Compostos alfa-diazo carbonílicos: uma estratégia atraente para a síntese orgânica

alpha-diazo carbonyl compounds: an atractive estrategy in organic synthesis

diazo compound; alpha-diazocarbonyl compound; cyclopropanation; insertion reaction; ylide

Divulgação

COMPOSTOS a-DIAZO CARBONÍLICOS: UMA ESTRATÉGIA ATRAENTE PARA A SÍNTESE ORGÂNICA

Vítor F. Ferreira*, Letícia O. R. Pereira, Maria Cecília B. V. de Souza

Universidade Federal Fluminense, Instituto de Química, Departamento de Química Orgânica, Outeiro de S. João Batista s/n, 24020-150 Niterói - RJ

Anna C. Cunha

Universidade Federal do Rio de Janeiro, Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais, CP 68035, 21944-970 Rio de Janeiro - RJ

* e-mail: [e-mail]

Recebido em 16/5/00; aceito em 16/11/00

a-DIAZO CARBONYL COMPOUNDS: AN ATRACTIVE ESTRATEGY IN ORGANIC SYNTHESIS. Diazocarbonyl compounds are a very important class of organic substances which have a long history of useful aplications in organic chemistry. The focus of this report deals with the use of diazocarbonyl compounds in a ariety of important reactions and their application in organic synthesis. These reactions are briefly summarized showing their broad scope.

Keywords: diazo compound; a-diazocarbonyl compound; cyclopropanation; insertion reaction; ylide.

INTRODUÇÃO

Desde a síntese do diazoacetato de etila, primeira substância alifática contendo o grupo diazo (Figura 1), em 1883 por Curtius¹, os diazocompostos têm fascinado os químicos orgânicos devido, principalmente, à variedade de reações que podem ser produzidas sob diversas condições tais como: aquecimento, irradiação de luz, ácidos de Lewis, ácidos de Brönsted e de decomposição com catalisadores contendo metais de transição.

Esta classe de substâncias orgânicas contendo o grupo diazo teve um tremendo avanço não só no que se refere ao número de compostos sintetizados, como também ao entendimento da sua química. Atualmente, estas substâncias se constituem numa ferramenta importante para os químicos orgânicos sintéticos, principalmente nas reações de formação de ligações C-C que são de difícil realização por outros métodos.

Em termos de classificação, pode-se dividir as substâncias contendo o grupamento diazo em dois grandes grupos: diazoalifáticos e a-diazocarbonílicos. Mais do que representarem uma simples divisão, estes grupos de substâncias diferenciam-se entre si principalmente pela estabilidade e pela facilidade de preparação. Os diazo alifáticos são mais instáveis, com métodos de preparação mais elaborados, enquanto que os a-diazo carbonílicos são bem mais estáveis e são preparados mais facilmente, sendo que alguns já são comercialmente disponíveis.

Os compostos a-diazo carbonílicos têm uma longa história de aplicação em síntese orgânica comprovada pelos vários livros² e algumas excelentes revisões^3a-u que documentam bem a evolução desta área da química.

A grande variedade de reações que são possíveis a partir das substâncias diazo carbonílicas as torna uma alternativa sintética muito atraente para o químico orgânico. Dentre estas reações destacam-se principalmente: reação de substituição; reação de inserção em ligação C-H ou X-H, ciclopropanação, formação de ilídeo, rearranjo de Wolf, oxidação, ciclização catalisada por ácido, cicloadição 1,3-dipolar, formação de ilídeo seguida de rearranjo, etc³. Algumas destas reações mencionadas estão representadas no Esquema 1. A maioria destas já foi aplicada em diversas sínteses totais de produtos naturais (ex. muscarina e pongamol no Esquema 1), ou de análogos.

Este trabalho de divulgação tem como objetivo fazer uma exposição didática, que mostre a potencialidade e abrangência da química dos compostos a-diazo carbonílicos. Serão apresentados de forma sucinta os seus diferentes métodos de preparação, reações de decomposição catalítica, de inserção, de formação e uso de ilídeos, sempre procurando mostrar as suas aplicações em síntese orgânica. Acredita-se que este trabalho poderá preencher uma lacuna existente nos livros textos, que apresentam a química dos compostos diazo carbonílicos de forma resumida e sem conexão metodológica.

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS a-DIAZO CARBONÍLICOS

Diazotização ou reações de transferência de grupo diazo para substâncias carboniladas

As primeiras reações de diazotização (transferência do grupo diazo) direta e indireta (ativação por formilação) foram relatadas por Regitz e colaboradores^4a-c. As substâncias que transferem o grupo diazo para as posições a-metilênicas de derivados de cetonas e ácidos carboxílicos são sulfonilazidas, tais como tosilazida e mesilazida^5,6.

Como estas reações envolvem inicialmente a remoção do próton a-carbonílico por uma base, os métodos de transferência de diazo são divididos em dois grupos, por ordem de acidez das substâncias carboniladas:

a) aqueles em que as posições a-carbonílicas são suficientemente reativas frente ao reagente de transferência de diazo, como por exemplo, b-ceto-ésteres, b-dicetonas e ésteres malônicos;

b) aqueles que necessitam da ativação da posição a-carbonílica, como quando se usa por exemplo, mono cetonas cíclicas e acíclicas.

Na reação de transferência direta do grupo diazo, as substâncias b-dicarboniladas 2a-c são facilmente convertidas em seus íons enolatos 3a-c, na presença de uma base como trietilamina. Estes enolatos reagem com o reagente de transferência de diazo, por exemplo tosilazida (4), formando 2-diazo-1,3-dicarbonilados (6a-c, Esquema 2)^7a-e.

Deve-se ressaltar que cuidados especiais precisam ser observados no manuseio de sulfonilazidas, pois espécies reativas como os sulfonilnitrenos são formadas por decomposição térmica de sulfonilazidas. A tosilazida (4) foi considerada o mais perigoso reagente de transferência de diazo, combinando a alta sensibilidade ao impacto com a baixa temperatura de ignição e o grande calor de decomposição. Esta substância na sua forma pura é considerada oficialmente na Alemanha como explosivo. Embora seja de fácil preparação, outra limitação deste reagente é a difícil separação em alguns casos, do diazo composto da sulfonamida formada como subproduto de reação. A p-dodecilbenzenossulfonilazida exibe um baixo calor de decomposição e não é sensível a altos impactos. O subproduto da reação, a p-dodecilbenzenossulfonamida, não é sólido, facilitando o isolamento do produto no caso de síntese de diazocetonas sólidas^8a.

A mesilazidaé considerada um ótimo reagente de diazotização e suas vantagens são o baixo custo de sua preparação e a grande facilidade com que a mesil azida em excesso e o subproduto da reação, a sulfonamida, são removidos da mistura reacional. Até o momento, não foi relatado qualquer acidente ocorrido durante o manuseio deste produto.

Caso a posição a-carbonílica não seja suficientemente reativa para a reação de desprotonação pela trietilamina, pode-se substituí-la por uma outra base como por exemplo o carbonato de potássio.

No segundo grupo, os derivados carbonilados necessitam de ativação da posição a-carbonílica, como por exemplo, cetonas acíclicas 8a e cíclicas 8b (esquema 3). A formilação sob condições de Claisen introduz um grupamento fortemente ativante, que em seguida reage com a sulfonilazida, ou seja o reagente de diazotização. O intermediário triazolina 11 obtido nestas condições cliva-se facilmente, eliminando a N-sulfonilamida 14 gerando a a-diazocetona 13^8b.

Quando aplicado à síntese de diazo compostos derivados de cetonas não simétricas este método possui limitações, como por exemplo a falta de regiosseletividade na etapa de formilação.

Danhesier e colaboradores⁹ resolveram o problema da regiosseletividade na enolização de cetonas a,b-insaturadas, tal como a da substância 15, substituindo a etapa de formilação de Claisen por trifluoroacetilação, gerando, em condições cinéticas, enolato de lítio (Esquema 4). O controle cinético na desprotonação deste tipo de cetonas geralmente leva ao enolato a-carbonílico menos substituído¹⁰.

Taber e colaboradores desenvolveram um outro método alternativo para a síntese de a-diazocetonas¹¹ não simétricas e a-diazoésteres¹². O método baseia-se na g-alquilação da benzoilacetona (18) a partir do respectivo diânion gerado no meio reacional através do uso de excesso de uma base forte, como diisopropilamida de lítio (LDA) (Esquema 5). A reação de alquilação do diânion ocorre no enolato cinético (menos substituído). Posteriormente, a substância 19 é a-alquilada transformando-se em uma nova cetona não simétrica 20 (ou 22a-c), que é então reagida com p-nitrobenzenossulfonil azida (p-NBSA) na presença da base 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) formando a a-diazocetona 21 (ou 23a-c). Pontos importantes que podem ser ressaltados nesta metodologia são: a alquilação é regiosseletiva e pode ser controlada pela quantidade e natureza da base; a baixa solubilidade da azida, e da sulfonilamida produzida, conjugada com a alta adsorção destas substância em silicagel, facilitam a purificação das diazocetonas produzidas.

Um outro método também muito versátil para produzir a-diazoésteres envolve a benzoilação de ésteres em meio básico¹³. No exemplo apresentado no esquema 6, os produtos de condensação 25a e 25b reagem com o regente de transferência de diazo e DBU, formando a-diazo ésteres (26a-b) em bons rendimentos (Esquema 6).

Recentemente, Padwa e colaboradores¹⁴ desenvolveram um método para síntese dos a-diazoésteres 30a-c (Esquema 7), por reação de acoplamento cruzado do bisdiazoacetato de mercúrio^15,16 (28) com brometos de acila (29). O brometo de diazobutanoato de etila (30a) reage com diferentes nucleófilos, como por exemplo tiouréia, formando o derivado tiazólico 31.

MÉTODO VIA ACILAÇÃO DO DIAZOMETANO

O diazometano (33) reage com halogenetos de ácidos ou com anidridos produzindo a-diazo cetonas (Esquema 8). Neste procedimento deve-se ter a precaução de utilizar-se um excesso de diazometano em relação ao halogeneto de ácido, pois o ácido (HX) produzido reagirá, por substituição nucleofílica, com a a-diazocetona (34) formada, fornecendo a-halocetona¹⁷. O diazometano^18,19a pode ser obtido a partir da decomposição de N-nitro-N-alquil derivados de uréias, carbamatos, amidas, sulfonamidas e cetonas em meio básico. Destas matérias-primas, somente a sulfonamida é comercialmente disponível. N-nitroso-N-metiluréia e N-nitroso-N-metilcarbamato produzem o diazometano em bons rendimentos. Estas substâncias geradoras de diazometano são altamente carcinogênicas e possuem odores irritantes. Entretanto, deve-se ressaltar também que o diazometano é extremamente tóxico, principalmente para asmáticos, alem de explodir facilmente na presença de impurezas e/ou superfícies rugosas (ex. esmerilhado das vidrarias de laboratório)^19b.

Este método possui limitações. Não pode, por exemplo ser aplicado na obtenção de diazocetonas insaturadas, pois o diazometano tem reação paralela de cicloadição 1,3-dipolar com alcenos²⁰. Esta reação indesejada está exemplificada na reação do diazometano com o cloreto de cinamoila (35) produzindo a pirazolina 36, que espontaneamente tautomeriza formando a pirazolina isomérica 37 (Esquema 9).

PREPARAÇÃO DE b-OXO-a-DIAZOALDEÍDOS

Até o momento, foram mostrados métodos de obtenção de diazocompostos derivados de cetonas e ésteres por transferência de diazo ou por variantes deste método²¹. Entretanto, a preparação de diazoaldeídos utilizando-se estes métodos mencionados anteriormente é difícil devido a reações competitivas como, condensação aldólica e polimerização.Dentre as poucas alternativas sintéticas existentes para a preparação destes compostos diazo aldeídicos, pode-se citar a reação de a-alquil-b-dimetilamino-acroleínas²² com p-toluenossulfonilazida, a formilação de Vielsmeir-Haack de diazometilcetona e ésteres, a diazotação de acilacetaldeídos²³ e a síntese do diazomalonaldeído^24-26.

Na metodologia desenvolvida por Sezer e Anaç²³ (Esquema 10), b-oxaldeídos 38a-c são diazotados com um reagente eficiente de transferência de diazo, o trifluorborato de 2-azido-1-etilpiridínium (39), formando a-diazo-b-cetoaldeídos 40a-c com rendimentos de bom a moderados. A substância 39 é um reagente de transferência de diazo utilizado em condições neutras ou moderadamente ácidas. O uso da base acetato de sódio para a formação dos enolatos favorece a formação do produto.

Durante a preparação dos a-diazo-b-cetoaldeídos 40a-c por este método é formado o sub-produto de desformilação 41. Baseados nesta observação, Sezer e Anaç propõem um mecanismo de formação do diazo que passa pelo intermediário diidrotriazol 43 que explica as formações tanto de 40 quanto de 41 (Esquema 11)²³.

Especulando sobre os estudos de Regitz^2b-2d,23, propõem-se que a rota mecanística 46 ® 48 ® 49 seja a provável seqüência para explicar a formação de 40. No mecanismo, com a desprotonação do intermediário 43, obtém-se a betaína 46 que tautomeriza transformando-se no diidrotriazol 48. Posteriormente, por abertura do anel triazólico 48, seguindo-se de eliminação do tipo a, obtém-se a-diazo-b-cetoaldeídos (40).

A preparação do diazomalonaldeído²⁵ (55) foi desenvolvida por Arnold e colaboradores a partir da diazotação do a-amino malonaldeído (54). Este único método de obtenção do diazo composto 55, envolve várias etapas (Esquema 12). Os únicos produtos isoláveis nesta síntese são os sais diperclorato 52 e monoperclorato 53. Na hidrólise alcalina de 53 obtém-se o a-aminomalonaldeído (54) in situ. Esta substância, além de não ser um composto comercial, somente é estável em solução alcalina. A etapa de diazotação do a-aminomalonaldeído (54) é realizada na própria solução alcalina. No complexo mecanismo proposto pelos autores²⁶ para as obtenções dos sais 52 e 53, a formamida N,N-dissubstituída 50 reage com oxicloreto de fósforo levando inicialmente a um complexo eletrofílico de Vilsmeier-Haack. Na etapa seguinte, um dos átomos de hidrogênio do grupo amino da glicina é substituído por um resíduo N,N-dimetiliminiometil [(CH₃)₂N=CH-]⁽⁺⁾. Por analogia ao método descrito por Bosshard^27a,b que obtém cloretos de ácidos a partir da reação de ácidos carboxílicos com o complexo eletrofílico [(CH₃)₂N⁺ =CHCl]Cl^-, o intermediário 51 é convertido ao diperclorato 52.

REAÇÕES DE DECOMPOSIÇÃO DE COMPOSTOS A-DIAZOCARBONÍLICOS

Na decomposição de compostos a-diazo carbonílicos^36-39 provocada por termólise, fotólise direta (irradiação com luz de um certo comprimento de onda) ou fotólise na presença de substâncias fotossensíveis, como benzofenona, obtém-se compostos de carbono divalente, chamados carbenos (56a). Os termos cabernóide ou metalo-carbeno (56b) têm sido usados para descrever intermediários complexados com metais de transição, formados através da decomposição catalítica de diazocompostos (esquema 13).

Carbenos (56a) obtidos a partir de compostos diazo carbonílicos são intermediários altamente reativos e exibem baixa seletividade, tendo sido pouco utilizados em síntese orgânica. Ao contrário, carbenóides (56b) são espécies mais estáveis e seletivas. A coordenação do carbeno com o metal modera a reatividade da espécie carbono divalente e aumenta a sua seletividade em diversas reações.

Até o final dos anos setenta, os catalisadores^3n,28a-c utilizados na decomposição catalítica de compostos diazo carbonílicos eram baseados no cobre: Cu⁰ (pó), liga de cobre-bronze, CuSO₄, Cu₂O, CuCl₂, Cu₂Cl₂, CuI, CuI.Bu₂S, etc.Esses catalisadores de cobre são insolúveis no meio reacional e foram substituídos pelos catalisadores triflato de cobre (I) e (II) que são mais eficientes. O triflato de cobre (I) é muito reativo e de difícil manuseio sendo recomendado para reações à baixa temperatura. O sal de triflato de cobre (II) tem a desvantagem de ser reduzido para cobre (I) pelo diazo composto no meio reacional. Isto leva a um consumo elevado do catalisador.

Posteriormente, foi descoberto que complexos de metais de transição do paládio (ex. acetato de paládio^29,30, acetato de platina) e carboxilatos de ródio (ex. acetato, trifluoracetato ou octanoato de ródio) são muito mais eficientes do que os sais de cobre. Esta foi a mais importante contribuição à química dos diazo compostos que ocorre nos últimos anos, tendo sido introduzida pelos pesquisadores belgas Teyssié, Hubert e Noel³¹. Os carboxilatos de ródio são os catalisadores mais empregados na formação dos metalo-carbenos. Muitos destes carboxilatos de ródio já são disponíveis comercialmente. O di-ródio tetracetato [Rh₂(OAc)₄] é o catalisador escolhido na maioria destas reações com diazocarbonilados.

Os catalisadores de ródio (II), em especial acetato de ródio, possuem uma ampla aplicabilidade em síntese orgânica e são cataliticamente mais ativos, para ciclopropanação, cicloadição e reação de inserção. São estáveis^3k,m,n em contato com ar e reagem com os compostos diazo carbonílicos à temperatura ambiente. Os solventes mais usados para esta reação são o diclorometano e benzeno.

A seletividade na formação de carbenóides de ródio pode ser influenciada por fatores eletrônicos dos ligantes carboxilatos bidentados. Por exemplo, o bis-tetratrifluoracetato de ródio é mais reativo do que o bis-acetato de ródio, sendo porém menos estéreo e regiosseletivo.

O mecanismo mais aceito atualmente para a catálise promovida pelos metais de transição³², especialmente pelos carboxilatos de ródio, baseia-se na formação inicial do complexo II o qual, ao eliminar nitrogênio, fornece um possível intermediário eletrofílico metalo-carbenóide III (Esquema 14). Os carboxilatos de ródio que têm apenas um sítio para complexação formam facilmente o carbenóide III a temperatura ambiente. Apesar destes carbenóides nunca terem sido isolados, eles pertencem à uma família conhecida como carbenóides do tipo Fischer³³, que já foram isolados e identificados. A transferência do carbenóide III para um substrato (S:) rico em elétrons, seguida de reações de inserção em ligação s (IV), adições à ligação p ou ciclopropanação^3a,34, reações com elétrons n ou formação de ilídeos^3f, etc. completa o ciclo catalítico.

A versatilidade de reações orgânicas que ocorrem via derivados metalo-carbenóides de diazocompostos está mostrada no resumo apresentado no Esquema 15.

APLICAÇÕES DE COMPOSTOS DIAZO CARBONÍLICOS NA SÍNTESE DE CICLOPROPANOS E CICLOPROPENOS

A reação mais conhecida dos compostos a-diazo carbonílicos é a inserção do metalo-carbeno à uma olefina formando um anel ciclopropânico, cuja aplicação em síntese orgânica tem sido bem documentada^3d,h,k. Esta reação de inserção também pode ocorrer com alcinos produzindo substâncias contendo o anel ciclopropênico³⁵. Estes ciclos, sob a influência de uma variedade de reagentes eletrofílicos e nucleofílicos, sofrem ruptura, produzindo outros intermediários importantes para a síntese orgânica.

O mecanismo geral de ciclopropanação foi inicialmente proposto por Doyle^3k e está resumido no Esquema 16. Neste, a ciclopropanação ocorrida por reações entre o metalo-carbeno 57, gerado in situ, e as olefinas em geral fornecem preferencialmente os ciclopropanos 59a-c com estereoquímica trans. Neste mecanismo^3k,36, a regeosseletividade na formação do anel ciclopropânico é determinada por efeitos estereoeletrônicos. Na estrutura 58, a estabilização eletrônica inicial causada pela interação entre o oxigênio da carbonila e o carbono eletron-deficiente da olefina determina o carbono olefínico ao qual se liga o carbono eletrofílico da espécie carbenóide. No caminho da reação o intermediário 58 se transforma em 58' que possui a ligação axial C-C da olefina antiperiplanar ao eixo da ligação metal-carbono do carbenóide. O isômero geométrico trans 59 é obtido por ligação entre o carbono eletrofílico do metalo-carbenóide (57a,c) e o carbono mais nucleofilico das olefinas, seguida da formação da ligação C_carbeno-C_b, com a eliminação do catalisador.

Deve-se ressaltar que existe um outro mecanismo de ciclopropanação com compostosa-diazo carbonílicos, proposto por Brookhardt e colaboradores(Esquema 17). Neste^3e,37, a ciclopropanação de alquilidenos tais como complexos de fenil ou alquilcarbenos leva preferencialmente a ciclopropanos com estereoquímica trans.

Conforme ilustrado na proposta de estado de transição 64,sugerida pelos autores, há duas maneiras distintas do fechamento do anel. A primeira se passa com a formação de um intermediário metalo-ciclobutano 65. Nesta rota mecanística, a formação da ligação entre C_g-C_a ocorre com retenção da estereoquímica do carbono a. Se R é um grupo volumoso como t-butila, o isômero geométrico trans 67 é obtido preferencialmente a partir da eliminação redutiva do catalisador no metalo-ciclobutano 65 (Esquema 17).

Quando o grupo R é doador de elétrons, o aumento do tempo de sobrevida do íon carbênio formado logo após o estado de transição 64 permite a rotação da ligação C_g-C_b. Este processo resulta na perda da estereoquímica original da olefina. A formação da ligação C_g-C_a é acompanhada por clivagem da ligação entre o catalisador e o carbono a. Este processo ocorre com inversão de configuração de C_a (Esquema 18).

Doyle^3j,k não aceitou a proposta mecanística descrita anteriormente para explicar a regiosseletividade trans observada nas reações de ciclopropanação com compostos a-diazo carbonílicos. Ele estudou a reação do alquilideno de ródio PhCH=Rh(OAc)₄ com olefinas monossubstituídas, tais como estireno, etilvinil éter, que forneceram, preferencialmente os respectivos ciclopropanos cis^3j,k,38, evidenciando que o efeito eletrônico causado pelo grupo carbonila na determinação da estereosseletividade da reação é o responsável pela formação do produto trans. Em resumo, o mecanismo para esta reação ainda é uma questão em aberto, pois até o momento nenhum dos intermediários propostos nos mecanismos de Doyle ou de Brookhardt foram observados ou isolados.

Muitos produtos naturais possuem anel ciclopropânico e foram sintetizados através de uma metodologia na qual a etapa chave do processo se passa por uma reação de inserção de um metalo-carbeno a uma ligação dupla³⁹.

O Esquema 19 apresenta como exemplos, três resumos de sínteses de produtos naturais via a-diazo carbonílicos como material de partida, a saber: do ciclolaureno (71)⁴⁰, do ácido (1R)-cis-crisantêmico (72)⁴¹ e do cicloeudesmol (73)⁴² (Esquema 19).

O Esquema 20 mostra a síntese total da Sertralina 81, realizada por Corey e Gant⁴³. A Sertralina é o maior agente antidepressivo farmacêutico comercial em uso, e atua no sistema nervoso central como inibidor de absorção da serotonina. Outra razão para se destacar esta síntese está no fato de que a etapa de ciclopropanação foi realizada de forma assimétrica com um catalisador quiral⁴³.

A reação do (E)-2-diazo-4-fenil-3-butenoato de metila (74) com 3,3 equivalentes do estireno e 0,1 mol % do catalisador quiral 75 fornece o ciclopropano 76 em 79% de rendimento e 94% ee. O produto 76 é purificado por recristalização e a seguir a ligação dupla é clivada por oxidação com o sistema periodato/permanganato, seguindo-se de esterificação para formar o diéster 77. Reação deste com o composto cianocuprato 78, em cloreto de amônio aquoso, fornece o produto de adição 79, cuja hidrólise e descarboxilação por refluxo em HCl 6N forma o ácido 4,4,-diarilbutírico. A ciclização deste com ácido clorosulfônico em diclorometano forma a tetralona 80 cuja conversão na Sertralina 81 se dá por uma aminação redutiva.

A inserção de metalo-carbenos gerados pela decomposição de a-diazoésteres em alquinos é atualmente a rota preferida para formação de ciclopropenos. Normalmente esta reação fornece os ciclopropenos em baixo rendimento. Na Tabela 1 estão apresentados alguns exemplos selecionados nos quais as ciclopropanações ocorreram com bons rendimentos⁴⁴. Nesta reação a escolha de catalisadores de ródio evita que o produto seja exposto a altas temperaturas, um fato que causa a abertura do anel ciclopropênico. Alguns alquinos funcionalizados com grupos atratores de elétrons ou com grupos volumosos são pouco reativos e, portanto, podem resistir à ciclopropenação, levando a outras reações competitivas, como a inserção em ligação O-H no produto E (Tabela 1).

APLICAÇÕES DE COMPOSTOS DIAZO CARBONÍLICOS NAS SÍNTESES DE DIIDROFURANOS E FURANOS

Dentre os diferentes sistemas heterociclos que podem ser sintetizados a partir de compostos a-diazo carbonílicos além de oxazóis^3k, triazóis^25,45 e pirazóis⁴⁶,as sínteses de furanos^3d-e,h,q,r e diidrofuranos têm sido amplamente investigadas, devido a sua presença em muito produtos naturais e à sua versatilidade como matéria-prima na obtenção de outros heterociclos^1,36.

Metalo-carbenos derivados de compostos a-diazo carbonílicosreagem com olefinas ricas em elétrons, como por exemplo enóis éteres formando oxiciclopropanos que sofrem ruptura do anel ciclopropânico com certa facilidade originando diidrofuranos. A instabilidade destes oxiciclopropanos é devida ao efeito doador de elétrons do oxigênio conjugado com o efeito retirador de elétrons da carbonila.

Na literatura há dois mecanismos gerais para a formação de diidrofuranos e furanos a partir da reação de diazocarbonilados com as respectivas olefinas⁴⁷ e acetilenos (Esquema 21):

1- Formação do anel ciclopropênico I (ou ciclopropênico II) seguida de abertura até o intemediário III (ou IV);

2- Reação de adição da olefina ao carbenóide, seguida de eliminação do catalisador produzindo III (ou IV) diretamente^48a-d.

3- Fechamento do anel pelo oxigênio da carbonila levando a V (ou VI).

As a-diazo cetonas e os a-diazo-aldeídos são os diazo carbonílicos mais propensos a formarem diidrofuranos, enquanto que a-diazo ésteres são mais resistentes e formam preferencialmente os ciclopropanos. Em algumas reações não é possível isolar-se o ciclopropano intermediário obtendo-se diretamente o diidrofurano^3q,r. No Esquema 22 estão apresentados vários diidrofuranos 83⁴⁹, 85⁵⁰, 87⁵¹, 89⁵², 91⁵³ e 93⁵⁴ obtidos a partir de reações com enóis éteres cíclicos e os diidrofuranos 95⁵², 97⁵⁵, 99⁵³,101⁵⁴, 103⁵⁶ e 105⁵⁷ obtidos a partir de enóis éteres acíclicos.

A principal aplicação sintética dos diidrofuranos é a sua conversão em furanos^3r,58, cuja estrutura está presente em vários produtos naturais. Por exemplo, o terpeno mentofurano 107 (Esquema 23) foi obtido a partir do intermediário diidrofurânico 106^53,59. Os furanos também podem ser preparados diretamente a partir da inserção de composto diazo carbonílico em alquinos^60-62, como indicado a seguir para o furano 108⁵¹.

Pirróis são substâncias amplamente distribuídas na natureza principalmente na composição de importantes substâncias tais como hemoglobina, clorofila, Vitamina B₁₂ e pigmentos biliares⁶³.Os diidrofuranos são intermediários muito versáteis para a síntese de pirróis com diferentes padrões de substituição. Por exemplo, 3-acil-diidrofuranos do tipo 109a e 109b são suscetíveis a adição nucleofílica seguida de abertura do anel, transformando-se nos pirrróis b-carbonilados 110a-g⁶⁴. Os pirróis substituídos 111a e 111b foram obtidos a partir do diazo carbonílico correspondente em uma única etapa sem o isolamento do diidrofurano intermediário⁶⁵.

REAÇÕES DE INSERÇÃO EM LIGAÇÃO C-H

A reação de inserção de compostos diazo carbonílicos em ligação C-H tem sido muito utilizada em síntese orgânica como alternativa, principalmente, para funcionalização em posições remotas^3a,67a. Juntamente com a ciclopropanação de alquenos, a inserção em uma ligação simples é uma das reações mais importantes dos metalo-carbenos. A inserção neste tipo de ligação pode ocorrer de forma intermolecular ou intramolecular.

As inserções intermoleculares são mais raras e de difícil realização, pois além de serem processos pouco seletivos (CH vs CH₂ vs CH₃)⁶⁶, ocorrem em baixos rendimentos devido à reação de dimerização do carbenóide num processo competitivo com a inserção. Já as inserções intramoleculares são mais eficientes e geram produtos cíclicos. São reações muito importantes, do ponto de vista sintético, pois este é um dos poucos processos capazes de acessar posições remotas de uma cadeia carbônica⁶⁷. A retrossíntese apresentada no Esquema 25 mostra uma reação de formação de ligação C1-C5 na cadeia lateral, gerando o ciclopentano em apenas uma etapa, que não seria possível por qualquer outro processo. A inserção do composto diazo carbonílico 112 ocorreu na ligação C-H do carbono terciário com uma seletividade de 88%⁶⁸.

A formação do anel neste tipo de reação é controlada por diversos fatores, como por exemplo, pelo tipo de diazo, pelo catalisador e por fatores estereoeletrônicos. Deve-se destacar que o grau de substituição no carbono é um fator também muito importante estando relacionado com a seletividade. Nesta reação, normalmente, a ordem de reatividade é metino>metileno>metila. Porém, fatores estéricos no CH metínico podem alterar esta ordem. O produto com anel de cinco membros é o que se forma preferencialmente 114^69,70. Entretanto, em situações onde não é possível formá-lo (substância 113⁷¹ no Esquema 26) outros tipos de anéis são formados.

Como foi mencionado, as reações de inserção intramolecular em ligação C-H produzem preferencialmente carbociclos de cinco membros. Um número expressivo de exemplos desta reação tem sido descrito na literatura nos últimos anos atestando a importância metodológica deste processo.

Esta tendência está relacionada com a participação do hidrogênio da ligação C-H e do metal de transição no estado de transição. Isto pode ser visualizado na inserção do composto diazo carbonílico 115, cuja estereoquímica trans do produto 116 pode ser racionalizada assumindo-se um estado de transição do tipo cadeira com os grupos Me e Ph em posição equatorial^67,72. Taber e colaboradores^67b,69b especularam sobre a seletividade para anéis de cinco membros (Esquema 27). Na sua concepção, no estado de transição forma-se um ciclo de seis membros com a interação entre o hidrogênio e o carbeno do tipo Fischer (intermediário II). A inserção ocorre através de um processo concertado de 3 centros com retenção da configuração do carbono ao qual o hidrogênio está ligado (intermediário III). Desta forma, o carbociclo resultante de uma eliminação redutiva no intermediário IV é de cinco membros. Outros exemplos de inserção de compostos diazo carbonílicos com seletividade para anéis de cinco membros (115, 117⁷³ e 118-120) estão também apresentados no Esquema 27.

Também é possível a inserção de diazo carbonilados em ligação C-H de compostos aromáticos. Entretanto, este processo compete com a reação de ciclopropanação em uma das ligações duplas do anel aromático^66b. O caminho a ser seguido pela reação depende dos grupos substituintes no anel aromático (Esquema 28)^74,75.A decomposição catalítica de 121 e 122 leva quase que quantitativamente aos produtos de ciclopropanação 124 e 125, após a reação de expansão do anel aromático. Porém, a mesma reação com o composto diazo carbonílico 123 forma apenas o produto 126⁷⁶. Não se sabe se este produto 126 é formado diretamente por inserção na ligação C-H ou se é derivado do ataque eletrofílico do metalo-carbeno ao anel, seguido de transferência de próton.

OUTRAS REAÇÕES DE INSERÇÃO

Além da reação de inserção em ligação C-H existem outras importantes reações de inserção de compostos diazo carbonílicos em ligações X-H, sendo X um heteroátomo do tipo O, N, Si, etc.

Até recentemente, este tipo de inserção foi pouco explorada em síntese orgânica. Porém, com o sucesso da reação de inserção intramolecular de um composto diazo carbonílico em uma ligação N-H que se tornou a etapa chave do processo Merck Sharp & Dohme⁷⁷ (127®128, Esquema 29) de produção do antibiótico tienamicina^18-80, este cenário mudou consideravelmente. Novos métodos de inserção em ligação O-H^30,81, N-H⁸² e Si-H⁸³ foram explorados e têm se tornado um alternativa sintética atrativa.

Diferentemente das inserções intermoleculares em ligação C-H que são reações lentas e de baixa seletividade, as inserções intermoleculares ou intramoleculares nas ligações polares X-H são mais eficientes e seletivas. Por exemplo, o composto diazo carbonílico 129 quando decomposto cataliticamente na presença de álcoois produz éteres (130) em excelentes rendimentos³¹. Nas reações intramoleculares a inserção no grupo O-H também ocorre facilmente e com alto rendimento, conforme exemplificado para os compostos diazo carbonílicos 131⁸⁴ e 133⁸⁵ (Esquema 30). Apesar das reações intermoleculares serem utilizadas para simples eterificações, as variações intramoleculares oferecem grande versatilidade para a síntese orgânica, que depende apenas da imaginação. Como mencionado anteriormente as reações de inserção em ligação N-H são importantes para a síntese do sistema carbapemen (ver exemplo 136)⁸⁷.

FORMAÇÃO DE ILÍDEOS

Ilídeos são espécies nas quais um heteroátomo carregado positivamente está ligado a um carbono carregado negativamente. Estes ilídeos podem ser gerados por diversos processos. Dentre estes destaca-se a decomposição de um composto diazo carbonílico na presença de um substrato contendo heteroátomos (S, O, Cl, N_terciário).^3f A estabilidade dos ilídeos está relacionada com o heteroátomo e com os grupos ligados ao carbânio. Como os compostos diazo carbonílicos possuem pelo menos uma carbonila em sua estrutura, são capazes de estabilizarem o carbânion. Desta forma, os diazo carbonílicos são bastante adequados para a preparação de ilídeos.

Porter e colaboradores descobriram que na reação do diazomalonato de etila com tiofeno (137) não se formava um ciclopropano. Ao invés disto, formava-se o ilídeo 138 no qual a reação ocorreu com o átomo de enxofre do anel (Esquema 31). Este ilídeo sulfoxônio é cristalino e foi caracterizado por raio X sendo resistente a outras transformações químicas. A estabilidade deste tipo de ilídeo é atribuída ao enxofre que é um elemento que possui um efeito estabilizante para a carga negativa, através de uma retro ligação com os seus orbitais d. De fato, o diazomalonato de etila quando decomposto cataliticamente na presença do dibenzotiofeno (139) também forma o ilídeo 140, em rendimento quantitativo, que é cristalino e é estável mesmo a temperaturas acima de 200 ^oC⁸⁸. Muito outros ilídeos deste tipo foram sintetizados e dependendo dos substituintes na estrutura podem se rearranjar para outros produtos^89a-c,3e,f.

Um dos exemplos destes rearranjos são reações intramoleculares como por exemplo a migração de um grupo vizinho para o carbânion. Esta migração é chamada de rearranjo de Stevens [1,2] e é similar ao rearranjo sigmatrópico-[1,2], apesar deste ser proibido pelas regras de simetria de orbitais de Woodward-Hoffman. Este fato sugere que a migração ocorre por quebra da ligação seguida de recombinação do grupo migrante. A transformação do isotiazol 141 na etil-tiazina 143, passando pelo ilídeo 142 gerado in situ, exemplifica este tipo de rearranjo (Esquema 32)⁹⁰. Em algumas situações, por exemplo em 144, a migração [1,2] não ocorre, ratificando a hipótese de quebra-recombinação.

Rearranjos sigmatrópicos [2,3] também ocorrem facilmente quando sulfetos alílicos^, (ex. 146 no Esquema 32) reagem com carbenóides derivados de compostos diazo carbonílicos.

Ilídeos tendo como base o oxigênio, ilídeo oxônio, também podem ser gerados a partir de compostos diazo carbonílicos, tanto em reações inter quanto em intramoleculares^3f,j. Entretanto, muitos não são estáveis para serem isolados, e rearranjam-se de forma similar aos ilídeos de enxofre. Reações de compostos diazo carbonílicos com aldeídos ou cetonas sob catálise de sais de cobre ou de carboxilatos de ródio produzem 1,3-dioxóis em bons rendimentos via um ilídeo-carbonila⁹³, como exemplificado para a reação do diazomalonaldeído 55 com acetona que leva a formação do 1,3-dioxol 149 (Esquema 33)⁵². Alguns ilídeos-carbonila são suficientemente estáveis e já foram isolados e identificados⁹⁴. Na reação do composto diazo carbonílico 150 com Rh₂(OAc)₄, o carbenóide gerado é capturado sob a forma de ilídeo oxônio (in situ) que após uma migração [1,2] fornece o produto 151. Em reação similar do composto diazo carbonílico 152, após a captura do carbenóide pelo oxigênio, forma-se o produto 153 resultante de um rearranjo sigmatrópico [2,3]^95,96.

Padwa e colaboradores utilizaram o ilídeo-carbonila 155 como intermediário chave na síntese do triciclo 156. Neste processo, ao invés do rearranjo de Stevens, o alqueno da cadeia lateral adiciona-se por um processo de adição 1,3-dipolar (Esquema 34)⁹⁷. A facilidade desta adição está relacionada com o tamanho do anel formado, ou seja, aumenta quando se passa de anel de três para cinco membros e diminui rapidamente quando a reação envolve a formação de anéis maiores^3j,98. De forma similar, o diazo 157 também gera o ilídeo-carbonila intermediário 158 que fornece igualmente o produto de adição 1,3-dipolar 159. O triciclo obtido 159 foi convertido por catálise ácida no análogo de alcalóide^97b160 (Esquema 34)^99,100.

Através desta seqüência reacional os mesmos autores transformaram, em seis etapas, o composto diazo carbonílico 161 no alcalóide licopodina 162 (Esquema 35)¹⁰¹.

Ilídeo-amônio pode ser gerado a partir de reação entre aminas terciárias e carbenóides derivados de compostos diazo carbonílicos. A decomposição destes ilídeos segue o mesmo padrão dos ilídeos descritos anteriormente. Por exemplo, a amina 163 reage com o metalo-carbenóide derivado diazoacetato de etila formando o ilídeo-amônio 164. Este por sua vez, através de um rearranjo de Stevens, produz a amina cíclica 165 (Esquema 36)¹⁰². De forma similar, a reação intramolecular do composto diazo carbonílico 166 fornece a amina cíclica 168¹⁰³.

COMPOSTOS VINIL DIAZO CARBONÍLICOS EM CICLOADIÇÃO

Carbenóides derivados de compostos vinil diazo carbonílicos quando adicionados a alquenos resultam em produtos similares aos resultantes de uma cicloadição [3 + 4]¹⁰⁴. A seletividade endo na reação do composto diazo carbonílico 169 com o furano, sugere que se forma inicialmente o produto de ciclopropanação o qual através de um rearranjo de Cope fornece o derivado bicíclico 170 (Esquema 37). Esta mesma metodologia foi aplicada à versão intramolecular como no caso do composto diazo carbonílico 171¹⁰⁵ e ainda a outros tipos de dienos (ex. 173, no Esquema 37)¹⁰⁶.

Um exemplo da aplicação com sucesso desta metodologia é a síntese da nezukona (177), um monoterpeno tropolônico (Esquema 38)¹⁰⁷. Nesta síntese o composto vinil diazo carbonílico 175 foi reagido com o 1-metoxi-1-trimetilsilil-butadieno gerando o cicloeptatrieno 176 em 67% de rendimento. Dupla adição de metil lítio ao carboxilato seguida de hidrólise forneceu a nezukona (177) em 59%¹⁰⁸.

REARRANJO DE WOLFF

Em 1912 L. Wolff descobriu uma das mais importantes transformações que ocorrem com os compostos diazo carbonílicos. Quando estes são fotolisados, aquecidos ou expostos a alguns catalisadores (ex. Ag₂O) ocorre a perda de nitrogênio gerando um carbeno, que então se transforma num ceteno através de uma migração do tipo [1,2]. Este tipo de intermediário ceteno já foi observado espectroscopicamente em matriz de argônio¹⁰⁹ e muitos deles foram inclusive capturados por diversos reagentes no curso da reação. Por exemplo, quando o diazomalonaldeído 55 é aquecido na presença de n-butil vinil éter forma-se a diidropirona 179 via o intermediário ceteno 178⁵⁸, o qual também já foi observado em matriz de argônio sólido (Esquema 39). Boldt e colaboradores¹¹⁰ mostraram através de vários experimentos que o rearranjo se passa por um mecanismo concertado e que o grupo migrante adota uma conformação Z.

Duas importantes metodologias em síntese orgânica utilizam o rearranjo de Wolf como etapa chave, a saber: homologação de Arndt-Eistert e contração de anéis, esta última uma reação de importância fundamental para a preparação de sistemas cíclicos altamente tensionados. A homologação envolve a adição de diazometano a um cloreto de ácido formando um composto diazo carbonílico (180) que por fotólise ou catálise com Ag₂O produz um novo ácido (181) com um metileno a mais¹¹¹. O rearranjo de Wolff foi empregado por exemplo para a preparação de sistemas de anéis como no caso de 183¹¹² e de 185¹¹³, o qual se trata de sistema muito tensionado (Esquema 40).

CONCLUSÃO

Este trabalho teve como objetivo dar uma visão geral das potencialidades dos compostos diazo carbonílicos que durante mais de 100 anos têm fascinado os químicos orgânicos devido a grande variedade de reações que possibilitam. Estas substâncias apesar de serem muito versáteis têm sido pouco exploradas no livros de síntese orgânica de forma sistemática. Aqui, foram selecionados apenas alguns exemplos de reações visando mostrar ao leitor que os compostos diazo carbonílicos podem ser uma alternativa interessante a ser considerada numa síntese total.

Milhares de publicações nestes anos, incluindo inúmeras revisões³, atestam a importância desta classe de substâncias. Muitas outras reações que são realizadas com os diazo carbonílicos, como por exemplo reações assimétricas¹¹⁴, não foram relatadas no presente artigo. Esta opção se deveu mais a uma questão de espaço, do que à importância das mesmas para a química.

Até os dias atuais os compostos diazo carbonílicos continuam sendo uma alternativa atraente para a síntese orgânica. Deve-se ressaltar que dentre as reações discutidas aquelas envolvendo ilídeos e os compostos vinil diazo carbonílicos são as atuais fronteiras desta área, pois permitem de forma sistemática novas aplicações nas sínteses de heterociclos e de sistemas carbocíclicos.

REFERÊNCIAS

1. Curtius, T.; Chem. Ber. 1883, 16, 2230.

2. a) Kirmse, W.; Carbene Chemistry 2^nd Ed., Academic Press, NY, 1971; b) Regitz, M.; Diazoalkanes; Thiemes Verlag, Stutgart, 1977; c) Patai, S. (Ed.); The Chemistry of Diazonium and Diazo Groups; vol 1 e 2, Jonh Wiley & Sons, NY, 1978; d) Regitz, M.; Maas, G.; Diazo Compounds; Academic Press, INC, N.Y. 1986.

3. a) Brookhart, M.; Studabaker, W.; Chem. Rev. 1987, 87, 411; b) Doyle, M.; Aldrichimica Acta 1996, 29, 3; c) Adams, J.; Poupart, M. A.; Grenier, L.; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1753; d) Tao, Y.; Mckervey, M. A.; Chem. Rev., 1994, 94, 1091; e) Adams, J.; Spero, D. M.; Tetrahedron, 1991, 47, 1765; f) Padwa, A.; Hornbuckle, S. F.; Chem. Rev. 1991, 91, 263; g) Brandi, A.; Goti, A.; Chem. Rev. 1998, 98, 589; h) Wong, H. N. C.; Hon, M.; Tse, C.; Yip, Y.; Tanko, J.; Hudlicky, T.; Chem. Rev. 1989, 89, 165; i) Padwa, A.; Weingarten, M. D.; Chem. Rev. 1996, 96, 223; j) Doyle, M.; Chem. Rev. 1986, 86, 919; k) Connell, R. C.; Tebbe, M.; Gangloff, A. R.; Helquist, P.; Tetrahedron, 1993, 49, 5445; l) Doyle, M. P.; Forbes, D. C.; Chem. Rev. 1998, 98, 911; m) Padwa, A.; Krumpe, K. E.; Tetrahedron 1992, 48, 5385; n) Zaragoza, F.; Petersen, S. V.; Tetrahedron 1996, 52, 5999; o) Marchand, A. P.; Brockway, N. M.; Chem. Rev. 1974, 74, 431-468; p) Wenkert, E.; Acc. Chem. Res. 1980, 13, 27; q) Wenkert, E.; Heterocycles 1980, 14, 1703-1708; r) Miah, S.; Slawin, A. M. Z.; Moody, C. J.; Tetrahedron 1996, 52, 2489, s) Doyle, M.; Acc. Chem. Res. 1986, 19, 348; t) Miller, D. J.; Moody, C. J.; Tetrahedron 1995, 51,10811; u) Davies, H. M. L.; Tetrahedron 1993, 49, 5203.

4. a) Regitz, M.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1967, 6, 73; b) Regitz, M.; Synthesis 1972, 351; c) Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A.; Dorow, R. L.; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011 .

5. Rosenberger, M.; Yates, P.; Hendrickson, J. B.; Wolf, W.; Tetrahedron Lett. 1964, 33, 2285.

6. Taber, D. F.; Ruckle, R. E.; Hennessy, M. J.; J. Org. Chem. 1986, 51, 4077.

7. a) Scriven, E. F. V.; Chem. Rev. 1988, 88, 298; b) L'Abbé, G.; Chem. Rev. 1969, 69, 345; c) Breslow, D. S.; Sloan, M. F.; Newburg, N. R.; Renfrow, W. B.; J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 2273; d) Hendrickson, J. B.; Wolf, W. A.; J. Org. Chem. 1968, 33, 3610; e) March, J.; Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and structure; 3^a Ed.; Jonh Wiley & Sons, N.Y, 1992, p 591; f) Alloum, A. B.; Villemin, D.; Synth. Commun. 1989, 19, 2567.

8. a) Bollinger, F.W.; Tuma, L. D.; Synlett 1996, 5, 407. b) Boeckman, R.; Org. Synth. 1995, 73, 134.

9. Danheiser, R. L.; Miller, R. F.; Brisbois, R. G.; Park, S. Z.; J. Org. Chem. 1990, 55, 1959.

10. Carey, F.; Sundberg, R. J.; Advanced Organic Chemistry. Part B: Reactions and Synthesis"; Plenum Press, N. Y., 1990, p 1.

11. Taber, D. F.; Gleave, D. M.; Herr, R. J.; Moody, K.; Hennessy, M. J.; J. Org. Chem. 1995, 60, 2283.

12. Taber, D. F.; You, K.; Song, Y.; J. Org. Chem. 1995, 60, 1093.

13. Taber, D. F.; Herr, R. J.; Pack, S. K.; J. Org. Chem. 1996, 61, 2908.

14. Padwa, A.; Sá, M. M., Weingarten, M. D.; Tetrahedron 1997, 53, 2371.

15. Fink, J.; Regitz, M.; Synthesis 1985, 569.

16. Réau, R.; Veneziani, G.; Bertrand, G.; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 6059.

17. Thus, L.; Smeets, F. L. M.; Cillissen, P. J. M.; Harmsen, J.; Zwanenburg, B.; Tetrahedron 1980, 36, 2141.

18. Hudlicky, M.; J. Org. Chem. 1980, 45, 5377.

19. a) Babudri, F.; Nunno, L. D.; Florio, S.; Valzano, S.; Tetrahedron 1984, 40, 1731; b) Windholz, M. (Ed.); The Merck Index 10^a Ed.; Merck & Co. Inc.; NJ; USA; 1983, p 434.

20. Huisgen, R.; J. Org. Chem. 1976, 41, 403.

21. a) Woolsey, N. F.; Khalil, M. H.; J. Org. Chem. 1972, 37, 2405; b) Lombardo, L.; Mander, L. N.; Synthesis 1980, 368; c) Alloum, A. B.; Villemin, D.; Synth. Commun. 1989, 19, 2567; d) Rosenquist, N. R.; Chapman, O. L.; J. Org. Chem. 1976, 41, 3326; e) Weingarten, M. D., Padwa, A.; Synlett 1997, 189.

22. Kucera, J.; Janousek, Z.; Arnold, Z.; Coll. Czec. Chem. Commun. 1970, 35, 3618.

23. Sezer, Ö.; Anaç, O.; Helv. Chim. Acta, 1994, 77, 2323.

24. Arnold, Z.; Sauliová, J.; Krchnák, V.; Coll. Czec. Chem. Commun. 1973, 38, 2633.

25. Arnold, Z.; Sauliová; Coll. Czec. Chem. Commun. 1973, 38, 2641.

26. Arnold, Z.; Coll. Czec.. Chem. Commun. 1961, 26, 3051.

27. a) Bosshard, H. H.; Schmid, R. M. M.; Zollinger, H.; Helv. Chim. Acta 1959, 42, 1653; b) Bosshard, H. H.; Zollinger, H.; Helv. Chim. Acta 1959, 42, 1659.

28. a) Wulfman, D. S.; Tetrahedron 1976, 32, 1231; b) Wulfman, D. S.; Poling, B; The Chemistry of Diazonium and Diazo Groups; Patai, S., Ed.; Wiley, NY, 1978, cap.18; c) Roser, W.; J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 1135.

29. Majchrzak; M. W.; Kotelko, A.; Synthesis 1983, 469.

30. Paulissen, R.; Hubert, A. J.; Teyssie, P.; Tetrahedron Lett. 1972, 1465.

31. a) Paulissen, R.; Reimlinger, H.; Hayez, E.; Hubert, A. J.; Teyssie, P.; Tetrahedron Lett. 1973, 2233; b) Hubert, A. J.; Noels, A. F.; Anciaux, A. J.; Teyssie, P.; Synthesis 1976, 600; c) Anciaux, A. J.; Hubert, A. J.; Noels, A. F.; Petiniot, N.; Teyssie, P.; J. Org. Chem. 1980, 45, 695.

32. a) Anciaux, A. J.; Hubert, A. J.; Noel, A. F.; Petiniot, N; Teyssié, P.; Tetrahedron Lett. 1973, 695; b) Doyle, M. P.; Van Leusen, D.; Tamblyn, W. H.; Synthesis 1981, 787; c) Padwa, A.; Sá, M. M.; Quim. Nova 1999, 22, 815 e referências citadas; d) Sheehan, S. M.; Padwa, A.; Snyder, J. P.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 949.

33. a) Fischer, E. O.; Maasböl, A.; Angew. Chem. 1964, 76, 645; B) Fischer, E. O.; Schulbert, U.; Fischer, H.; Pure & Appl. Chem. 1978, 50, 857 e referências citadas; c) Hayes, J. C.; Jernakoff, P.; Miller, G. A.; Cooper, N.J.; Pure Appl. Chem. 1984, 56, 25.

34. Diaz Requejo, M. M.; Perez, P. J.; Brookhart, M.; Templeton, J. L.; Organometallics, 1997, 16, 4399.

35. a) Padwa, A.; Krumpe, K. E.; Gereau, Y.; Chiacchio, U.; J. Org. Chem. 1991, 56, 2523; b) Hoye, T. R.; Dinsmore, C. J.; Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3755.

36. Doyle, M. P.; Bagheri, V.; Wandless, T. J.; Harn, N. K.; Brinker, D. A.; Eagle, C. T.; Loh, K.; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1906.

37. a) Hillhouse, G. L.; Haymore, B. L J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1537; b) Brookhart, M.; Liu, Y. ; Goldman, E. W.; Timmers, D. A.; Williams, G. D.; J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 927; c) Brookhart, M.; Liu, Y.; J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 939; d) Brookhart, M.; Tucker, J. R.; Husk, G. R.; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 285; e) Johnson, W. S.; Lyle, G. W. D. T. A.; Niwa, M.; J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7802.

38. Doyle, M. P.; Griffin, J. H.; Conceição, J J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 325.

39. Burke, S. D.; Grieco, P. A.; Org. React. 1979, 26, 361.

40. Srikrishna, A.; Krishnan, K.; Tetrahedron 1992, 48, 3429.

41. Yadav, J. S.; Mysorekar, S. V. Rao, A. V. R.; Tetrahedron 1989, 45, 7353.

42. Kang, S. H.; Kim, W. J.; Chae, Y. B.; Tetrahedron Lett. 1988, 49, 3245.

43. Corey, E. J.; Gant, T. G.; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5373.

44. a) Petiniot, N.; Anciaux, A. J.; Noels, A. F.; Hubert, A. J.; Teyssié, Ph.; Tetrahedron Lett. 1978, 19, 1239; b) Donaldson, W. A.; Hugues, R. P.; J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4846.

45. a) Romeiro, G. A.; Pereira, L. O. R.; de Souza, M. C. B. V.; Ferreira, V. F.; Cunha, A. C.; Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 5103; b) Regitz, M.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1967, 6, 763.

46. Wenkert, E.; Ceccherelli, P.; Fugiel, R. A. A.; J. Org. Chem. 1978, 43, 3982.

47. López-Herrera, F. J; Sarabia-García, F.; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6705.

48. a) Alonso, M. E.; Morales, A.; Chitty, A. W.; J. Org. Chem. 1982, 47, 3747 e referências citadas; b) Alonso, M. E.; Jano, P.; Hernandez, M. I.; Greenberg, R. S.; Wenkert, E.; J. Org. Chem. 1983, 48, 3047; c) Pirrung, M. C.; Zhang, J.; Morehead, T.; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6229; d) Pirrung, M. C.; Lee, Y. R.; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6231; e) Anaç, O., Daut, A.; Liebigs Ann. Chem. 1997, (6) 1249.

49. a) Wenkert, E.; Halls, T. D. J.; Kwat, L. D.; Magnuson, G.; Showalter, H. D. H.; Tetrahedron, 1981, 37, 4017.

50. Doyle, M. P.; Griffin, J. H.; Bagheri, V., Dorrow, R. L; Organometallics 1984, 3, 53.

51. Wenkert, E.; Alonso, M. E.; Buckwalter, B. L.; Sanchez, E. L.; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2021.

52. Ferreira, V. F.; Tese de Doutorado, University of California, San Diego, 1984.

53. Wenkert, E.; Alonso, M. E.; BucKwalter, B. L.; Chou, K. J.; J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4778.

54. Alonso, M. E.; Morales, A.; Chitty, A. W.; J. Org. Chem. 1982, 47, 3747.

55. Pereira, L. O. R.; Tese de Mestrado, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, 2000.

56. Alonso, M. E.; Jano, P.; Hernandez, M. I.; Greemberg, R. S.; Wenkert, E.; J. Org. Chem. 1982, 47, 3047.

57. Alonso, M. E. Hernández, M. I.; Gómez, M.; Jano, P.; Perekar, S.; Tetrahedron, 1985, 41, 2347.

58. Wenkert, E.; Ananthanarayan, T. P.; Ferreira, V. F.; Hoffmann, M. G.; Kim, H. -S.; J. Org. Chem., 1990, 55, 4975.

59. Wenkert, E.; Khatuya, H.; Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5439.

60. a) Padwa, A.; Chiacchio, U.; Garreau, Y.; Kassir, J. M.; Krumpe, K. E.; Schoffstall, A. M.; J. Org. Chem. 1990, 55, 414.

61. Padwa, A.; Kinder, F. R.; J. Org. Chem. 1993, 58, 21.

62. a) Davies, H. M. L.; Romines, K. R.; Tetrahedron 1988, 44, 3343; b) Wasserman, E.; Kuck, V. J.; Yager, W. A.; Hutton, R. S.; Greene, F. D.; Abegg, V. P.; Weinshenker, N. M.; J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6337.

63. a) Torssell, K. B. G.; Natural Product Chemistry. A Mechanistic and Biosynthetic Approach to Secondary Metabolism; Jonh Wiley & Sons Limited, N.Y., 1983, p 328; b) Gilchrist, T. L.; Heterocyclic Chemistry; 2^a ed., John Wiley & Sons, N.Y; 1992, p 188.

64. Cunha, A. C.; Pereira, L. O.R.; Souza, R. O. P.; Souza; M. C. B. V.; Ferreira, V. F.; Synth. Commun. 2000, 30, 3215.

65. Pereira, L. O.R.; Cunha, A. C.; Souza; M. C. B. V.; Ferreira, V. F.; Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2001, no prelo.

66. a) Demonceau, A. S.; Noels, A. F.; Hubert, A. J.; Teyssié, P.; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981, 688; b) Anciaux, A. J.; Demonceau, A. S.; Noels, A. F.; Hubert, A. J.; Warin, R.; Teyssié, P.; J. Org. Chem. 1981, 46, 873.

67. a) Posições remotas são aquelas não ativadas por vizinhança de grupos funcionais; b) Taber, D. F.; Ruckle, R. E.; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7686; c) Spero, D. M.; Adams, J.; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1143; d) Lee, E.; Jung, K. W.; Kim, Y. S.; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1023.

68. Back, T. G.; Wehrli, D.; Synlett 1995, 1123.

69. a) Taber, D. F.; Petty, E. H.; J. Org. Chem. 1982, 47, 4808; b) Taber, D. F.; Hennessy, M. J.; Louey, J. P.; J. Org. Chem. 1992, 57, 436.

70. Chakraborti, A. K.; Ray, J. K.; Kundu, K. K.; Chakrabarty, S.; Mukherjee, D.; Ghatak, U. R.; J.Chem. Soc. Perkin I 1984, 261.

71. Yates, P.; Danishefsky, S. J.; J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 879.

72. a) Taber, D. F.; Ruckle, R. E., Jr.; Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3059.

73. Wee, A. G. H.; Yiu, Q.; J. Org. Chem. 1997, 62, 3225.

74. McKervey, M. A.; Tuladhar, S. M.; Twohig, M. F.; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 129.

75. Garst, M. E.; Roberts, V. A.; J. Org. Chem. 1982, 47, 2188.

76. Para outros exemplos de inserção em ligação C-H de aromaticos ver: Sudrik, S. G.; Nanjundiah, B. S.; Sonawane, H. R.; Indian J. Chem. Sect. B 1997, 36, 1103.

77. a) Salzmann, T. N.; Ratcliffe, R. W.; Christensen, B. G.; Bouffard, F. A.; J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6161; b) c) Melillo, D. G.; Shinkai, I.; Ryan, K. M.; Liu, T. M. H.; Sletzinger, M.; Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2783.

78. Kahan, J. S.; Kahan, F. M.; Goegelman, S. A.; Currie, M.; Jackson, E. O.; Stapley, T. W.; Hendlin, D.; Mochales, S.; Hernandez, H.; Woodruff, B.; Birnbaum, J.; J. Antibiot. 1979, 32, 1.

79. Para outras revisões sobre síntese de antibióticos b-lactâmico da classe carbapenem ver: a) Kametami, T.; Nagahara, T.; Heterocycles 1987, 25, 729; b) Kametami, T.; Heterocycles 1982, 17, 463.

80. Reider, P. J.; Grabowski, E. J. J.; Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2293.

81. Schils, R.; Simal, F.; Demonceau, A.; Noels, A.F.; Eremenko, I. L.; Sidorov, A. A.; Nefedov, S. E.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7849.

82. Outros exemplos de inserção N-H para preparar derivados do sistema carbapenem ver: a) Kametami, T.; Honda T. Saski, J.; Terasawa, H.; Fukumoto K.; J. Chem. Soc. Perkin I 1981, 1884; b) Wang, J. B.; Hou, Y. H.; Wu, P.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1999, 2277.

83. a) Landais, Y.; Planchenault, D.; Weber, V.; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9549; b) Del Zotto, A., Baratta, W.; Rigo, P.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1999, 3079.

84. Padwa, A.; Sá, M. M.; J. Braz. Chem. Soc. 1999, 10, 231.

85. Brown, D. S.; Elliot, M. C.; Moody, C. J.; Mowlen, T. J.; Marino, J. P., Jr.; Padwa, A.; J. Org. Chem. 1994, 59, 2447.

86. Bulugahapitiya, P.; Landais, Y.; Parra-Rapado, L.; Planchenault, D.; Weber, V.; J. Org. Chem. 1997, 62, 1630.

87. Salzmann, T. N.; Ratcliffe, R. W.; Christensen, B. G.; Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1193.

88. Ando, W.; Yagihara, T.; Tonuze, S.; Imai, I.; Suzuki, J.; Toyama, T.; Nakaido, S.; Migita, T.; J. Org. Chem. 1972, 37, 1721.

89. a) Gillespie, R. J.; Muray-Rust, J.; Muray-Rust, P.; Porter, A. E. A.; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1978, 83; b) Cuffe, J.; Gillespie, R. J.; Porter, A. E. A.; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1978, 641; c) Gillespie, R. J.; Cuffe, J.; Porter, A. E. A.; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979, 50.

90. Crow, W. D.; Gosney, I.; Ormiston, R. A.; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 643.

91. Vedejs, E. Hagen, J. P.; J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 6878.

92. Para outros exemplos de rearranjos sigmatrópico-[2,3] com ilídeo sulfoxônio ver: a) Yoshimoto, M.; Ishihara, S.; Nakayama, E.; Soma, N.; Tetrahedron Lett. 1972, 2923; b) Grieco, P. A.; Boxler, D.; Hiroi, K.; J. Org. Chem. 1973, 38, 6878; c) Doyle, M. P.; Bagheri, V.; Harn, N. K.; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5119 e referências citadas.

93. a) Alonso, M. E.; Jano, P.; J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 721; b) Alonso, M. E.; Chitty, A. W.; Tetrahedron Lett. 1981, 22, 4181.

94. Janulis, E. P., Jr.; Arduengo, A. J.; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5929.

95. Pirung, M. C.; Werner, J. A.; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6060.

96. Para outros exemplos de rearranjos sigmatrópico-[2,3] com ilídeo oxônio ver: a) Pirung, M. C.; Brown, W. L.; Rege, S.; Laughton, P.; J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8561; b) Kido, F.; Sinha, S. C.; Abiko, T.; Yoshikoshi, A.; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1575; c) Roskamp, E. J.; Johnson, C. R.; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6062; d) Clark, J.S.; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6193; d) a) Adams, J.; Poupart, M. A.; Grenier, L.; Schaller, C.; Ouimet, N.; Frenette, R.; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1749.

97. a) Padwa, A.; Austin, D.J.; Hornbuckle, S.F.; J. Org. Chem. 1996, 61, 63; b) Padwa; A; J. Heterocycl. Chem. 1999, 36, 1349; c) Weingarten, M. D.; Prein, M.; Price, A. T.; Snyder, J. P.; Padwa, A.; J. Org. Chem. 1997, 62, 2001.

98. Liebman, J. F.; Greenberg, A.; Chem. Rev. 1976, 76, 311.

99. a) Mondo, A.; Hansen, K. F.; Boehme, K.; Faro, H. P.; Nestler, H. J.; Vilhuber, H. G.; Böttcher, K.; Chem. Ber. 1971, 104, 2937; b) Padwa, A.; Brodney, M. A.; Marino Jr., J. P.; Osterhout, M. H.; Price, A. T.; J. Org. Chem. 1997, 62, 67.

100. Para outros exemplo envolvendo ilídeo-carbonila seguido de ciclização ver: a) Padwa, A.; Carter, S. P.; Nimmesgern, H.; J. Org. Soc. 1986, 51, 1157; b) Padwa, A.; Chinn, R. L.; Zhi, L.; Tetrahedron Lett. 1989, 1491; c) Padwa, A.; Dean, D. C.; Krumpe, K. E.; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 921; d) Kinder, F. R.; Bair, K.W.; J. Org. Chem. 1994, 59, 6965.

101. Padwa, A.; Brodney, M. A.; Marino Jr., J. P.; Shehan, S. M.; J. Org. Chem. 1997, 62, 78.

102. a) Hata, Y.; Watanabe, M.; Tetrahedron Lett. 1972, 4659; b) Beall, L.S.; Padwa, A.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4159.

103. West, F. G.; Naidu, B. N.; Tester, R. W.; J. Org. Chem. 1994, 59, 6892.

104. Davies, H. M. L.; Clark, D. M.; Smith, T. K.; Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5659.

105. Davies, H. M. L.; Oldenberg, C. E. M.; McAfee, M. J.; Nordhal, G.; Henretta, J. P.; Romires, K. R.; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 975.

106. Davies, H. M. L.; Matasi, J. J.; Hodges, L.; Huby, N. J. S.; Thonley, C.; Kong, N.; House, J. H.; J. Org. Chem. 1997, 62, 1095.

107. Davies, H. M. L.; Clark, T. J.; Kimmer, G. E.; J. Org. Chem. 1991, 56, 6440.

108. Outros exemplos de aplicação de compostos vinil diazo carbonílicos podem ser encontrados em: a) Referência 3u; b) Wulf, W. D.; Yang, D. C.; Murray, C.K.; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2653; c) Davies, H. M. L.; Huby, N. J. S.; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6935; d) Hamaguchi, M.; Matsubara, H.; Nagai, T.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1457.

109. a) Maier, G.; Reisenauer, H. P.; Sayraç, T.; Chem. Ber. 1982, 115, 2192; b) Maier, G.; Hoppe, M.; Lanz, K.; Reisenauer, H. P.; Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5645.

110. Marfisi, C.; Verlaque, P.; Davidovics, G.; Pourcin, J.; Pizzala, L.; Aycard, J. P.; Bodot, H.; J. Org. Chem. 1983, 48, 533.

111. Jefford, C. W.; Tang, Q.; Zaslona, A.; J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 3513.

112. Rao, Y. K.; Nagarajan, M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 5678.

113. Eaton, P. E.; Jobe, P. G.; Reingold, I. D.; J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6437.

114. Para uma revisão sobre catalisadores quirais em reações de compostos diazo carbonílicos ver: a) ref. 3b; b) Singh, V. K.; Gupta, A. D.; Sekar, G.; Synthesis 1997, 2,137.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  31 Ago 2001
• Data do Fascículo
  Ago 2001

Histórico

• Aceito
  16 Nov 2000
• Recebido
  16 Maio 2000