24 pacientes, mediu, em urina, o marcador específico de estresse oxidativo, o 15-isoprostano F2(t), e a proteína alfa-glutationa S-transferase como parâmetros adicionais para avaliar o efeito protetor da N-acetilcisteína na NIC³⁶. Após a administração de radiocontraste, os níveis urinários de 15-isoprostano F2(t) no grupo placebo aumentaram significantemente em relação aos valores iniciais (2,9 ± 0,7 ng/mg vs. 10,3 ± 2,1 ng/mg de creatinina; p = 0,007), enquanto os níveis urinários de 15-isoprostano F2(t) no grupo tratado com N-acetilcisteína permaneceram praticamente inalterados (3,5 ± 0,5 ng/mg vs. 4,1 ± 0,9 ng/mg de creatinina; p = 0,63), demonstrando o efeito antioxidante da N-acetilcisteína. Adicionalmente, a redução dos níveis de alfa-glutationa S-transferase com o tratamento com N-acetilcisteína foi maior que com o tratamento com placebo (0,8 ± 0,2 µg/g vs. 2,4 ± 0,7 µg/g; p = 0,046). Esses dados fornecem bases para elucidação dos mecanismos pelos quais a N-acetilcisteína exerce seus efeitos nefroprotetores. Mais estudos nesse sentido se fazem necessários.

EVIDÊNCIAS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICAS DA N-ACETILCISTEÍNA NA PREVENÇÃO DA NIC

Evidências de ensaios clínicos randomizados

A Tabela 1 sumariza os resultados principais de 26 ensaios clínicos randomizados publicados nos últimos cinco anos. Esses ensaios clínicos possuem resultados conflitantes (estimativas de efeito variando desde 89% de redução de risco relativo até 50% de aumento de risco relativo).

Essa inconsistência de achados pode ser justificada por diversas limitações desses estudos. Primeiramente, não existe uniformidade em relação à definição de NIC entre os estudos, bem como em relação aos desfechos primários dos mesmos. As populações de pacientes incluídas também não são homogêneas, muitas vezes restritas a pacientes submetidos apenas a angiografia/intervenções coronárias periféricas ou a pacientes submetidos somente a tomografia computadorizada ou, mesmo, ocorrendo mistura dessas diferentes populações.

Em relação à terapia de hidratação concomitante, também não existe uma uniformidade no protocolo de intervenção, com variação nas vias de administração, nos tempos de infusão e no uso de soluções isotônicas salinas versus soluções hipotônicas, bem como a utilização de outros fluidos hidratantes. Tampouco existe consenso quanto à dosagem de N-acetilcisteína preconizada para a profilaxia da NIC (podendo variar de 400 mg a 2.000 mg), nem mesmo quanto à via de administração da mesma (oral vs. endovenosa).

Quando analisamos a qualidade metodológica dos estudos, também encontramos resultados bastante heterogêneos, conforme exposto nas Tabelas 1 e 2. Itens fundamentais em um estudo randomizado, como a manutenção do sigilo da lista de randomização (allocation list concealment), não foram reportados por boa parte dos estudos, além de outros critérios, como cegamento e análise por intenção-de-tratar, não terem sido empregados em parcela considerável das evidências disponíveis. Do ponto de vista do poder estatístico dos estudos, também podemos notar que os intervalos de confiança, quando disponíveis, são bastante amplos, o que sugere que nenhum estudo isoladamente possui poder estatístico adequado para responder a essa questão de forma satisfatória e definitiva, muitas vezes em decorrência do número insuficiente de eventos e de amostras de tamanhos inadequados, que não são representativas de um todo.

Outro motivo que pode ser responsável pela inconsistência dos resultados é o fato de alguns estudos sugerirem a interferência da N-acetilcisteína no metabolismo da creatinina, efeito esse independente de sua ação nefroprotetora. Esses achados sugerem que a N-acetilcisteína pode falsamente diminuir a concentração sérica de creatinina, sem alterar do forma significativa outros marcadores mais específicos de função renal, como a cistatina C, ou da razão N-acetil-β-Dglicosaminidase^59,60.

Além disso, muitas informações não estão disponíveis, o que prejudica a análise crítica por parte do médico avaliador do estudo e a tomada de decisão em relação à prática clínica mais evidente.

Mesmo assim, dos 26 estudos disponíveis, 20 reportam resultados benéficos na redução de NIC, sendo absolutamente incerto o impacto do tratamento em desfechos clinicamente relevantes, como mortalidade e necessidade de diálise.

Evidências de revisões sistemáticas com metanálise

Finalmente, também já foram realizados 11 estudos de revisões sistemáticas com metanálise (Tabela 3), com resultados não concisos, dada a heterogeneidade clínica e metodológica dos ensaios clínicos randomizados incluídos nessas revisões e da inconsistência entre os resultados dos mesmos. Dessas 11 revisões sistemáticas com metanálises disponíveis, sete concluíram que a N-acetilcisteína tinha efeito benéfico na prevenção da NIC, embora não tenham levado em conta a heterogeneidade na análise; por outro lado, as quatro metanálises que consideraram a presença de heterogeneidade concluíram que os dados são inconclusivos.

Ainda em relação à Tabela 3, podemos observar que apenas duas revisões sistemáticas com metanálises incluíram dados não publicados e poucas incluem resultados de abstracts recentemente publicados. Quando faltam essas informações acerca da estratégia de busca, dificulta-se a avaliação crítica dos resultados dessas análises.

É NECESSÁRIA A REALIZAÇÃO DE UM NOVO ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO AVALIANDO O EFEITO DA N-ACETILCISTEÍNA NA PREVENÇÃO DE NIC?

Considerando-se a inconsistência entre as evidências prévias, permanecem incertezas quanto ao papel da N-acetilcisteína na prevenção da NIC.

Assim, para responder a essa questão clínica relevante, é necessária a realização de um novo ensaio clínico randomizado de maior magnitude para avaliar o efeito da N-acetilcisteína na prevenção da NIC.

De fato, para um estudo detectar redução significante no risco de um desfecho clínico importante, como necessidade de diálise (por exemplo, com risco inicial de diálise de cerca de 7% em uma população de alto risco, como pacientes diabéticos ou com insuficiência renal crônica), mesmo em população de alto risco, seria necessária a inclusão de mais de 1.800 pacientes². Esse estudo também deveria contemplar outros desfechos clinicamente relevantes, a exemplo de mortalidade total, necessidade de diálise e duplicação da creatinina sérica. Para ser factível, esse ensaio clínico randomizado deverá ser multicêntrico e, na opinião dos autores, adotar um modelo de Large Simple Trials ou pragmático (de efetividade), que servem para fornecer respostas robustas a uma série de questões clínicas relevantes, de maneira simples e sem interferência nas práticas clínicas usualmente adotadas.

CONCLUSÕES

Considerando que a NIC é uma causa comum de insuficiência renal aguda (principalmente em pacientes de alto risco), associada, de forma independente, a morbidade (necessidade de diálise, aumento do tempo de hospitalização) e mortalidade, a identificação de intervenções simples, isentas de efeitos adversos significativos e de baixo custo representa uma prioridade em termos de pesquisa clínica.

Uma intervenção que claramente satisfaz esse perfil é a N-acetilcisteína. Com resultados contraditórios de evidências prévias, torna-se necessária a realização de um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, com qualidade metodológica e poder estatístico adequados e que forneça a resposta de forma definitiva, justificando a realização de um estudo de larga escala para definir essa questão de pesquisa.

Recebido em: 11/12/2007

Aceito em: 15/4/2008

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Ago 2012
• Data do Fascículo
  2008

Histórico

• Aceito
  15 Abr 2008
• Recebido
  11 Dez 2007