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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical

Print version ISSN 0037-8682

Rev. Soc. Bras. Med. Trop. vol.35 no.4 Uberaba July/Aug. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S0037-86822002000400014 

ARTIGO DE REVISÃO

Imunopatologia da hanseníase: a complexidade dos mecanismos da resposta imune do hospedeiro ao Mycobacterium leprae

Immunopathology of leprosy: the complexity of the mechanisms of host immune response to Mycobacterium leprae

 

Isabela Maria Bernardes Goulart1, Gerson Oliveira Penna2 e Gabriel Cunha1

 

 

Resumo A hanseníase, cujo agente etiológico Mycobacterium Ieprae, é doença de amplo espectro clínico e imunopatológico. Suas apresentações clínicas estão correlacionadas com padrões imunológicos distintos, variando de uma vigorosa resposta imune mediada por células ao M. Ieprae, com padrão Th1 no pólo tuberculóide, a uma ausência de resposta celular específica aos antígenos do M. Ieprae no pólo lepromatoso, com predomínio da resposta Th2 e exacerbação da resposta humoral. É provável que a suscetibilidade ao M. Ieprae é determinada por diferentes genes polimórficos. Estudos adicionais são necessários para esclarecer os mecanismos das interações complexas entre as citocinas e a participação da diversidade fenotípica da rede de células que contribuem para a defesa do hospedeiro. O entendimento de tais mecanismos poderá oferecer novas abordagens para identificar agonistas e/ou antagonistas para os efeitos pró- ou anti-inflamatórios e em quais circunstâncias sua utilização seria apropriada para intervenções imunológicas e/ou imunoterapeuticas
Palavras-chaves:
Hanseníase.
Mycobacterium leprae. Imunopatologia.

Abstract Leprosy, whose etiologic agent Mycobacterium Ieprae, is an illness of ample clinical and immunopathological spectrum. Its clinical manifestations are correlated with distinct immunologic forms, varying from a vigorous immune response mediated by cells to M. Ieprae, with Th1 standard in the tuberculoid polar region, to an absence of specific cellular response to antigens of M. Ieprae in the lepromatous polar region, with predominance of Th2 response and exacerbation of humoral response. It is probable that different polymorphic genes determine susceptibility to M. Ieprae. Additional studies are necessary to clarify the complex interactions between cytokines and the role of the phenotypic diversity of cells network that contribute to the host defense. The comprehension of such mechanisms will provide new insights for the identification of agonists and/or antagonists for pro- or anti-inflammatory effects, and also will indicate possible situations for its appropriate use in immunologic and/or immunotherapeutic interventions.
Key-words:
Leprosy.
Mycobacterium leprae. Immunopathology.

 

 

Hanseníase é doença infecciosa transmitida de pessoa a pessoa através do convívio de suscetíveis com doentes contagiantes sem tratamento. Tem um período médio de incubação que vai de 2 a 5 anos, e é causada por Mycobacterium leprae que, de acordo com os conhecimentos atuais pode infectar além do homem, outros animais como tatus, chimpanzés e macacos75.

A forma do M. leprae é de um bastonete reto ou ligeiramente encurvado, de 1,5 a 8 micra de comprimento por 0,2 a 0,5 mícron de largura. Cora-se em vermelho pela fucsina e não se descora pela lavagem no álcool e ácido – é portanto, um bacilo álcool-ácido resistente (BAAR). Nos esfregaços de pele e nos cortes histopatológicos os bacilos são vistos isolados, em agrupamentos variados ou em arranjos especiais denominados globias, peculiar do M. leprae, e resultam da sólida união de bacilos através de uma substância chamada gléia52.

O M. leprae não é cultivável. Sua inoculação foi conseguida pela primeira vez por Shepard63, em 1960, em coxim de pata de camundongo, obtendo lesão localizada de hanseníase; e em camundongos timectomizados observou doença generalizada. Em 1971, Kirchheimer & Storrs27, conseguiram infectar tatus, verificando comprometimento de pele, nervos periféricos, medula óssea, fígado, baço, linfonodos, pulmões, meninges e olhos.

O objetivo desse texto é contribuir para a discussão da fisiopatologia da hanseníase. Os aspectos relacionados à epidemiologia, ao quadro clínico, ao diagnóstico e diagnóstico diferencial, e os aspectos terapêuticos não serão portanto vistos nessa abordagem.

Necessário é, no entanto, ratificar o grande incremento que os programas de controle de países endêmicos, que em parceria com a Organização Mundial da Saúde, implementaram nas últimas duas décadas, a poliquimioterapia no tratamento de pacientes de hanseníase. Surge portanto, a partir de 1981, a possibilidade da cura dessa doença, a despeito de alguns aspectos fisiopatológicos continuarem necessitando de elucidação.

 

IMUNOPATOLOGIA DA HANSENÍASE

O estudo das interações entre patógenos e o sistema imune em pacientes portadores de doenças infecciosas têm fornecido modelos clínicos extraordinários para investigação dos mecanismos básicos da regulação da resposta imune humana. A hanseníase é um exemplo importante24.

Hanseníase é predominantemente uma doença da pele, mucosas e nervos periféricos. A infecção ativa pelo Mycobacterium leprae é caracterizada por uma grande diversificação no curso clínico da infecção, variando de uma doença paucibacilar na qual poucos bacilos estão presentes, a uma doença multibacilar, na qual uma grande carga bacilar está presente nas lesões. O dano neural é atribuído a proliferação bacteriana ou a resposta imune do hospedeiro a relativamente poucos bacilos em nervos periféricos e áreas da derme adjacentes, que em última análise são responsáveis pela manutenção do estigma em relação à lepra15.

 

INFECÇÃO E PATOGENICIDADE

O contato com o M. leprae se faz principalmente pelas vias aéreas superiores e a infecção subclínica ocorre em uma grande proporção de pessoas21. Em 1972, já havia sido demonstrado que células (linfócitos) de adultos, expostos uma única vez a pacientes com hanseníase, apresentavam alta reatividade (linfoproliferação in vitro) ao M. leprae. Mais recentemente, estudos soroepidemiológicos têm demonstrado que 15% de crianças entre 5 a 10 anos em região endêmica de hanseníase apresentam anticorpos específicos ao M. leprae sem evidência clínica de hanseníase em um período de observação de 5 anos28 36.

Em uma minoria de indivíduos infectados ocorre propagação do bacilo para nervos periféricos e pele onde é fagocitado por células de Schwann e macrófagos. Este período de incubação é de 5 anos em média. É a epidemiologia de um bacilo lento, que faz uma divisão binária a cada 12 a 21 dias, e sua localização intracelular obrigatória no sistema fagocítico-mononuclear, que imprimem a característica de doença crônica à hanseníase.

A manifestação inicial da doença pode ser a forma clínica indeterminada (I), onde a resposta do hospedeiro é insuficientemente diferenciada para permitir classificação. Pode evoluir para cura espontânea ou desenvolver aspectos clínicos da doença estabelecida dentro do espectro, dependendo da sua capacidade em montar uma resposta imune celular contra o M. leprae. A medida padrão da imunidade mediada por célula ao patógeno é a reação de Mitsuda, uma reação de hipersensibilidade do tipo tardio, que é avaliada após uma injeção intradérmica de bacilos mortos aplicada nos pacientes, cuja induração é medida após 3 a 4 semanas51.

 

ESPECTRO DA HANSENÍASE®CLASSIFICAÇÃO DE RIDLEY- JOPLING53: IMUNIDADE CELULAR (TESTE DE MITSUDA) X ÍNDICE BACILOSCÓPICO (CARGA BACILAR)

O teste de Mitsuda é positivo em pacientes com a forma clínica tuberculóide (TT), uma doença localizada, onde há uma vigorosa resposta celular, poucos bacilos e lesões limitadas. O teste é negativo nos pacientes com a forma clínica lepromatosa (LL), o pólo de extrema suscetibilidade ao M. leprae, no qual a proliferação disseminada do bacilo (em torno de 1010 por grama de tecido) resulta em lesões de pele difusamente distribuídas na pele e está associada a uma potente resposta humoral (anticorpos anti- M. leprae) (Figura 1).

 

 

Nos pacientes borderlines, borderline-tuberculóide (BT), borderline-borderline (BB) e borderline-lepromatoso (BL), a progressiva redução da resposta imune mediada por célula é acompanhada por lesões de pele e nervos mais numerosas, aumento da carga bacilar e dos níveis de anticorpos.

Nessa doença espectral, a imunidade mediada por célula (CMI) tem um papel chave uma vez que, ela protege contra a doença (90% dos adultos são Mitsuda positivos) e contra a disseminação do bacilo, como acontece na forma tuberculóide. Por razões não entendidas, essa imunidade não somente não protege os indivíduos que desenvolvem a forma tuberculóide, como é exacerbada e está diretamente envolvida em causar a patologia do nervo e pele49 50.

A imunidade humoral está presente apenas no pólo lepromatoso do espectro (LL e BL) que exibe altos títulos de anticorpos específicos contra o glicolipídeo - fenólico1 (PGL-1), antígeno específico de M. leprae, sem contudo conferir proteção significativa, pois o indivíduo tem disseminação bacilar8 21 66. Há aumento de IgG e IgE, aumento de linfócitos B no sangue periférico e os anticorpos específicos anti-PGL-1 são predominantemente da classe IgM. O antígeno PGL-1, abundante na superfície do M. leprae, está presente nos tecidos e soro de pacientes BL e LL. A determinação dos níveis de anticorpos anti-PGL-1, por meio de ensaio imunoenzimático (ELISA), tem sido utilizada para monitorar a resposta terapêutica, servindo como marcador de recidiva da doença pois, a correlação positiva entre os níveis de anti-PGL-1 e índice baciloscópico, indica que este anticorpo específico do M. leprae é um reflexo da carga bacilar8 9 13 28.

Essas respostas imunes paradoxais, imunidade mediada por célula e humoral, são dinâmicas e apresentam variações espontâneas de reatividade com o tempo e tratamento, caracterizando as reações hansênicas agudas, tipo1 e 2.

 

IMUNOHISTOLOGIA DAS LESÕES

Histologia. Forma clínica TT: formação de granuloma tuberculóide, constituído por agregado de células fagocitárias mononucleares com diferenciação epitelióide bem evidente e participação de células gigantes multinucleadas tipo Langhans no centro da lesão e com a presença de linfócitos que confere um halo denso contornando este granuloma11. Os granulomas do tipo TT estendem-se desde a derme profunda até a papilar, podendo inclusive atingir a camada basal da epiderme.

Forma clínica LL: a lesão histopatológica mostra um extenso infiltrado celular composto de histiócitos-macrófagos com citoplasma carregado de bacilos, que contém grandes quantidades de lipídeos em sua parede, conferindo o aspecto de células espumosas (células de Virchow) e às vezes multivacuoladas. A epiderme está achatada e a zona sub-epidérmica não está envolvida. O infiltrado lepromatoso mesmo quando exuberante não atinge a camada basal da epiderme, ficando separado por uma faixa de fibras colágenas correspondente à derme papilar retificada, conhecida como faixa de Unna54.

Grupo borderline da hanseníase é altamente complexo. Basicamente é instável e a distinção entre um sub-grupo de maior resistência (BT) para outro de menor resistência (BL) basear-se-ia na indiferenciação progressiva da célula macrofágica, diminuição do número de linfócitos e no aumento do número de bacilos nos granulomas e ramos nervosos11. Na forma BT relativamente de alta resistência, as lesões podem mostrar raros bacilos e o granuloma é de células epitelióides focalizadas por zona periférica de linfócitos com presença de células gigantes tipo Langhans, algumas vezes numerosas, e tipo corpo estranho. Os casos BB são poucos e clinicamente tendem a mover-se para um dos pólos. O número de bacilos é maior, com células epitelióides difusamente espalhadas por todo o granuloma e não focalizadas por zonas de linfócitos. Células gigantes e linfócitos em geral são escassos e difusos. Há presença de edema intra e intercelular o qual é um aspecto comum do BB associado à sua tendência a reação. A forma BL mantém a faixa de Unna e apresenta granuloma composto de macrófagos indiferenciados que contém grande número de bacilos. Esse granuloma é diferenciado daquele do LL por áreas de densa infiltração linfocitária54.

Populações de células T nas lesões. Anticorpos monoclonais dirigidos contra subpopulações de células T tem permitido a investigação do fenótipo de células T in situ por técnicas imunohistoquímicas. Esses estudos indicam diferenças na taxa CD4:CD8 (T-auxiliar: T-supressor) nos pólos do espectro da hanseníase37 44 77. Os dados mostram que em lesões TT, a população CD4 predomina com uma taxa CD4:CD8 de 1,9:1, enquanto em lesões LL a população CD8 predomina com uma taxa CD4:CD8 de 0,6:1. As taxas CD4:CD8 nas lesões são independentes daquelas encontradas no sangue dos pacientes, sugerindo alguma migração seletiva para dentro das lesões, proliferação ou mesmo retenção nas lesões38.

Enquanto a taxa CD4:CD8 é 2:1 em ambos, no sangue e nas lesões de pacientes TT, a população de células T no tecido não representa um filtrado aleatório do sangue. A taxa T-memória:T-naive é 1:1 no sangue mas, 14:1 nas lesões, isto é , as células CD4+ nas lesões TT expressam fenótipo T memória (CD45R0+). Ao contrário, nas lesões LL, a metade das células CD4+ pertencem à subclasse de células T-naive. A maioria das células CD8+ que infiltram as lesões lepromatosas é de fenótipo CD28-, indicando que são células T-supressoras, enquanto células de fenótipo T-citotóxico (CD28+) predominam nas lesões tuberculóides39.

Microambiente imunológico. Estudos imunohistológicos revelam que células CD4+ estão em justaposição com macrófagos no centro do granuloma TT e células CD8+ restritas ao manguito que contorna o granuloma. As células CD4+ presentes no centro do granuloma TT são de fenótipo T-memória39. Por estarem localizadas perto dos macrófagos é concebível que elas possam ter um papel na mediação da localização, ativação e maturação do macrófago levando-o à restrição ou eliminação do patógeno. As células T-naive estão localizadas no manguito linfocitário envolta do granuloma, perto das células CD8+. Ao contrário, nos granulomas LL, as células CD8+ estão misturadas com macrófagos e células CD4+. Como essas células CD8+ são de fenótipo T- supressor, elas podem atuar suprimindo a resposta imune mediada por células65.

 

O PARADIGMA TH1-TH2

O principal paradigma sobre o entendimento da regulação da reposta imune às infecções resultou da análise do padrão de citocinas produzido por clones de células TCD4+ murinas. Em modelos murinos de infecção intracelular, resposta imune resistente versus suscetível, parece ser regulada por duas subpopulações de células T: Th1 e Th241 (Figura 2). Células T que produzem interleucina 2 (IL-2) e interferon g (IFN-g), chamadas Th1, aumentam a imunidade mediada por células7. IFN-g ativa macrófago e IL-2 estimula o crescimento de células T antígeno-específicas, resultando em doença mais branda ou cura. Células T que produzem IL-4, IL-5 e IL-10, chamadas Th2, aumentam a resposta humoral74. IL-4 estimula a produção de IgE e ambas, IL-4 e IL-10 estimulam células B e inibem ativação de macrófago resultando em infecção progressiva67 (Figura 2).

 

 

PADRÃO DE CITOCINAS DAS SUBPOPULAÇÕES DE CÉLULAS T NA HANSENÍASE

Análise de clones de células T derivadas de lesões de pacientes com hanseníase tem revelado que diferentes padrões de citocinas encontradas em lesões cutâneas são produzidas por subclasses de CD4+ e CD8+ predominantes nestas lesões. Clones CD4+ de pacientes TT produzem altos níveis de IFN-g (citocina ativadora de macrófago), IL-262 66 78 e níveis indetectáveis de IL-4. Esses clones, que também são deficientes na atividade helper para formação de anticorpo, foram designados como células T CD4+ tipo 1, favorecedores da imunidade mediada por célula. Clones de CD8+ derivados de lesões LL, produzem altos níveis de IL-4 in vitro e baixos níveis de IFN-g78. Considerando o padrão de secreção de citocinas dessas células T-supressoras, particularmente de IL-4, estes clones de células foram designados como células T CD8+ tipo 2, contribuindo para o aumento da produção de anticorpos, similares ao padrão das células Th2 murinas36.

 

PADRÃO DE CITOCINAS  NA HANSENÍASE

Estudos imunohistoquímicos e por hibridização in situ têm revelado que células positivas para IL-2, IFN-g, IL-1b e TNF-a são mais numerosas em lesões de hanseníase TT do que em lesões LL. Níveis de IL-1, IL-6 e TNF- a, detectados por ELISA, estão mais altos no soro e sobrenadantes de culturas de células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de pacientes TT do que LL. Também nos sobrenadantes de culturas de PBMC de pacientes TT, a IL-2 está em níveis bastante superiores aos níveis encontrados na forma LL, onde a IL-4 predomina no soro e sobrenadantes de culturas de PBMC12.

A presença de células T com potencial citotóxico também foi investigada usando uma sonda para um marcador enzimático, serina esterase, associado com células citotóxicas. Células contendo RNA mensageiro (mRNA) de serina esterase são mais numerosas em lesões tuberculóides do que em lesões lepromatosas, indicando que células T citotóxicas podem contribuir para a defesa do hospedeiro contra infecção micobacteriana por lisar células infectadas, sendo a destruição da célula de Schwann, uma seqüela patológica deste mecanismo66.

Estudos feitos com amplificação de mRNA das lesões de hanseníase, através da reação em cadeia da polimerase (PCR), tem mostrado que mRNA codificadores de citocinas tipo 1 ou Th1, IL-2, IFN-g e linfotoxina, foram fortemente expressados em lesões TT, que são caracterizadas por resistência a proliferação do M. leprae e tendem à cura espontânea. Citocinas tipo 2 ou Th2, IL-4, IL-5 e IL-10, foram mais fortemente expressadas em lesões LL, correlacionadas a uma resposta imune celular ineficiente ou mesmo ausente ao M. leprae (Figura 2).

IL-7 é um fator de crescimento e diferenciação de células T, que é produzido no timo e baço e também por queratinócitos. A expressão de mRNA de IL-7 também foi investigada por PCR e apresentou maior expressão em lesões TT do que em lesões LL1 69. Em culturas de PBMC e de queratinócitos estimuladas pelo M. leprae, com adição de IFN-g, mRNA de IL-7 também foi detectado, indicando que IL-7 é liberada em lesões TT, em resposta a produção local de IFN-g e poderia potencializar a resposta de células T in situ 33 69.

 

RESPOSTA TIPO 1

A abundância de IL-2 e IFN-g em lesões TT provavelmente deve contribuir para o estado de imunidade resistente nesses pacientes (Figura 2). IFN-g é bem conhecido por sua atividade em aumentar a produção de reativos intermediários do oxigênio e nitrogênio por macrófagos, estimulando-os a matar ou restringir a proliferação de micobactérias e outros patógenos intracelulares42 45 46 57. IFN-g também aumenta expressão de HLA-DR (antígeno leucocitário humano de classe II, alelo DR) e molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1), que facilitam a interação célula acessória - célula T10. A IL-2 pode contribuir para a defesa do hospedeiro por induzir a expansão clonal de células T imune ativadas e aumentar a produção de IFN-g26. A produção de TNF-a pelo macrófago em nível local, favorece uma ação sinérgica autócrina para manter o macrófago ativado e formar o granuloma imune71 (Figura 3).

 

 

Papel regulador da IL-12: Um dos fatores que pode dirigir a resposta das células T para um padrão de citocinas tipo 1 é a IL-1223. IL-12 estimula células natural killer (NK) a liberar IFN-g, o qual predispõe as células T em direção ao padrão Th132 56 70. IL-12 induz células T naive a produzir citocinas Th1 quando estimuladas com antígeno e célula apresentadora de antígeno (APC). IL-12 aumenta a resposta de citocinas Th1 em modelos murinos de infecção. Em hanseníase, a expressão de mRNA de IL-12 apresentou maiores níveis em lesões TT quando comparados às lesões LL70. Isso indicou que a expressão de mRNA de IL-12 está relacionada com a expressão de citocinas Th1 em lesões de hanseníase (Figura 3).

IL-12 é um dos mais potentes fatores de crescimento de células T e parece conduzir as células T em uma resposta primária, em direção a um padrão de citocinas Th1. Para elucidar se IL-12 pode induzir uma resposta de células T por expansão preferencial de células previamente destinadas para Th1, clones de células T CD4+ específicas ao M. leprae com padrão de citocinas tipo 1 e CD8+ com o padrão de citocinas tipo 2, foram cultivados na presença de IL-12 recombinante (rIL-12) ou IL-2 recombinante (rIL-2) como controle70. rIL-12 induziu proliferação de células CD4+ tipo 1 mas não de células CD8+ tipo 233. Ambos os clones dessas subclasses de células proliferaram em resposta a IL-2. Estes resultados sugerem que a IL-12 tem atividade diferencial como fator de crescimento, seletivamente estimulando células T tipo 122 67 68.

IL-15, uma citocina com potente atividade no crescimento de células T, tem sido descrita em hanseníase25. Uma maior expressão de mRNA de IL-15 foi encontrada em lesões de pacientes TT comparada a lesões de LL, e que a IL-15 recombinante (rIL-15) induzia a expansão de células T com fenótipo CD56+ (células NK), presentes em maior quantidade em lesões de pele da hanseníase TT. Dessa forma, há um indício que a IL-15 aumenta a resposta de células T ao M. leprae.

Maior expressão de mRNA de IL-18, também foi demonstrada em lesões de pacientes com hanseníase TT quando comparado com lesões de pacientes suscetíveis da forma LL14. IL-18, fator indutor de IFN-g (IGIF) e IL-12, ambas produzidas principalmente por macrófagos, têm papel crucial na expressão da imunidade mediada por células30.

 

RESPOSTA TIPO 2

Ao contrário da lesões TT, a classe de mRNA de citocinas presentes em lesões LL, citocinas tipo 2 ou Th2, IL-4, IL-5 e IL-10, devem contribuir para a ineficácia da resposta imune e a falha de ativação do macrófago nesses indivíduos68 78 (Figura 2). IL-4 está bastante aumentada em lesões LL comparada com lesões TT59 65. IL-4 pode contribuir para o aumento de anticorpos anti-PGL-1 em pacientes LL, e em sobrenadantes de clones de células TCD8+59 65 e soro desses pacientes LL, via seu papel na diferenciação e mudança de classe de imunoglobulinas de células B, bem como sua habilidade para estimular proliferação Th265. IL-4 também tem um efeito imunorregulatório negativo sobre a imunidade mediada por célula, que pode levar ao aumento da proliferação bacteriana porque: - bloqueia a proliferação dependente de IL-2 de células T humanas por inibir receptores de IL-2; - bloqueia a ativação de monócitos mediada pelo IFN-g ; - inibe a expressão de CD14 sobre monócitos e produção de IL-1b e TNF-a; - e bloqueia a geração de óxido nítrico (NO), necessário para destruição de patógenos intracelulares59 68.

Em adição a IL-4, a IL-13 tem sido incluída no mecanismo de supressão de células T em hanseníase, por seus efeitos sobre células B e macrófagos, similares aos da IL-4. Tem sido demonstrado que, apenas clones de células T tipo 2 de lesões lepromatosas produzem IL-1367 68. Isso sugere que a IL-13 pode ter um papel na imunossupressão em lesões de hanseníase LL 67 68.

Papel imunossupressor da IL-10: Embora mRNA de IL-10 tenham sido proeminentes em lesões LL78, clones de células T de lesões produziram pequenas quantidades de proteína IL-10. A presença de IL-10 em lesões LL, uma citocina que pode inibir a produção de citocinas por células CD4+ na relativa ausência de IFN-g ou IL-2, sugere um possível papel para esta citocina nessa resposta imunológica ineficiente específica aos antígenos de M. leprae34 67 68. Também não tem sido encontrada diferença na liberação de proteína IL-10 em culturas de PBMC estimuladas por M. leprae, de pacientes das formas clínicas TT e LL e doadores sadios.

A origem predominante de IL-10 foi demonstrada em macrófagos65. Anticorpo monoclonal neutralizante anti-IL-10 aumentou significantemente a proliferação de células T específicas ao M. leprae e a liberação de TNF-a, GM-CSF (fator estimulador de colônia macrófago-granulócito) e IFN-g.

Uma ativação crônica local de IL-10 pode levar a uma diferenciação de células T CD4+, originando uma subpopulação de células T regulatórias (Tr1) que produzem altos níveis de IL-10, mantendo a supressão da resposta imune antígeno-específica2.

Esses dados indicam que M. leprae induz a produção de IL-10, o qual inibe a proliferação de células T e liberação de citocinas com propriedades anti-bacterianas67 68.

Papel imunomodulador do fator transformador do crescimento-beta1(TGF-b1): A presença de TGF-b1, um dos mais potentes fatores imunossupressores endógenos, foi revelada por imunohistoquímica em lesões de hanseníase, demonstrando grande quantidade de células macrofágicas positivas para esta proteína no infiltrado LL e ausência no granuloma TT16 18. Tem sido demonstrado também, que M. leprae induz a produção de TGF-b1 ativo em sobrenadantes de culturas de macrófagos de portadores de hanseníase e indivíduos sadios, sendo que a produção de TGF-b1 em pacientes LL foi 10 vezes maior do que em pacientes TT17 19. O TGF-b1 tem ação supressora sobre macrófagos contrapondo os efeitos do IFN-g na ativação da atividade antimicrobiana mediada pelo óxido nítrico (NO) e inibindo a produção de TNF-a, e dessa forma poderia contribuir para a perpetuação da infecção5 20 47 64 73. Postula-se que a indução precoce do TGF-b1 seria essencial para estabelecer o curso da infecção hansênica na ausência de IFN-g, determinando a proliferação bacilar dentro do macrófago e esta proliferação descontrolada promoveria o desenvolvimento do padrão de resposta Th2 que é observada na forma LL, com inibição da resposta Th116 18.

Além disso, uma distinta subclasse de células T CD4+ supressoras (Th3) da imunidade mediada por células poderiam ser ativadas na presença de grandes quantidades de IL-4, como na forma LL, induzindo a produção de TGF-b1 por essas células nas lesões desses pacientes suscetíveis48 76.

Esses resultados demonstram o perfil supressor dessa citocina, liberada pela presença do bacilo, que a utiliza como um mecanismo de evasão da resposta imune competente16 18.

 

REFLEXÕES SOBRE A INFECÇÃO PELO MYCOBACTERIUM LEPRAE

É importante entender que a interação do patógeno com o hospedeiro é complexa e multifatorial, porém nem sempre produzida diretamente pelo agente no macrófago. Após sua entrada dentro do macrófago, o M. leprae induz a produção de TNF-a, IL-12, IL-10 e TGF-b1 por macrófagos infectados. Essas são citocinas opostas em muitas formas de ação, incluindo suas ações sobre o próprio macrófago16 18. De um lado, o TNF-a promove a ativação de macrófagos para a destruição intracelular de M. leprae e potencializa os efeitos do IFN-g, uma citocina produzida por células Th1, induzidas a proliferar na presença de IL-12, que também é produzida por macrófagos ativados na forma TT. Por outro lado, TGF-b1 e IL-10, citocinas macrofágicas, desativam os próprios macrófagos, aumentam a proliferação bacilar e contrapõem os efeitos do TNF-a, IFN-g e IL-12, com predomínio de resposta Th2 na forma LL16 18.

Postula-se que o parasita poderia induzir a produção de duas citocinas competitivas por macrófagos infectados: TNF-a, a qual atuaria como um sinal autócrino para amplificar a produção de óxido nítrico (NO) induzida por IFN-g, e TGF-b1, a qual atuaria como um sinal autócrino para bloquear a produção de NO induzida por IFN-g. A presença de IFN-g é que vai determinar qual citocina prevalecerá. Portanto, fica implícito que a exposição de macrófagos à citocina apropriada, no tempo apropriado são os requisitos para a destruição do parasita intracelular4 20 55.

Tem sido considerado que a imunidade natural está envolvida em determinar o resultado da infecção, em que outras células , mais do que células T, poderiam rapidamente produzir citocinas que dirigem a resposta para o padrão de citocinas que será produzido por células T. Macrófagos infectados usualmente liberam IFN-g e IL-12, a qual estimulam células NK a liberar IFN-g, com um subsequente viés em direção à resposta Th129 35.

Concluindo, o destino da infecção por M. leprae em um hospedeiro, como o que ocorre por Leishmania e T. cruzi 3 72 parece depender de quando e como uma determinada citocina está disponível no sítio da presença do parasita, em maior quantidade em relação a vários outros produtos. Nesse contexto, deve estar inserida a predisposição genética do indivíduo na suscetibilidade ou resistência à infecção por M. leprae16 18.

 

FATORES GENÉTICOS EM HANSENÍASE

A ativação da resposta imune celular ao M. leprae é dependente da interação inicial de células T e células apresentadoras de antígeno (APC). Células da linhagem monócito/macrófago tem vários papéis na relação parasita-hospedeiro, servindo como habitat celular para o M. leprae, ativadoras de células T como APC e, finalmente como células efetoras na destruição do bacilo36. A entrada do M. leprae para dentro do macrófago é seletivamente mediada pelos receptores de complemento, CR1 e CR3, os quais se ligam a componentes do complemento ativados sobre a superfície do M. leprae pelo seu antígeno específico PGL-131 66. A fagocitose por esta rota não está associada com ativação de mecanismos oxidativos bactericidas. Proteínas micobacterianas são depois processadas para produzir fragmentos, os quais são apresentados sobre a superfície de monócitos, em associação com moléculas de classe II do HLA. Esse requerimento para o reconhecimento de peptídeos estranhos em associação com HLA do hospedeiro evidencia a associação de certos fenótipos de HLA com hanseníase. Genes associados ao HLA não conferem suscetibilidade à hanseníase mas, ao padrão clínico da doença. Evidências ainda não comprovadas, sugerem que entre os indivíduos suscetíveis, aqueles com alelos HLA-DR2 e HLA-DR3 desenvolvem mais freqüentemente hanseníase tuberculóide, enquanto que aqueles com HLA-DQ1 desenvolvem hanseníase lepromatosa. Diferentes moléculas de HLA apresentam diferentes peptídeos de diferentes proteínas para células T, o que poderia induzir diferentes respostas de células T. DR3 poderia induzir uma vigorosa resposta de célula T e predispor à hanseníase TT. DQ1, ao contrário, poderia induzir uma resposta ineficiente, talvez pela indução de células T supressoras específicas ao M. leprae e desta forma predisporia à hanseníase LL6.

No entanto, estes efeitos do MHC parecem insuficientes para explicar completamente os mecanismos genéticos do hospedeiro envolvidos na susceptibilidade. Recentemente, novas evidências sugerem o envolvimento de outros genes não relacionados ao MHC, tais como o NRAMP1 (gene da proteína 1 do macrófago associado à resistência natural) localizado no cromossomo 2 e o gene receptor de vitamina D (VDR) no cromossomo 1258.

Sobre o gene VDR tem sido demonstrada uma associação do genótipo T/t do polimorfismo Taq1 com a suscetibilidade à hanseníase, provavelmente, por influenciar a resposta imune do hospedeiro em direção do pólo virchowiano58.

O gene NRAMP1 vem sendo apontado como principal gene envolvido com a resistência a parasitas intracelulares, por sua atividade estar diretamente ligada ao processamento de antígeno pelas células fagocitárias, contudo, ainda não foi encontrada associação significativa entre NRAMP1 e suscetibilidade à hanseníase58.

 

ESTADOS REACIONAIS

Sobre o espectro imunológico da hanseníase, impõe-se ainda os chamados estados reacionais, que podem ocorrer durante o curso natural da doença, durante o tratamento e mesmo após o tratamento, quando o paciente é considerado curado bacteriologicamente.

As reações hansênicas podem ser definidas como manifestações clínicas resultantes de alterações no balanço imunológico entre o hospedeiro e o agente infectante, M. leprae. Esses episódios agudos, que afetam principalmente pele e nervos, são a principal causa de morbidade e incapacidade da função do nervo periférico.

Essas reações são classificadas em dois tipos, de acordo com Ridley-Jopling53: reação tipo 1 e reação tipo 2.

Reação tipo 1 ou reação reversa (RR), que ocorre freqüentemente em paucibacilares, parece estar associada a um aumento abrupto da resposta imune mediada por célula contra antígenos do M. leprae. A histopatologia demonstra expansão do granuloma com presença de edema e um influxo de células CD4+ positivas. O número de receptores para interleucina-2 (IL-2R) bem como a expressão de HLA-DR em células do infiltrado e em queratinócitos na epiderme estão aumentados, um sinal evidente da produção de IFN-g39.

Usando a técnica da PCR, foi demonstrado que a expressão de mRNA das citocinas IL-1b, TNF-a, IL-2 e IFN-g está aumentada nas lesões, um padrão típico de resposta Th1. Outras citocinas do padrão Th2, como IL-4, IL-5 e IL-10 estão diminuídas. Pela técnica de imunohistoquímica, foi demonstrado a presença das proteínas IFN-g e TNF-a, associadas à detecção da enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS) no citoplasma dos macrófagos, determinando uma atividade macrofágica competente79.

Reação tipo 2 ou reação tipo eritema nodosum leprosum (ENL), ocorre em pacientes multibacilares, LL e BL, e caracteriza uma reação inflamatória sistêmica, apresentando imunopatologia mais complexa. Pode ocorrer em pacientes não tratados mas, um percentual expressivo de pacientes sob tratamento, pode desenvolver um ou mais episódios. Em alguns pacientes, essa reação inflamatória pode se tornar crônica e aparecer mesmo após o término do tratamento43.

Além da pele e nervos, outros órgãos podem estar envolvidos: linfonodos, fígado, baço, peritônio, testículos, olhos, articulações, tendões, músculos e ossos. Pode haver febre, leucocitose, estimulação policlonal de anticorpos, queda do produto C3d do sistema complemento e presença de imunocomplexos nos tecidos lepromatosos, caracterizando uma síndrome por imunocomplexos43.

Não há consenso sobre o envolvimento da imunidade celular neste tipo de reação, a despeito de ter sido demonstrado células imunocompetentes expressando receptores para IL-2 (IL-2R) e HLA-DR, nas lesões, um indicativo da presença de IFN-g39 60.

Tem sido mostrado que, durante o ENL, há um aumento seletivo na expressão de mRNA de IL-6, IL-8 e IL-10 nas lesões, uma indicação de uma resposta do tipo Th243 79 . A expressão de IL-4 e IL-5 persistiu sem aumento. Além disso, TNF-a e TGF-b1 estão presentes nos macrófagos das lesões nas reações ENL, bem como a presença da enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS) nos neutrófilos12. No soro de pacientes BL e LL com ENL, os níveis de TNF e IL-1 também estão aumentados40 61.

Em culturas de células aderentes de PBMC de doentes de hanseníase e doadores sadios, tem sido mostrado que o PGL-1 estimula a produção de TGF-b117 19. Os níveis de TGF-b1 em pacientes BL e LL, com reação ENL, foram 5 vezes maiores do que os encontrados em pacientes BB e BT com RR e 60 vezes maior do que os níveis encontrados em pacientes TT sem reação17 19.

Esses resultados indicam que o TGF-b1 pode ter diferentes papéis em hanseníase: mediando uma ação supressiva localmente associada com a presença de PGL-1, e induzindo efeitos pró-inflamatórios quando secretado sistemicamente por monócitos, dessa forma atuando como uma citocina modulatória na reação ENL, associada com a resposta imune Th2 nas formas multibacilares da hanseníase17 19.

Estudos adicionais são necessários para esclarecer os mecanismos das interações complexas entre as citocinas e a participação da diversidade fenotípica da rede de células que contribuem para a defesa do hospedeiro. O entendimento de tais mecanismos poderá oferecer novas abordagens para identificar agonistas e/ou antagonistas para os efeitos pró- ou anti-inflamatórios e em quais circunstâncias sua utilização seria apropriada para intervenções imunológicas e/ou imunoterapeuticas16 18.

 

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1. Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, MG. 2. Núcleo de Medicina Tropical da Universidade de Brasília, Brasília, DF.
Endereço para correspondência:
Profª Isabela Maria Bernardes Goulart. Depto de Clínica Médica/ FM/UFU. Av. Pará 1720, Bloco 2H - Campus Umuarama, 38400-902 Uberlândia, MG.
Tel: 34 3218-2246 Fax: 34 3218-2349
e-mail: imbgoulart@ufu.br
Recebido para publicação em 14/8/2001.