Doença hepática não-alcoólica: evolução após derivação gastrojejunal em Y-de-Roux pela técnica de fobi-capella

Nonalcoholic fatty liver disease: evolution after gastric bypass

Resumos

RACIONAL: A doença hepática não-alcoólica apresenta alta prevalência entre pacientes com obesidade mórbida, podendo evoluir de esteatose hepática até esteatohepatite e cirrose. OBJETIVO: Determinar o efeito da derivação gástrica na incidência de doença hepática não-alcoólica e co-morbidades relacionadas em pacientes com obesidade mórbida. MÉTODOS: Os pacientes foram prospectivamente avaliados no pré-operatório e, no mínimo, após 6 meses de pós-operatório. Foram analisados: dados antropométricos, co-morbidades, medicamentos em uso, colesterol, triglicerídeos, provas hepáticas e incidência de doença hepática não-alcoólica. Todos os pacientes com alteração de provas hepáticas foram submetidos a biopsia hepática no peroperatório. RESULTADO: Vinte e oito pacientes com doença hepática não-alcoólica foram incluídos no estudo com índice de massa corpórea médio de 42 ± 4 kg/m². Vinte e cinco pacientes apresentaram 59 co-morbidades, sendo as mais freqüentes: elevação de triglicerídeos (n = 23), elevação de colesterol total (n = 13) e hipertensão arterial (n = 11). Foram submetidos a biopsia 22 pacientes: 10 apresentaram esteatose macrogoticular moderada, 5 esteatose macrogoticular discreta e 7 esteatohepatite. Os doentes foram analisados em média após 230 dias de pós-operatório. Apresentaram perda de 64% do excesso de peso, redução do índice de massa corpórea médio para 29,6 ± 3 kg/m² e 21 co-morbidades em 13 pacientes. Houve diminuição estatisticamente significante do número dos acometidos de elevação de triglicerídeos, elevação de colesterol total, hipertensão arterial e na incidência de doença hepática não-alcoólica. CONCLUSÃO: A perda de peso proporcionada pela derivação gastrojejunal em Y-de-Roux pela técnica de Fobi-Capella em pacientes com doença hepática não-alcoólica está associada à diminuição de sua incidência e de outras co-morbidades.

Hepatopatias; Fígado gorduroso; Obesidade mórbida; Derivação gástrica; Anastomose em Y-de-Roux

BACKGROUND: Nonalcoholic fatty liver disease is highly prevalent among morbidly obese patients and can progress from steatosis to steatohepatitis and chronic liver disease. AIM: To determine the effect of gastric bypass operation in the incidence of fatty liver disease and associated co-morbidities in morbidly obese patients. METHODS: Patients were prospectively evaluated in the pre-operative period and after at least 6 months after operation. We analysed: antropometric data, co-morbidities, use of medications, cholesterol and triglycerides levels, liver tests and incidence of nonalcoholic fatty liver disease. All patients with abnormal liver tests were subjected to per-operative liver biopsy. RESULTS: Twenty eight patients with nonalcoholic fatty liver disease with a mean body mass index of 42 ± 4 kg/m² were evaluated. Twenty five patients had 59 co-morbidities and the most frequent were: elevated triglycerides (n = 23), elevated cholesterol (n = 13) and elevated blood pressure (n = 11). Biopsy was done in 22 patients: 10 presented moderate steatosis, 5 mild steatosis and 7 steatohepatitis. After follow-up of 230 days in average they presented weight excess loss of 64%, body mass index reduction to 29,6 ± 3 kg/m² and 21 co-morbidities in 13 patients. There was a significant decrease in the number of patients with elevated triglycerides, elevated cholesterol, elevated blood pressure and in the incidence of nonalcoholic fatty liver disease. CONCLUSION: The weight loss secondary to the gastric bypass is associated with decrease in the incidence of nonalcoholic fatty liver disease and other co-morbidities.

Liver diseases; Fatty liver; Obesity, morbid; Gastric bypass; Anastomosis, Roux-en-Y

ARTIGO ORIGINAL ORIGINAL ARTICLE

Doença hepática não-alcoólica: evolução após derivação gastrojejunal em Y-de-Roux pela técnica de fobi-capella

Nonalcoholic fatty liver disease: evolution after gastric bypass

Alexandre Coutinho Teixeira de Freitas^{I, II}; Diane Teixeira de Freitas^III; Mônica Beatriz Parolin^I; Antônio Carlos Ligocki Campos^{I, II}; Júlio Cezar Uili Coelho^{I, II}

^IDepartamento de Cirurgia da Universidade Federal do Paraná

^IIServiço de Cirurgia Geral do Hospital Nossa Senhora das Graças

^IIIServiço de Nutrição do Hospital Nossa Senhora das Graças, Curitiba, PR

^{Correspondência}

RESUMO

RACIONAL: A doença hepática não-alcoólica apresenta alta prevalência entre pacientes com obesidade mórbida, podendo evoluir de esteatose hepática até esteatohepatite e cirrose.

OBJETIVO: Determinar o efeito da derivação gástrica na incidência de doença hepática não-alcoólica e co-morbidades relacionadas em pacientes com obesidade mórbida.

MÉTODOS: Os pacientes foram prospectivamente avaliados no pré-operatório e, no mínimo, após 6 meses de pós-operatório. Foram analisados: dados antropométricos, co-morbidades, medicamentos em uso, colesterol, triglicerídeos, provas hepáticas e incidência de doença hepática não-alcoólica. Todos os pacientes com alteração de provas hepáticas foram submetidos a biopsia hepática no peroperatório.

RESULTADO: Vinte e oito pacientes com doença hepática não-alcoólica foram incluídos no estudo com índice de massa corpórea médio de 42 ± 4 kg/m². Vinte e cinco pacientes apresentaram 59 co-morbidades, sendo as mais freqüentes: elevação de triglicerídeos (n = 23), elevação de colesterol total (n = 13) e hipertensão arterial (n = 11). Foram submetidos a biopsia 22 pacientes: 10 apresentaram esteatose macrogoticular moderada, 5 esteatose macrogoticular discreta e 7 esteatohepatite. Os doentes foram analisados em média após 230 dias de pós-operatório. Apresentaram perda de 64% do excesso de peso, redução do índice de massa corpórea médio para 29,6 ± 3 kg/m² e 21 co-morbidades em 13 pacientes. Houve diminuição estatisticamente significante do número dos acometidos de elevação de triglicerídeos, elevação de colesterol total, hipertensão arterial e na incidência de doença hepática não-alcoólica.

CONCLUSÃO: A perda de peso proporcionada pela derivação gastrojejunal em Y-de-Roux pela técnica de Fobi-Capella em pacientes com doença hepática não-alcoólica está associada à diminuição de sua incidência e de outras co-morbidades.

Descritores: Hepatopatias. Fígado gorduroso. Obesidade mórbida. Derivação gástrica. Anastomose em Y-de-Roux.

ABSTRACT

BACKGROUND: Nonalcoholic fatty liver disease is highly prevalent among morbidly obese patients and can progress from steatosis to steatohepatitis and chronic liver disease.

AIM: To determine the effect of gastric bypass operation in the incidence of fatty liver disease and associated co-morbidities in morbidly obese patients.

METHODS: Patients were prospectively evaluated in the pre-operative period and after at least 6 months after operation. We analysed: antropometric data, co-morbidities, use of medications, cholesterol and triglycerides levels, liver tests and incidence of nonalcoholic fatty liver disease. All patients with abnormal liver tests were subjected to per-operative liver biopsy.

RESULTS: Twenty eight patients with nonalcoholic fatty liver disease with a mean body mass index of 42 ± 4 kg/m² were evaluated. Twenty five patients had 59 co-morbidities and the most frequent were: elevated triglycerides (n = 23), elevated cholesterol (n = 13) and elevated blood pressure (n = 11). Biopsy was done in 22 patients: 10 presented moderate steatosis, 5 mild steatosis and 7 steatohepatitis. After follow-up of 230 days in average they presented weight excess loss of 64%, body mass index reduction to 29,6 ± 3 kg/m² and 21 co-morbidities in 13 patients. There was a significant decrease in the number of patients with elevated triglycerides, elevated cholesterol, elevated blood pressure and in the incidence of nonalcoholic fatty liver disease.

CONCLUSION: The weight loss secondary to the gastric bypass is associated with decrease in the incidence of nonalcoholic fatty liver disease and other co-morbidities.

Headings: Liver diseases. Fatty liver. Obesity, morbid. Gastric bypass. Anastomosis, Roux-en-Y.

INTRODUÇÃO

A doença hepática não-alcoólica apresenta alta prevalência na população^{(9, 16)}. Ela consiste de várias situações, desde a esteatose hepática e esteatohepatite, até a cirrose e hepatocarcinoma^{(20, 32)}. Atualmente existem evidências de se considerá-la como processo evolutivo⁽²⁰⁾. A diabetes tipo 2 e a dislipidemia são considerados fatores de risco para a doença^{(21, 23)}. No entanto, o fator mais importante é a presença de obesidade^{(22, 32)}. Esses fatores, associados à hipertensão arterial, compõem a síndrome metabólica, observada habitualmente na doença hepática não-alcoólica primária⁽²³⁾. A doença hepática não-alcoólica secundária ocorre como conseqüência de cirurgias de derivação intestinal, rápida perda de peso, nutrição parenteral total, medicamentos (amiodarona), lipodistrofia e doença de Wilson⁽²³⁾.

Nos Estados Unidos, de acordo com o National Health and Nutrition Examination Survey III, a prevalência de doença hepática não-alcoólica primária aumenta de acordo com o índice de massa corporal IMC⁽¹⁶⁾. Outros estudos determinam a prevalência de doença hepática não-alcoólica em pacientes com indicação de cirurgia bariátrica. MARCEAU et al.⁽¹⁹⁾ demonstraram prevalência de 86% para esteatose, 23% para esteatohepatite e 2% para cirrose em 551 pacientes.

O desenvolvimento de esteatose hepática é o primeiro processo na fisiopatologia da doença. Pacientes obesos apresentam resistência periférica à insulina e níveis séricos desse hormônio elevados. Isso determina aumento do transporte de ácidos graxos do tecido adiposo para o fígado desenvolvendo a esteatose – denominado "primeiro impacto"^{(10, 11)}. Nessa fase o fígado encontra-se muito suscetível a insultos adicionais como consumo de etanol e lipopolissacarídeos bacterianos e a apoptose torna-se fenômeno mais freqüentemente observado^{(30, 42)}. A progressão para esteatohepatite e cirrose não é totalmente esclarecida. No entanto, o estresse oxidativo e as citocinas são os principais efetores dessa evolução – chamado "segundo impacto"^{(4, 10, 18, 31, 37, 40)}. Indivíduos obesos apresentam alta prevalência de apnéia do sono. A hipoxemia intermitente secundária à apnéia pode participar na fisiopatologia da doença hepática não-alcoólica interferindo com o estresse oxidativo e resistência à insulina^{(6, 29, 35)}. Também deve-se considerar o consumo aumentado de gordura e carboidratos na dieta, que também interferem no mesmo mecanismo^{(29, 35)}.

O presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito da derivação gástrica em Y-de-Roux pela técnica de Fobi-Capella na incidência de doença hepática não-alcoólica e co-morbidades relacionadas em pacientes com obesidade mórbida.

MÉTODOS

No período de 1° de fevereiro de 2003 até 1° fevereiro de 2004 foram prospectivamente analisados pacientes com obesidade mórbida atendidos na clínica privada de um dos pesquisadores. Aqueles com indicação cirúrgica, operados e com esteatose hepática foram incluídos no estudo. A indicação cirúrgica foi realizada de acordo com os mesmos critérios atualmente estabelecidos pelo Conselho Federal de Medicina: a) IMC >40 kg/m² ou IMC entre 35 e 39,9 kg/m² associado à co-morbidade relacionada à obesidade; b) obesidade refratária a tratamento clínico conservador.

No pré-operatório, os pacientes foram avaliados conforme protocolo padronizado de exames complementares e consultas com especialidades. De interesse para o estudo determinou-se: idade, sexo, peso corporal, IMC, freqüência das co-morbidades (incluindo-se história de hepatite B e C), medicações em uso, hábitos etílicos. Também, resultados de exames complementares: AST, ALT, triglicerídeos, colesterol total, saturação da transferrina e ultra-sonografia abdominal. O diagnóstico das co-morbidades foi determinado baseado no relato do paciente associado à análise dos medicamentos em uso ou através da detecção nos exames pré-operatórios.

Pacientes com alteração de qualquer uma das provas hepáticas foram submetidos a biopsia hepática peroperatória. A cirurgia realizada foi a derivação gastrojejunal em Y-de-Roux pela técnica de Fobi-Capella, por via laparotômica.

No pré-operatório, o diagnóstico de esteatose hepática foi realizado de três maneiras: a) achado da ultra-sonografia pré-operatória isoladamente; b) critério de Clark⁽¹⁶⁾ - AST>37 U/L ou ALT>40 U/L (sexo masculino); AST ou ALT>31 U/L (sexo feminino); ambas as situações na ausência de consumo etílico importante, hepatite B e C e saturação da transferrina >50%; c) associação das duas situações anteriores.

Após no mínimo 6 meses de pós-operatório, analisou-se: peso, percentagem de perda do excesso de peso, IMC, freqüência das co-morbidades, medicações em uso, os mesmos exames laboratoriais e incidência de esteatose. A percentagem de perda do excesso de peso (%PEP) foi calculada pela fórmula: %PEP = (peso inicial – peso atual / peso inicial – peso ideal) x100. O peso atual foi considerado como aquele no momento da avaliação no pós-operatório. O peso ideal foi baseado no estudo populacional da Metropolitan Life Insurance Company.

Os valores do peso, IMC, colesterol total e triglicerídeos foram analisados pelo teste t. A freqüência de ocorrência da esteatose e a freqüência de ocorrência de todas as outras co-morbidades, medicações em uso e freqüência de alteração de provas hepáticas foram analisadas pelo teste exato de Fisher. Considerou-se o nível de significância de 0,05 (P <0,05).

RESULTADOS

No período de 1° de fevereiro de 2003 até 1° fevereiro de 2004 foram atendidos 50 pacientes com obesidade mórbida com indicação cirúrgica. Desses, 28 (56%) foram diagnosticados com esteatose hepática e incluídos no estudo (Tabela 1). Não houve mortalidade precoce ou tardia no pós-operatório. Os pacientes foram analisados em média com 230 ± 75 dias de pós-operatório. A %PEP foi em média 64,3% ± 11%. No pós-operatório houve redução significativa do peso médio (P <0,01) e do IMC médio (P <0,01) (Tabela 2).

Os pacientes apresentaram no pré-operatório 59 co-morbidades (exceto a esteatose hepática) – média de 2,07 por paciente (Tabela 3). Não foi detectado hábito etílico significativo, diagnóstico de hepatite viral ou saturação da transferrina >50%. No pós-operatório, apresentaram 21 co-morbidades, média de 0,75 por paciente, incluindo-se 6 co-morbidades relacionadas à cirurgia, ausentes no pré-operatório (Tabela 3). Co-morbidades foram evidenciadas em 25 pacientes no pré-operatório e em 13 pacientes no pós-operatório (P <0,01) (Tabela 3). Houve redução significativa das taxas de triglicerídeos (P <0,01) e colesterol (P = 0,01) e da freqüência de ocorrência de hipertensão arterial (P <0,05) (Tabela 3). No pré-operatório, 15 pacientes usavam algum tipo de medicamento; no pós-operatório, 8 (P = 0,1). Todos os pacientes usaram suplementação com complexo vitamínico no pós-operatório, o que não foi computado. Os medicamentos usados no pré e no pós-operatório estão listados na Tabela 4.

Em 50% dos casos o diagnóstico da esteatose hepática foi realizado com a associação da ultra-sonografia pré-operatória e alteração das provas hepáticas do critério de Clark (Tabela 5). Ao todo, 22 pacientes foram submetidos a biopsia hepática. Os resultados estão listados na Tabela 6. Houve redução da incidência de AST (P <0,05) e ALT (P <0,01) elevadas no pós-operatório em relação ao pré-operatório. Vinte pacientes apresentaram elevação de ALT, AST ou ambas. Desses, em 95% dos casos a ALT estava mais elevada. A relação ALT/AST foi de 1,5. No pós-operatório houve redução significativa na incidência de esteatose hepática (P <0,01), sendo observada em 11 pacientes. O diagnóstico foi realizado através de ultra-sonografia e ALT elevada em um caso, elevação isolada de AST em quatro e elevação isolada de ALT em seis casos.

DISCUSSÃO

A obesidade é considerada o fator de risco mais importante no desenvolvimento de doença hepática não-alcoólica. Acredita-se que a prevalência da doença esteja aumentando devido ao comprovado aumento da obesidade em diversos países ocidentais⁽¹⁶⁾. Poucos estudos determinam a prevalência da doença hepática não-alcoólica em obesos. Ainda, os resultados desses estudos variam de acordo com o método utilizado para o diagnóstico⁽¹⁶⁾.

Em estudo de pacientes com obesidade no norte da Itália, a prevalência de doença hepática não-alcoólica foi de 76%⁽³⁾. Nesse estudo, o método usado para o diagnóstico foi a ultra-sonografia. Normalmente observa-se fígado esbranquiçado, brilhante, se comparado com a ecogenicidade renal^{(12, 17)}. Apresenta ainda sombras acústicas posteriores e perda da definição da imagem dos vasos intra-hepáticos^{(12, 17)}. A sensibilidade varia de 67% a 100% e a especificidade de 77% a 95% para a detecção de esteatose^{(8, 17, 32, 34)}. Para a detecção de fibrose a sensibilidade varia de 57% a 77% e a especificidade de 85% a 89%^{(8, 17, 32, 34)}. Trata-se, atualmente, do método de imagem de escolha para o diagnóstico visto sua praticidade, disponibilidade e custo. A associação de achados ecográficos com alteração de transaminases confere valor preditivo positivo de 96% para o diagnóstico de doença hepática não-alcoólica⁽¹⁷⁾.

Os níveis de AST e ALT podem ser utilizados para o diagnóstico⁽⁴⁴⁾. Em 65% a 95% dos doentes com doença hepática não-alcoólica, a ALT é mais elevada que a AST⁽⁴⁴⁾. Em contraste, em indivíduos com doença hepática alcoólica habitualmente a AST é mais elevada que a ALT^{(24, 32)}. Outras enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina e a gama-glutamil-transferase estão elevadas em 1/3 dos pacientes. Normalmente não se observam alterações de albumina, coagulação e bilirrubinas, exceto quando a cirrose já está presente⁽¹²⁾. Os dados do National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES) analisaram a prevalência de doença hepática não-alcoólica na população adulta dos Estados Unidos com três diferentes critérios⁽¹⁶⁾. O critério modificado de Ruhl considerou o diagnóstico de doença hepática não-alcoólica no caso de ALT>40 U/L na ausência de hepatite B ou C, consumo significativo de álcool e saturação da transferrina >50%. O diagnóstico foi positivo em 6,6% dos pacientes com IMC de 30-34,9 kg/m² e em 6,8% dos casos com IMC >35 kg/m². O critério italiano considerou o diagnóstico nos indivíduos do sexo masculino com ALT >30 U/L e nos do sexo feminino com ALT >19 U/L na ausência de hepatite B ou C, consumo significativo de álcool e saturação da transferrina >50%. O diagnóstico foi positivo em 18,1% dos pacientes com IMC de 30-34,9 kg/m² e em 24% dos com IMC >35 kg/m². O critério de Clark considerou o diagnóstico nos indivíduos do sexo masculino com AST >37 U/L ou ALT >40 U/L e nos do sexo feminino com AST ou ALT >31 U/L na ausência de hepatite B ou C, consumo significativo de álcool e saturação da transferrina >50%. O diagnóstico foi positivo em 9,3% dos pacientes com IMC de 30-34,9 kg/m² e em 11,6% dos com IMC >35 kg/m².

No presente estudo utilizou-se como critério diagnóstico a associação do critério de Clark com a ultra-sonografia. O diagnóstico de esteatohepatite foi realizado somente através de biopsia hepática, quando indicada. No seguimento dos casos utilizaram-se os mesmos critérios.

DIXON et al.⁽¹³⁾ realizaram biopsia hepática 25,6 meses após a colocação de banda gástrica laparoscópica e observaram diminuição da esteatose, da atividade inflamatória e do grau de fibrose centrolobular.

A síndrome metabólica, ou síndrome X, é causada pela resistência periférica à insulina^{(7, 27)} relacionada à ingestão de grandes quantidades de carboidratos e gordura saturada, resultando no aumento dos ácidos graxos plasmáticos e depósito de tecido adiposo^{(7, 27)}. Obesidade é observada em 40% a 100% dos pacientes, 20% a 75% apresentam diabetes mellitus tipo 2 e 20% a 81%, hiperlipidemia^{(7, 27)}. A doença hepática não-alcoólica está presente em proporção elevada de pacientes e o foco principal de seu tratamento é a mudança de hábitos de vida e, principalmente, perda de peso. Perda de 10% do peso já é suficiente para melhora das transaminases e de outros fatores relacionados à síndrome metabólica^{(1, 39, 41, 43)}. Normalmente observa-se melhora da esteatose e esteatohepatite, no entanto em somente 50% dos pacientes há melhora do grau de fibrose⁽⁴³⁾.

Existe preocupação na literatura médica a respeito dos efeitos deletérios para o fígado relacionados a grandes perdas de peso em curto período de tempo. Existem referências a não se exceder perda de 1 kg por semana⁽¹⁾. SLIGTER et al.⁽³⁸⁾ descreveram um paciente com esteatose hepática submetido a derivação gástrica em Y-de-Roux com redução do IMC de 52 kg/m² para 24 kg/m² e perda de 30 kg em 1 ano. Houve piora dos níveis de transaminases e a biopsia hepática no pós-operatório demonstrou esteatohepatite e fibrose hepática graus 1 e 2.

Outro fator importante é a realização de exercícios físicos. Foram observados benefícios dos exercícios, mesmo na ausência de perda de peso. Ocorre melhora da sensibilidade à insulina, decréscimo dos depósitos de gordura visceral, melhor utilização de ácidos graxos pelos músculos e melhora da atividade da lipase⁽¹⁵⁾. A capacidade de realização de exercícios físicos no pós-operatório de cirurgia bariátrica é melhorada. O método mais usado para análise pós-operatória é o sistema BAROS – Bariatric Analysis and Reporting Outcome System⁽²⁸⁾. Nesse método, além da perda de peso e melhora das co-morbidades, verificam-se cinco aspectos relacionados à qualidade de vida, entre eles a realização de exercícios físicos. Vários autores demonstram melhora na pontuação do sistema BAROS após a cirurgia bariátrica, refletindo, entre outros fatores, em maior capacidade física e realização de exercícios^{(14, 25, 36, 37)}.

Fatores dietéticos também são importantes e estão implicados na patogênese da doença hepática não-alcoólica^{(5, 26)}. No seu tratamento os pacientes são orientados a realizar dieta pobre em gordura saturada, pobre em sal, sem consumo de bebidas alcoólicas e rica em fibras, vegetais e frutas^{(2, 33)}. No pré e no pós-operatório de cirurgia bariátrica todos os pacientes são submetidos a avaliação e orientação nutricional. No presente estudo os pacientes foram acompanhados por nutricionista e orientados a modificar seus hábitos dietéticos, de acordo com a restrição imposta pela cirurgia. A derivação gástrica em Y-de-Roux é considerada cirurgia mista em relação ao mecanismo de perda de peso. Nessa situação predomina mais o componente restritivo da redução do volume gástrico do que o componente disabsortivo proporcionado pelo Y-de-Roux. O volume gástrico no pós-operatório imediato é, em média, de 30 mL. Isso torna necessária uma dieta hipocalórica fracionada e em pequenos volumes. No decorrer do tempo o volume é gradualmente aumentado. Síndrome de dumping é freqüente em pacientes que não seguem a dieta apropriadamente. A derivação gástrica permite que o paciente apresente saciedade precoce e mesmo redução do apetite, fatores mediados por alterações neurohormonais.

Neste estudo houve significativa perda de peso com a derivação gastrojejunal em Y-de-Roux, associada à redução na incidência de esteatose hepática e de outras co-morbidades. O seguimento médio foi de 230 ± 75 dias. Diversos estudos demonstram que nesse período ainda não ocorreu a perda de peso máxima possível com o procedimento. Especulou-se que com períodos de seguimento mais prolongados obter-se-ia maior perda de peso e, possivelmente, maior redução da incidência de esteatose e outras co-morbidades.

Conclui-se que ocorre redução da incidência de doença hepática não-alcoólica e suas co-morbidades em pacientes submetidos a derivação gastrojejunal em Y-de-Roux.

Recebido em 6/3/2006.

Aprovado em 3/5/2006.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Jul 2007
• Data do Fascículo
  Mar 2007

Histórico

• Aceito
  03 Maio 2006
• Recebido
  06 Mar 2006