Síndrome metabólico, resistencia a la acción de la insulina y enfermedad cardiovascular en la diabetes mellitus tipo 1

Resúmenes

A síndrome metabólica (SM) é um transtorno complexo representado por um conjunto de fatores de risco cardiovasculares relacionados à deposição central de gordura e à resistência à ação da insulina (RI), e está associada à mortalidade precoce em indivíduos não-diabéticos e em pacientes com Diabete melito (DM) tipo 2. A presença da SM e dos seus componentes tem sido descrita também em pacientes com DM tipo 1 e pode contribuir para o elevado risco de doença cardiovascular observado nessa população de pacientes. O objetivo deste trabalho foi revisar as evidências disponíveis sobre o papel da SM e da RI no desenvolvimento da doença cardiovascular nos pacientes com DM tipo 1.

Sindrome metabólica; resistência à insulina; doenças cardiovasculares; diabete melito tipo 1

Metabolic syndrome (MS) is a complex disorder represented by a cluster of cardiovascular risk factors related to central fat distribution and insulin resistance (IR), and is associated with early mortality in non-diabetic individuals and in patients with type-2 diabetes mellitus (DM). The presence of MS and its components has also been described in patients with type-1 DM and may contribute to the increased risk of cardiovascular disease seen in this patient population. The objective of this study was to review the available evidences of the role of MS and IR in the development of cardiovascular disease in patients with type-1 DM.

Metabolic syndrome; insulin resistance; cardiovascular diseases; diabetes mellitus; type 1

ARTÍCULO DE REVISIÓN

^IServiço de Endocrinologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre, RS - Brasil

^IIUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

El síndrome metabólico (SM) es un trastorno complejo representado por un conjunto de factores de riesgo cardiovasculares relacionados al depósito central de grasa y a la resistencia a la acción de la insulina (RI), y se asocia a mortalidad precoz en individuos no diabéticos y en pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2.

La presencia del SM y sus componentes viene siendo descripta también en pacientes con DM tipo 1 y puede contribuir al elevado riesgo de enfermedad cardiovascular observado en esta población de pacientes.

El objetivo de este trabajo fue revisar las evidencias disponibles sobre el papel del SM y de la RI en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular en los pacientes con DM tipo 1.

Palabras clave: Síndrome metabólico, resistencia a la insulina, enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 1.

Introducción

El síndrome metabólico (SM) es un trastorno complejo representado por un conjunto de factores de riesgo cardiovasculares relacionados al depósito central de grasa y a la resistencia a la acción de la insulina (RI)¹. Entre estos factores de riesgo, se incluyen la dislipidemia, la obesidad centrípeta, la alteración en la homeostasis glucémica y la hipertensión arterial sistémica. La prevalencia de SM en la población en general es de aproximadamente el 24%², llegando a más del 80% entre los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2³. El SM es un importante factor de riesgo de mortalidad precoz en individuos no diabéticos^4,5 y en pacientes con DM tipo 2⁴. Sin embargo, se ha cuestionado recientemente el papel del SM como entidad independiente y asociada a un mayor riesgo de desarrollo de eventos cardiovasculares⁶.

La presencia del SM y sus componentes está siendo descrita también en pacientes con DM tipo 1 y puede estar asociada a la presencia de nefropatía diabética (ND) y al deterioro del control de la glucemia⁷.

Aún cuando el riesgo absoluto de enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes con DM tipo 1 sea menor que en los pacientes con DM tipo 2, está drásticamente elevado si se compara con los individuos no diabéticos de la misma edad⁸. Los factores de riesgo clásicos y la presencia de ND explican sólo parcialmente esta observación⁹. La hipótesis de que la presencia del SM en pacientes con DM tipo 1 podría constituirse en un factor de riesgo para ECV presenta un fundamento teórico. Se viene describiendo la presencia de RI en pacientes con DM tipo 1^9-11 y puede contribuir al elevado riesgo de ECV observado en esa población de pacientes. Los estudios que analizaron el papel del SM como factor de riesgo para las complicaciones micro y macrovasculares son escasos y fueron llevados a cabo en poblaciones seleccionadas.

El objetivo de este trabajo fue revisar las evidencias disponibles del papel del SM y de la RI en el desarrollo de ECV en pacientes con DM tipo 1.

Criterios diagnósticos del síndrome metabólico

Existen varias propuestas de definición clínica de SM. Tres son las más utilizadas: Organización Mundial de la Salud (OMS)¹², National Cholesterol Education Program´s Adults Treatment Panel III (NCEP-ATP III)¹³ y, más recientemente, la International Diabetes Federation (IDF)¹⁴. La definición de la OMS fue propuesta en 1998 y preconiza como punto de partida la evaluación de la RI o del trastorno del metabolismo de la glucosa e incluye la medición de la albuminuria y por eso es más compleja su evaluación. La definición del NCEP-ATP III fue desarrollada para uso clínico y no exige la comprobación de RI. Por su simplicidad y practicidad, ésta es la definición recomendada por la I Directriz Brasileña de Diagnóstico y Tratamiento del Síndrome Metabólico¹⁵. Durante la convención sobre SM y prediabetes, realizada en Berlín en el año 2005, se presentó otra definición que señala la adiposidad central como componente principal. Además, los puntos de corte de circunferencia de cintura son más bajos que en la definición del NCEP, y hay valores específicos para los diferentes grupos étnicos^14,16. Los criterios de las tres propuestas están descritos en la Tabla 1.

Métodos de evaluación de resistencia a la acción de la insulina

Se cree que la RI es el principal factor patogénico del SM¹⁷. Tradicionalmente, el concepto de RI se define como un defecto en la acción de la insulina que resulta en una hiperinsulinemia compensatoria, para mantener los niveles de glucemia dentro de la normalidad. Un importante factor que contribuye a la RI es la presencia de niveles séricos elevados de ácidos grasos libres, provenientes del aumento de la movilización de triglicéridos del tejido adiposo¹⁷.

El patrón-oro para la evaluación de la RI es el estudio de clamp hiperinsulinémico euglucémico¹⁸. De forma simplificada, éste se realiza a través de un acceso venoso con administración de insulina, con el objetivo de suprimir la producción endógena de glucosa y aumentar su captación fisiológica. Para mantener el nivel de la glucemia entre 90 y 140 mg/dl, está la infusión de glucosa intravenosa. La sensibilidad a la acción de la insulina se cuantifica mediante la tasa de infusión de glucosa necesaria para mantener los niveles glucémicos dentro de las metas establecidas¹⁸. En razón de la dificultad de ejecución de los estudios de clampeo, se desarrollaron otras formas de evaluación de la RI. Durante más de dos décadas, la insulina de ayuno se utilizó como marcador de sensibilidad insulínica en varios estudios epidemiológicos, asumiendo que la insulina de ayuno sería un equivalente de RI^18,19. Sin embargo, la insulina de ayuno no puede explicar más del 30% al 40% de la variación de sensibilidad insulínica encontrada en el clampeo²⁰. Un método mejor, - aunque aún no ideal -, de estimar la RI, es el Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR) desarrollado por Matthews et al²¹, utilizando un modelo matemático que toma en consideración los niveles de glucemia y de insulina séricos. El HOMA-IR posee una correlación estrecha con los resultados del clampeo en relación con la RI^21,22. Sin embargo, en pacientes que utilizan insulina, como en los pacientes con DM tipo 1, tanto la dosis de insulina sérica como la utilización del HOMA son inválidas, haciéndose necesaria otra forma de evaluación de la RI.

Los marcadores clínicos pueden identificar a pacientes con RI²³. Además de las tradicionales características clínicas de hipertensión arterial, relación cintura/cadera, historia familiar de DM tipo 2, niveles de triglicéridos y HDL colesterol, también el mal control de la glucemia y la dosis total de insulina están asociados a la RI²⁴. A partir de estas informaciones, fue desarrollado y validado un escore de evaluación de RI, denominado glucose disposal rate (GDR), utilizando la técnica de clamp hiperinsulinémico euglucémico (60 mU. m^-2.min^-1)²⁴ en un grupo de pacientes con DM tipo 1. Esa evaluación dio origen a la siguiente ecuación:

GDR (mg.kg^-1.min^-1) = 24,31 - 12,22 x (relación cintura/cadera) - 3,29 x (presencia de hipertensión arterial) - 0,57 x (HbA1)

Presencia de hipertensión arterial = 1 y ausencia = 0. Esta ecuación fue modificada para la utilización de Hb_A1c en el lugar de HbA1 (7), y tiene actualmente la siguiente descripción:

GDR (mg.kg^-1.min^-1) = 24,4 - 12,97 x (razón cintura/cadera) - 3,39 x (presencia de hipertensión arterial) - 0,60 x (Hb_A1c).

Diversos estudios vienen utilizando esta ecuación como método de evaluación de RI en pacientes con DM tipo 1^7,9,25,26.

La enfermedad cardiovascular en el paciente con diabetes mellitus tipo 1

La ECV aterosclerótica, especialmente la enfermedad arterial coronaria (EAC), es la principal causa de mortalidad y morbilidad en el paciente con DM²⁷. La mayor ocurrencia de mortalidad por EAC en pacientes con DM tipo 1 ya ha sido relatada desde la década de 1970²⁸. Krolewski et al²⁹ demostraron que a los 55 años la tasa de mortalidad acumulativa en esta población era del 30%-40%, comparada a la mortalidad del 4%-8% en pacientes no diabéticos descrita en el estudio Framingham. Datos del Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) refieren un riesgo de mortalidad por EAC del 9,1 para hombres y del 13,5 para mujeres, en pacientes con diagnóstico de diabetes antes de los 30 años de edad en relación con la población general en el período de 8 años de seguimiento³⁰. Recientemente, un estudio prospectivo que acompañó una cohorte de más de siete mil pacientes con DM tipo 1 con 7 años de seguimiento demostró que el riesgo relativo de eventos cardiovasculares fue del 3,6 (95% IC 2,9-4,5) para hombres y del 7,7 (95% IC 5,5-10,7) para mujeres, si se comparaba con individuos no diabéticos³¹. Ese mismo estudio estimó en un 5% el riesgo de ECV fatal en los próximos 10 años para un individuo diabético con 50 años de edad, lo que corresponde a 10 a 15 años antes de que el mismo riesgo se haga presente en la población no diabética. El seguimiento de 23.751 pacientes con DM diagnosticada antes de los 30 años de edad y tratados con insulina mostró tasas de mortalidad semejantes a las descritas previamente y evidenció que otras formas de ECV, como hipertensión arterial, enfermedad valvular, miocardiopatía, insuficiencia cardiaca y accidente cerebrovascular, también están elevadas en esta población de pacientes³². Estudios anatomopatológicos y de ultrasonografía endovascular demostraron ateromatosis y anormalidades en la pared coronaria consistentes con EAC precoz en pacientes con DM tipo 1^33,34.

Aún cuando la asociación de ECV precoz en pacientes con DM tipo 1 sea conocida desde hace mucho tiempo, todavía no está completamente entendida la patogénesis involucrada. La hiperglucemia es, a priori, el factor más importante responsable por la elevada incidencia de ECV³⁵. Sin embargo, a pesar de existir evidencia reciente de que el mejor control de la glucemia se ha asociado a la reducción de ECV³⁶, la literatura es contradictoria en la asociación de ECV y glucemia en pacientes con DM tipo 1. Mientras algunos estudios afirman que el control de la glucemia, tras el ajuste por los factores de riesgo tradicionales de ECV, no está significativamente asociado a eventos cardiovasculares^9,37-39, otros estudios apuntan a una asociación positiva^36,40-42. Un metaanálisis reciente de ensayos clínicos mostró que el mejor control de glucemia redujo la incidencia de ECV en pacientes con diabetes tipo 1 y 2⁴¹. El efecto benéfico del control intensivo de la glucemia durante 6 años en los eventos cardiovasculares fue confirmado tras 11 años de seguimiento en pacientes con DM tipo 1⁴². Más recientemente, un análisis, tras 16 años de seguimiento, mostró que la variación positiva de hemoglobina glucosilada se asoció fuertemente a la ECV y a la EAC y que, parte de las discrepancias en los resultados de los estudios anteriores pueden ser consecuencia de las diferencias en la prevalencia de enfermedad renal³⁶.

Las recomendaciones europeas no consideran al paciente con DM tipo 1 como de alto riesgo, a menos que exista microalbuminuria⁴³. Un estudio reciente, que evaluó un grupo de pacientes con DM tipo 1 con enfermedad de larga data y sin síntomas cardiovasculares, observó una asociación de enfermedad aterosclerótica en las coronarias, pero no en la aorta, con la nefropatía diabética⁴⁴. Pacientes con DM tipo 1 y pérdida de función renal generalmente desarrollan enfermedad aterosclerótica generalizada⁴⁵.

El elevado riesgo de ECV observado en pacientes de sexo femenino con DM tipo 1 no se explica por los factores de riesgo de ECV tradicionales⁴⁶, y aún no se conocen completamente los mecanismos comprometidos.

Un estudio prospectivo que evaluó los factores de riesgo asociados al desarrollo de ECV observó que nefropatía (especialmente en hombres), hipertensión, tabaquismo, dislipidemia, síntomas depresivos y RI se relacionaron todos a eventos CV en pacientes con DM tipo 1⁹. El control de la glucemia no se asoció con eventos cardiovasculares, pero mantuvo su relación estrecha con la enfermedad microvascular.

La presencia de calcificaciones en arterias coronarias (CAC) tiene una excelente correlación (r >0,9) con la aterosclerosis coronaria, y es útil como marcador de la extensión de la aterosclerosis⁴⁷. La presencia de CAC es predictora de eventos cardiovasculares, especialmente en individuos asintomáticos⁴⁸. Pacientes con DM tipo 1 poseen mayor cantidad de CAC en comparación con individuos no diabéticos^49,50, lo que favorece la hipótesis de aterosclerosis acelerada en estos pacientes. La presencia de CAC en este grupo de pacientes fue asociada a la enfermedad clínica y a la presencia de factores de riesgo de ECV⁵¹. La evaluación de estudios con la presencia de CAC en pacientes con DM tipo 1 mostró que la presencia de cualquier cantidad de calcio aumenta el riesgo de ECV³⁵. Estudios previos están confirmando el mayor riesgo de EAC en mujeres con DM tipo 1^31,49. La evaluación de un grupo de pacientes con DM tipo 1 mostró que la presencia de CAC en las mujeres puede deberse a la mayor RI observada en este grupo de pacientes, especialmente asociada a la distribución de grasa corporal⁴⁹.

El impacto del síndrome metabólico y de la resistencia a la acción de la insulina en la diabetes mellitus tipo 1

El primer estudio que evaluó a pacientes con DM tipo 1 y la presencia de SM observó una prevalencia del 38% en hombres y del 40% en mujeres⁷. En los pacientes sin enfermedad renal, en los microalbuminúricos, en los macroalbuminúricos y en los pacientes con enfermedad renal terminal, la prevalencia de SM observada fue del 28%, 44%, 62% y 68%, respectivamente⁷. La frecuencia de SM también fue mayor cuanto peor era el control de la glucemia de esos pacientes. Todos los componentes del síndrome se asociaron separadamente a la ND. Más recientemente, la prevalencia del SM en pacientes con DM tipo 1 fue desigual, con variaciones entre el 12,5% y el 42%^26,31,52. Estas variaciones pueden explicarse por diferentes niveles de RI y de intervalo de edad entre las poblaciones estudiadas.

El SM y la RI son características de la DM tipo 2. La presencia de SM según los criterios da OMS está asociada a la presencia de complicaciones micro y macrovasculares en pacientes con DM tipo 2^3,53. En pacientes con DM tipo 1 es necesario entender mejor esa asociación, pero con relación a la RI parece ser semejante, siempre que se asoció la RI a la presencia de retinopatía diabética (RD)⁵⁴, ND^53,55-57 y ECV²⁵.

Pacientes con DM tipo 1 y microalbuminuria con discreta reducción de la tasa de filtrado glomerular (TFG) poseen mayor grado de RI, si se comparan a pacientes con microalbuminuria sin reducción de la TFG y pacientes sin nefropatía⁵⁶. Sin embargo, pacientes con nefropatía poseen niveles elevados de presión arterial, dislipidemia, bajo grado de inflamación y RI secundaria a la insuficiencia renal, tornando difícil la distinción entre nefropatía y SM^56,58. La RI evaluada mediante utilización del clamp hiperinsulinémico euglucémico es capaz de predecir el desarrollo de microalbuminuria⁵⁷.

Datos de estudios prospectivos nos ayudan en la comprensión de esas relaciones. Un análisis que evaluó pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 demostró que, en los primeros, la presencia de SM se asoció al desarrollo de nefropatía y de neuropatía⁵³. Una evaluación realizada tras 9 años de seguimiento demostró que la RI estimada mediante la ecuación GDR fue capaz de identificar pacientes que desarrollaron nefropatía, retinopatía y ECV⁵⁹. La presencia de SM o la dosis de insulina inicialmente administrada no tuvieron ese poder. Los pacientes que participaron del grupo de tratamiento intensivo y que presentaron mayor aumento de peso tuvieron mayor incidencia de SM⁵⁹. Otra evaluación prospectiva de 11 años de seguimiento en un pequeño grupo de pacientes con DM tipo 1 tampoco mostró asociación entre la presencia de SM y el desarrollo de ECV, el SM no agregó valor pronóstico a los ya tradicionales factores de riesgo de ECV⁵². Apenas un único estudio observó que la presencia de SM, por los 3 criterios conocidos (OMS, NCEP y IDF), fue capaz de predecir riesgo de EAC y enfermedad renal en pacientes con DM tipo 1, pero sus componentes individuales tuvieron mayor poder, especialmente la presencia de microalbuminuria en el criterio de la OMS²⁶.

A pesar de ser la deficiencia insulínica el defecto metabólico primario en los pacientes con DM tipo 1, los estudios descritos aquí demuestran que la RI es un hallazgo frecuente y que, en parte, puede contribuir a los elevados índices de eventos vasculares en esta población.

La administración exógena de insulina, suficiente para alcanzar niveles adecuados en la circulación portal y mantener la euglucemia, produce hiperinsulinemia sistémica. Se viene proponiendo que esa hiperinsulinemia puede ser responsable de la acumulación de grasa abdominal en los pacientes con DM tipo 1⁶⁰. El mecanismo propuesto es que la insulina aumenta la actividad de la 11β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, especialmente en los adipocitos del epiplón, favoreciendo el hipercortisolismo y aumentando la diferenciación de las células estromales hacia adipocitos, promoviendo obesidad abdominal^61-63.

Un análisis realizado cuatro años después de la finalización del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demostró que los pacientes sometidos al tratamiento intensivo y que mostraron mayor aumento de peso presentaban un índice cintura/cadera aumentado, mayores niveles de presión arterial y mayor requerimiento de insulina para un mejor control metabólico, comparados a los pacientes que no mostraron un aumento de peso exagerado. Estos pacientes también presentaron un perfil lipídico más aterogénico, así como alteración de enzimas hepáticas, lo que podría ser explicado como una consecuencia del SM en función del aumento de peso en este grupo de pacientes con DM tipo 1⁵⁹.

La evaluación de pacientes con DM tipo 1, clasificados de acuerdo a su peso corporal, demostró que pacientes con sobrepeso poseen mayor prevalencia de retinopatía y neuropatía diabéticas, aunque, después del análisis de regresión, los mayores determinantes fueron todavía el control de la glucemia y la duración de la DM⁵⁴.

El uso de sensibilizador de insulina (rosiglitazona) en pacientes con DM tipo 1 con exceso de peso resulta en mejora de la glucemia y control de los niveles de presión arterial, sin necesidad de aumento de la dosis de insulina. Este resultado fue más pronunciado en pacientes con marcadores de RI, especialmente en aquellos con IMC >30 kg/m^{2 64}. La utilización de otro sensibilizador de insulina (metformina) en adultos y adolescentes con DM tipo 1 también mejora el control glucémico y reduce el requerimiento de insulina en estos pacientes^65-68.

En una gran cohorte de pacientes con DM tipo 1, los niveles de lípidos se asociaron al hábito de fumar y a la adiposidad abdominal, caracterizando el síndrome de RI⁶⁹.

Realizamos un estudio transversal en 100 pacientes con DM tipo 1 para evaluar la asociación de SM y presencia de CAC. Observamos una asociación entre la presencia de CAC y SM, especialmente en pacientes de sexo femenino. La hipertensión arterial fue el factor de riesgo individual del SM asociado a la presencia de CAC. Esa observación refuerza el papel de la RI en el paciente con DM tipo 1. El SM puede tener un impacto clínico y repercusión más severa en la aterosclerosis en pacientes con DM tipo 1 de sexo femenino⁷⁰.

Conclusión

La ECV es la principal causa de mortalidad en pacientes con DM tipo 1, así como en los pacientes con DM tipo 2.

Los marcadores de RI se asocian a complicaciones micro y macrovasculares en pacientes con DM tipo 1. La RI es uno de los pilares del SM. En individuos con diabetes tipo 2 y en no diabéticos, el SM es un importante factor de riesgo cardiovascular. En los pacientes con DM tipo 1, la asociación de SM y RI con nefropatía es bastante evidente, pero el SM aisladamente no parece predecir ECV. La presencia del SM puede tener un impacto más acentuado en la aterosclerosis en pacientes de sexo femenino con DM tipo 1.

Los beneficios de mejorar el control de la DM aún no parecen haber reducido la mortalidad por ECV en los pacientes con DM tipo 1. Posiblemente debamos cambiar nuestra consideración sobre esos pacientes; además de perseguir las metas ideales de control de glucemia, presión y lípidos, también debemos intensificar los esfuerzos en el control del peso corporal, un factor de riesgo modificable y asociado a la presencia de RI.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio fue parcialmente financiado por FAPERGS (Fundación de Amparo a la Investigación del Rio Grande do Sul.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de la tesis de Doctorado de Ticiana da Costa Rodrigues por la Universidad Federal de Rio Grande do Sul.

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Ticiana C. Rodrigues^{I, II}; Luis Henrique Canani^{I, II}; Jorge L. Gross^{I, II}

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  22 Set 2010
• Fecha del número
  Ene 2010

Histórico

• Revisado
  20 Mayo 2008
• Recibido
  14 Abr 2008
• Acepto
  26 Mayo 2008