Associação entre os Níveis Séricos se Serglicina e o Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento ST

Resumo

Fundamento:

Sugere-se que a serglicina tenha funções importantes na estabilização da fibrina e inflamação, mas há informações limitadas sobre seu valor clínico para a doença cardíaca aterosclerótica.

Objetivo:

O objetivo do presente estudo é descobrir os níveis séricos de serglicina em pacientes com infarto agudo do miocárdio e nos indivíduos do grupo controle; e investigar a associação entre os níveis de serglicina com marcadores de inflamação e marcadores de tamanho do infarto.

Métodos:

A população do estudo consistiu em 75 pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) e 57 pacientes com artérias coronárias normais (NCA) (grupo controle). As características dos pacientes, os níveis séricos de serglicina, os níveis de proteína C-reativa ultrassensível (PCR-us), os níveis máximos de troponina T e outros parâmetros bioquímicos foram registrados. O valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados:

O grupo controle consistiu em indivíduos mais jovens e que fumam menos do que os do grupo IAMCSST. O número de mulheres no grupo controle foi maior do que no grupo IAMCSST. Os níveis séricos de serglicina foram significativamente maiores no grupo IAMCSST do que no grupo controle (102,81±39,42 vs. 57,13±32,25, p<0,001). As análises de correlação revelaram uma correlação positiva significativa entre a serglicina e a troponina (correlação de postos de Spearman: 0,419; p<0,001) e entre a serglicina e a proteína C-reativa ultrassensível (correlação de postos de Spearman: 0,336; p<0,001). A análise de regressão logística multivariada demonstrou que os níveis séricos de serglicina apresentaram-se independentemente associados com IAMCSST. Usando um nível de corte de 80,47 μg/L, o nível de serglicina foi preditor da presença de IAMCSST com uma sensibilidade de 75,7% e especificidade de 68,4%.

Conclusão:

Os níveis séricos de serglicina apresentaram-se significativamente maiores no grupo IAMCSST do que no grupo controle. Os níveis de serglicina sérica mostraram-se positivamente correlacionados com os níveis de proteína C-reativa ultrassensível e troponina.

Palavras-chave:
Doenças Cardiovasculares; Infarto do Miocárdio; Aterosclerose; Doença Arterial Coronariana; Inflamação; Biomarcadores; Serglicina

Abstract

Background:

It is suggested that serglycin has important functions in fibrin stabilization and inflammation but there is limited information on its clinical value for atherosclerotic heart disease.

Objective:

The purpose of this study is to find out serum serglycin levels in acute myocardial infarction patients and in the control group individuals; and to investigate the association between serglycin levels with inflammation markers and infarct size markers.

Methods:

The study population consisted of 75 patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) and 57 patients with normal coronary arteries (NCA) (control group). Patient characteristics, serum serglycin levels, high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) levels, peak troponin T levels and other biochemical parameters were recorded. A p value <0.05 was considered statistically significant.

Results:

The control group consisted of individuals who are younger and smoke less than those of the STEMI group. The number of females in the control group was higher than in the STEMI group. Serum serglycin levels were significantly higher in the STEMI group than in control group (102.81±39.42 vs. 57.13±32.25, p<0.001). Correlation analyses revealed a significant positive correlation between serglycin and troponin (Spearman's Rho: 0.419; p<0.001) and between serglycin and hs CRP (Spearman's Rho: 0.336; p<0.001). Multivariate logistic regression analysis demonstrated that serum serglycin levels were independently associated with STEMI. Using a cutoff level of 80,47 μg/L, the serglycin level predicted the presence of STEMI with a sensitivity of 75.7% and specificity of 68.4%.

Conclusion:

Serum serglycin levels were significantly higher in the STEMI group than in the control group. Serum serglycin levels were positively correlated with both hs CRP levels and troponin levels.

Keywords:
Cardiovascular Diseases; Myocardial Infarction; Atherosclerosis; Coronary Artery Disease; Inflammation; Biomarkers; Serglycin

Introdução

A doença cardíaca aterosclerótica é uma das causas mais importantes de morte e morbidade em todo o mundo. A inflamação vascular crônica é aceita na formação da placa aterosclerótica, mas os promotores e impulsionadores da inflamação vascular crônica ainda estão sob investigação.^1,2

A serglicina é um proteoglicano intracelular expresso principalmente em neutrófilos, linfócitos, monócitos, macrófagos, plaquetas, megacariócitos e mastócitos,³ mas também pode ser produzida por certas células não hematopoiéticas, como as células endoteliais.⁴ É armazenada em vesículas celulares e reage com mediadores como citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento e proteases³. Existem evidências sobre o papel da serglicina na inflamação e nas cascatas aterogênicas-pró-trombóticas. Demonstrou-se que a síntese e secreção da serglicina são desencadeadas em células endoteliais e monócitos humanos por estimulantes pró-inflamatórios.^5,6 Em outro estudo, verificou-se que a serglicina se liga aos receptores C1q e afeta a polimerização da fibrina na formação do coágulo de fibrina.⁷ A serglicina é um dos ingredientes dos grânulos de plaquetas alfa. Esses grânulos estão envolvidos na ativação plaquetária em resposta à inflamação, formação de trombos e aterosclerose.⁸

Os referidos efeitos e funções da serglicina levam a grandes suspeitas sobre a possível relação entre a serglicina e a doença cardiovascular aterosclerótica, mas não há boas evidências. Portanto, este estudo teve como objetivo investigar os níveis séricos de serglicina em pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) e avaliar a associação entre os níveis séricos de serglicina e marcadores prognósticos de IAMCSST.

Métodos

População do estudo

Incluímos pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) e pacientes com artérias coronárias normais neste estudo transversal unicêntrico entre novembro de 2017 e março de 2018 no Numune Education and Research Hospital, Ancara, Turquia. O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética local e formulários de consentimento informado foram obtidos de todos os participantes.

O diagnóstico de IAMCSST foi feito de acordo com a terceira definição universal do documento sobre infarto do miocárdio.⁹ Todos os pacientes com IAMCSST foram submetidos a intervenção coronária percutânea primária e receberam tratamento médico orientado de acordo com os conhecimentos científicos contemporâneos. Os pacientes submetidos à angiografia coronária eletiva e que apresentavam artérias coronárias normais foram incluídos no estudo como grupo controle. Todos os pacientes com IAMCSST e pacientes com artérias coronárias normais foram recrutados consecutivamente no estudo. Pacientes com síndrome coronariana aguda sem diagnóstico de IAMCSST foram excluídos do estudo. Pacientes com algum distúrbio hematológico, doença inflamatória crônica, acidente vascular cerebral prévio, doença arterial coronariana estável, insuficiência cardíaca, doença renal, doença hepática, malignidade, doença reumatológica, infarto do miocárdio prévio ou histórico de cirurgia arterial coronariana também foram excluídos. Realizou-se ecocardiografia transtorácica em todos os pacientes. Calculou-se a fração de ejeção ventricular esquerda pelo método de Simpson.

Exames laboratoriais

Todas as amostras de sangue para análise de serglicina foram coletadas dos pacientes após a angiografia, em tubos simples, e o soro foi separado por centrifugação a 4000 rpm por 10 min e armazenado a −80 °C. Contagens sanguíneas diferenciais completas foram determinadas em amostras de sangue venoso periférico obtidas no momento da internação. Utilizou-se um analisador automático para medir os níveis de troponina, proteína C-reativa ultrassensível (PCR-us), colesterol total, triglicerídeos, creatinina e colesterol de lipoproteína de baixa e alta densidade. Os níveis de serglicina sérica foram medidos por um kit de ensaio de imunoabsorção enzimática para serglicina humana (lote no.: E17-109S01, BioVendor Research and Diagnostic Products, 62100 Bmo, República Tcheca). Todas as amostras foram processadas simultaneamente.⁵ Os coeficientes de variação (CV) do kit foram 3,7% e 2,9% para as concentrações de 57,77 ng/mL e 81,57 ng/mL, respectivamente, e a sensibilidade foi de 9,5 ng/mL.

Análise estatística

Utilizou-se o software SPSS 22.0 para realizar todas as análises estatísticas. A distribuição das variáveis foi analisada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Os dados contínuos foram apresentados como média ± desvio padrão ou mediana com intervalos interquartílicos, dependendo do padrão de distribuição. O teste t de amostras independentes foi utilizado para comparar variáveis contínuas paramétricas e o teste U de Mann-Whitney foi utilizado para comparar variáveis contínuas não paramétricas. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado e expressas em porcentagem. A correlação entre a proteína C-reativa ultrassensível e os níveis de serglicina foi avaliada pelo teste de Spearman. Para a análise multivariada, os possíveis fatores identificados na análise univariada foram posteriormente inseridos na análise de regressão logística para determinar os preditores independentes de infarto do miocárdio. A capacidade dos níveis séricos de serglicina em predizer o IAMCSST foi analisada pela curva ROC (receiver operating characteristic). Ao avaliar a área sob a curva, utilizou-se nível de erro tipo I de 5% para aceitar um valor preditivo estatisticamente significativo da variável de teste. Como não havia dados sobre os níveis de serglicina em pacientes com doença arterial coronariana na literatura em inglês, não foi possível calcular o tamanho da amostra antes do estudo.

Resultados

Um total de 132 pacientes (75 IAMCSST e 57 ACN) foram incluídos no estudo. As características clínicas e os parâmetros bioquímicos dos grupos IAMCSST e controle são apresentados na Tabela 1. A proporção de pacientes do sexo masculino e a taxa de tabagismo foram maiores no grupo IAMCSST. Os pacientes eram mais jovens no grupo controle do que no grupo IAMCSST. Os níveis séricos de serglicina mostraram-se significativamente maiores no grupo IAMCSST do que no grupo controle (Tabela 1). Os níveis de serglicina sérica mostraram-se significativamente correlacionados com os níveis de troponina (r=0,419, p<0,001) e proteína C-reativa ultrassensível (r=0,336, p<0,001; Figura 1 e 2). As análises de regressão logística revelaram que o sexo (masculino), o nível de glicemia em jejum, os níveis de proteína C-reativa ultrassensível e serglicina foram preditores independentes de IAMCSST (Tabela 2). Realizou-se a análise ROC para determinar a capacidade do nível de serglicina para predizer IAMCSST. A área sob a curva foi de 0,809 (intervalo de confiança de 95%: 0,737–0,881; p<0,001). Usando um nível de corte de 80,47 μg/L, o nível de serglicina previu a presença de IAMCSST com uma sensibilidade de 75,7% e especificidade de 68,4% (Figura 3).

Figura 1
Correlações entre o nível de serglicina plasmática e o nível de troponina em pacientes com IAMCSST. Houve uma correlação significativamente positiva entre o nível de serglicina plasmática e o nível de troponina em pacientes com IAMCSST (r=0,419, p<0,001).

Figura 2
Correlações entre o nível de serglicina plasmática e o nível de proteína C-reativa ultrassensível em pacientes com IAMCSST. Houve uma correlação significativamente positiva entre o nível de serglicina plasmática e o nível de proteína C-reativa ultrassensível em pacientes com IAMCSST (r=0,336, p<0,001).

Figura 3
Análise ROC.

Tabela 1
Características basais e parâmetros laboratoriais da população estudada

	GRUPO CONTROLE (n=57)	GRUPO IAMCSST (n=75)	p
Sexo masculino, n (%)	30 (52,6)	53 (71,6)	0,025
Idade (anos)	57 (51-64)	58 (52-70)	0,253
Diabetes, n (%)	13 (22,8)	25 (33,8)	0,170
Hipertensão, n (%)	20 (35,1)	30 (40,5)	0,524
Tabagismo, n (%)	16 (28,1)	40 (66,7)	<0,001
Histórico familiar	1 (1,8)	6 (10)	0,115
FEVE (%)	64,9±0,4	45,58±10,3	<0,001
Glicemia em jejum, mg/dl	103 (94-125)	123 (98-155)	<0,001
Ureia, mg/dl	31,5 (27-36)	38 (28-49)	0,095
Creatinina, mg/dl	0,83 (0,69-0,98)	1,05 (0,9-1,17)	0,001
Hemoglobina, g/dl	14,2±2,3	13,2±2,1	0,013
Contagem de glóbulos brancos, 10/L	8 (6,8–9,6)	9,5 (8–12,3)	<0,001
Contagem de plaquetas, 10/L	266±63,7	247,5±80,1	0,154
Colesterol total, mg/dl	183,9±38,8	173,9±44,9	0,197
Triglicerídeos, mg/dl	143 (92–187)	127,5 (87,5–189,5)	0,221
HDL, mg/dl	45,6±13,7	43,2±12,8	0,329
LDL, mg/dl	107,2±36,5	101,3±36,3	0,371
PCR-us, mg/L	3 (1–6)	12 (5–29)	<0,001
Serglicina, μg/L	57,13±32,2	102,81±39,42	<0,001
Troponina, ng/L	-	4175 (1700–8690)	NA

• Os dados são apresentados como média±desvio padrão, número e porcentagem (entre parênteses), ou mediana e intervalo interquartil 25–75, HDL: lipoproteína de alta densidade, PCR-us: proteína C-reativa ultrassensível, LDL: lipoproteína de baixa densidade, IAMCSST: Infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST

Tabela 2
Análise univariada e multivariada mostrando os preditores de IAMCSST

Variável	Univariada		Multivariada
	B (IC 95%)	p	B (IC 95%)	p
Sexo masculino	2,27 (1,10–4,70)	0,027	21,92 (2,58–185,76)	0,005
Tabagismo	5,12 (2,32–11,28)	<0,001	2,72 (0,59–12,59)	0,199
Idade	1,03 (0,98–1,05)	0,063	1,04 (0,98–1,11)	0,173
Glicemia em jejum	1,01 (1,07–1,02)	0,001	1,02 (1,01–1,03)	0,007
Ureia	1,03 (1,01–1,07)	0,024w\z	1,03 (0,98–1,08)	0,229
Creatinina	0,97 (0,89–1,05)	0,468
Hemoglobina	0,81 (0,68–0,96)	0,016	0,80 (0,60–1,06)	0,129
Glóbulos brancos	1,00 (0,99–1,01)	0,625
Proteína C-reativa ultrassensível	1,14 (1,07–1,22)	<0,001	1,17 (1,03–1,33)	0,012
Serglicina	1,04 (1,02–1,05)	<0,001	1,01 (1,00–1,01)	0,006

Discussão

Neste estudo, descobrimos que os níveis séricos de serglicina encontravam-se significativamente elevados em pacientes com IAMCSST em comparação com indivíduos controle. Mostramos que os níveis de serglicina estavam positivamente correlacionados com os níveis de troponina e proteína C-reativa. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a avaliar os níveis séricos de serglicina em pacientes com IAMCSST e a demonstrar uma possível associação entre os níveis de serglicina e marcadores prognósticos em pacientes com IAMCSST.

Os proteoglicanos têm algumas funções importantes no leito vascular, incluindo a formação e organização da matriz extracelular (MEC), a regulação da interação célula-a-célula e célula-a-MEC. Assim, os proteoglicanos atuam na adesão, agregação, migração, regulação e acúmulo de lipoproteínas na hemóstase.¹⁰ A serglicina é um proteoglicano que pode ser sintetizado por células imunes e células endoteliais e interage com diversos mediadores como proteases, quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento.¹¹ Estudos pré-clínicos anteriores mostraram algumas evidências sobre o possível papel da serglicina na inflamação, aterogênese e trombose.

Demonstrou-se que a serglicina é expressa em todas as células imunes. A maturação das células imunes precursoras, a deposição e a liberação de diversas moléculas ativas intracelulares importantes precisam de serglicina.¹² O fator de necrose tumoral, a interleucina 1 beta e lipossacarídeo são mediadores inflamatórios importantes e esses mediadores aumentam a síntese de serglicina.¹³ Demonstrou-se que as células deficientes em serglicina exibem uma redução significativa na produção de marcadores inflamatórios e na ativação do fator nuclear kappa beta, apesar da estimulação inflamatória.¹⁴ Isso estabelece que a serglicina participa da extensão da resposta inflamatória. As plaquetas também são uma fonte importante de serglicina. Anteriormente, demonstrou-se que a serglicina é o proteoglicano dominante dos grânulos alfa das plaquetas e a deficiência de serglicina resulta em defeitos de agregação e deterioração da resposta inflamatória derivada das plaquetas.⁷ A serglicina tem papel ativo nas funções endoteliais. A expressão e a secreção da serglicina apresentaram-se maiores nas células endoteliais ativadas do que nas células endoteliais quiescentes.¹⁵

Os dados derivados de estudos humanos sobre a serglicina são escassos e limitados; mas esses estudos fornecem evidências importantes sobre uma possível associação entre a serglicina e a doença cardiovascular aterosclerótica. Em um estudo recente, a serglicina foi encontrada entre as proteínas mais abundantemente expressas em adipócitos do tecido adiposo epicárdico em pacientes com DAC.¹⁶ Também se demonstrou que o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) induz a expressão e secreção de serglicina no adipócito. Em outro estudo, a serglicina esteve associada à ectasia da artéria coronária, que é aceita como uma variante da doença aterosclerótica coronariana.¹⁷ Além disso, verificou-se que os níveis séricos de serglicina estavam correlacionados com o escore Syntax em pacientes com angina pectoris estável.¹⁸

Nossos resultados revelaram achados confirmatórios sobre a possível associação da serglicina com inflamação e infarto do miocárdio. Determinamos que os níveis séricos de serglicina eram maiores em pacientes com IAMCSST do que em indivíduos controle. Os níveis séricos de serglicina estiveram positivamente correlacionados com os níveis máximos de troponina e os níveis de proteína C-reativa ultrassensível. Não está claro a partir de nossos resultados se a elevação da serglicina é uma causa de infarto do miocárdio ou um achado secundário devido à resposta inflamatória ou infarto. Embora nossos resultados não deem uma explicação clara sobre a relação entre a patogênese do IAMCSST e a serglicina, o presente estudo fornece dados preciosos sobre a associação entre os níveis de serglicina com a inflamação e o tamanho do infarto.

Limitações do estudo

Os achados do nosso estudo devem ser interpretados com algum cuidado devido às limitações descritas a seguir. Trata-se de um estudo transversal, de pequena escala e unicêntrico. Não coletamos dados sobre desfechos concretos como morte ou insuficiência cardíaca sintomática, portanto, não podemos comentar a associação entre os níveis de serglicina e eventos cardiovasculares adversos em pacientes com IAMCSST. Além disso, não coletamos dados que reflitam o prognóstico de IAMCSST como escore TIMI, escore GRACE, classe Killip ou níveis de peptídeo natriurético do tipo-B (BNP). Mas acreditamos que este estudo forneça informações significativas, demonstrando a associação da serglicina com a proteína C-reativa ultrassensível e os níveis máximos de troponina. Não fizemos medições seriadas de serglicina sérica em pacientes com IAMCSST. Sendo assim, neste estudo, é impossível tecer quaisquer comentários sobre como os níveis de serglicina mudam no decorrer do infarto do miocárdio.

Conclusões

O presente estudo apresenta dois achados principais. Um deles é a associação entre a serglicina e a resposta inflamatória demonstrada pela proteína C-reativa ultrassensível. O outro é a associação entre serglicina e o tamanho do infarto, demonstrada pelos níveis máximos de troponina. Nossos resultados podem ser uma fonte de inspiração para estudos que avaliem o papel da serglicina na patogênese da síndrome coronariana aguda. Somos da opinião de que estudos adicionais e mais exaustivos são necessários para esclarecer melhor a relação entre a serglicina e IAMCSST.

• Fontes de Financiamento
  O presente estudo foi financiado pelo Ankara Numune Education and Research Hospital.
• Vinculação Acadêmica
  Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Burcu Ugurlu Ilgın pela Ankara Numune Education and Research Hospital.
• Aprovação Ética e Consentimento Informado
  Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Ankara Numune Education and Research Hospital sob o número de protocolo E-17-1225. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Abr 2021
• Data do Fascículo
  Abr 2021

Histórico

• Recebido
  29 Ago 2019
• Revisado
  20 Jan 2020
• Aceito
  16 Mar 2020