Uso do índice de perfusão para avaliar reatividade microvascular no choque séptico após ressuscitação volêmica

RESUMO

Objetivo:

Os distúrbios microcirculatórios estão implicados no prognóstico do choque séptico. A hiporresponsividade microvascular pode ser avaliada por meio do índice de perfusão, derivado da oximetria de pulso e hiperemia reativa. Com utilização do índice de perfusão, investigamos a hiperemia reativa e sua relação com a perfusão periférica e os parâmetros clínico-hemodinâmicos no choque séptico.

Métodos:

Avaliaram-se 82 pacientes, 47 deles com choque séptico e 35 controles. Os exames foram realizados dentro de 24 horas após a admissão. O índice de perfusão foi avaliado antes e após uma oclusão do fluxo sanguíneo durante 3 minutos, utilizando-se análise de resposta temporal por 5 minutos. O índice de perfusão foi também avaliado nas fases hiperêmicas, principalmente com derivação de mecanismos mecanossensitivos (ΔIP_0-60) e metabólicos (ΔIP_60-120). Realizaram-se testes de correlação entre a hiperemia reativa e dados clínicos hemodinâmicos.

Resultados:

A hiperemia reativa, medida pelo índice de perfusão, foi significantemente mais baixa no choque séptico apenas até 45 segundos após a desinflação do manguito. No período restante, não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos. Os picos de índice de perfusão foram similares entre os grupos, embora o pico tenha sido atingido de forma mais lenta no grupo séptico. Os valores de ΔIP_0-60 foram mais baixos no choque [1% (-19% - -40%) versus 39% (6% - 75%); p = 0,001]. No entanto, o ΔIP_60-120 foi similar entre os grupos [43% (18% - 93%) versus 48% (18% - 98%); p = 0,58]. O tempo até o pico do índice de perfusão se correlacionou de forma positiva com o SOFA e negativamente com os níveis de proteína C-reativa. O pico de índice de perfusão se correlacionou de forma positiva com as doses de vasopressores; os valores de ΔIP_60-120 tiveram correlação positiva com o nível de proteína C-reativa e as doses de vasopressores. Não ocorreram outras correlações significantes.

Conclusões:

Este estudo com base no índice de perfusão sugere que o choque séptico promove hiporresponsividade vascular periférica, enquanto a reatividade vascular posterior é consideravelmente preservada. Estes resultados demonstram resposta hiperêmica periférica dependente do tempo e significante reserva isquêmica no choque séptico.

Descritores:
Índice de perfusão; Choque séptico; Hiperemia; Microcirculação

ABSTRACT

Objective:

Microcirculation disturbances are implicated in the prognosis of septic shock. Microvascular hyporesponsiveness can be assessed by an oximetry-derived perfusion index and reactive hyperemia. Using this perfusion index, we investigated reactive hyperemia and its relationship with peripheral perfusion and clinical-hemodynamic parameters in septic shock.

Methods:

Eighty-two patients were evaluated: 47 with septic shock and 35 controls. Tests were performed within 24 hours after admission. The perfusion index was evaluated before and after a 3-min blood flow occlusion using a time-response analysis for 5 min. The perfusion index was also evaluated in the hyperemic phases and was mainly derived by mechanosensitive (ΔPI_0-60) and metabolic mechanisms (ΔPI_60-120). Correlation tests were performed between reactive hyperemia and clinical-hemodynamic data.

Results:

Reactive hyperemia measured by the perfusion index was significantly lower in patients with septic shock, but this was only observed for the first 45 seconds after cuff-deflation. In the remaining period, there were no statistical differences between the groups. The peaks in the perfusion index were similar between groups, although the peak was reached more slowly in the septic group. Values of ΔPI_0-60 were lower in shock [01% (-19% - -40%) versus 39% (6% - 75%); p = 0.001]. However, ΔPI_60-120 was similar between the groups [43% (18% - 93%) versus 48% (18% - 98%); p = 0.58]. The time-to-peak of the perfusion index was correlated positively with the SOFA scores and negatively with C-reactive protein; the peak of the perfusion index was positively correlated with vasopressor doses; and the ΔPI_60-120 values were positively correlated with C-reactive protein and vasopressor doses. No other significant correlations occurred.

Conclusions:

This perfusion index-based study suggests that septic shock promotes initial peripheral vascular hyporesponsiveness and preserves posterior vascular reactivity to a considerable degree. These results demonstrate a time-dependent peripheral hyperemic response and a significant ischemic reserve in septic shock.

Keywords:
Perfusion index; Septic shock; Hyperemia; Microcirculation

INTRODUÇÃO

O choque séptico, falência circulatória devida à sepse que leva à hipoperfusão tissular, continua a ser uma síndrome clínica com elevada mortalidade.⁽¹⁾ Identificaram-se, na sepse humana, distúrbios microvasculares, mesmo após correção hemodinâmica sistêmica,⁽²⁾ sendo sua severidade correlacionada com os desfechos.^(2,3) Entre os principais distúrbios, encontram-se a disfunção endotelial e a hiporresponsividade vascular.^(3,4) A hiporresponsividade vascular é causada por múltiplos comprometimentos da homeostase vascular e danos vasculares.⁽⁵⁾ A evidência clínica sugere fortemente que a hiporreatividade vascular, conforme avaliada em artérias dependentes de óxido nítrico (NO - nitric oxide) na microcirculação do tecido esquelético, pode contribuir para a hipoperfusão periférica e a severidade da falência de órgãos no choque séptico.^(4,6)

No entanto, quando os exames são realizados em tecidos cutâneos, alguns resultados parecem contraditórios. Em estudo realizado com pacientes críticos (um terço deles com sepse), a reatividade vascular não foi diferente entre os diferentes graus de comprometimento dos órgãos.⁽⁷⁾ Outro estudo demonstrou que a reatividade endotelial cutânea permanece intacta no choque séptico.⁽⁸⁾ Finalmente, quando comparados aos controles, neonatos sépticos demonstraram aumento da reatividade vascular cutânea.⁽⁹⁾ Recentemente tem ocorrido um crescente interesse no monitoramento do choque por meio de leitos vasculares não vitais, como a circulação cutânea.^(10,11) Assim, é necessário que se obtenha uma melhor compreensão da reatividade vascular periférica no choque séptico.

A hiperemia reativa pós-oclusão, um teste conhecido de reatividade vascular, refere-se a um aumento do fluxo sanguíneo para os órgãos acima dos níveis basais, após a liberação de breve oclusão arterial. Este aumento de fluxo estima a resposta vascular à máxima demanda tissular, tornando este um exame atraente para monitorar as condições de hipoperfusão, como o choque séptico.^(4,12) Estão envolvidos múltiplos mecanismos dependentes de órgãos: biodisponibilidade de NO, nervos sensitivos, reflexo miogênico, fatores hiperpolarizantes e metabólitos da ciclo-oxigenase.⁽¹²⁾

Os novos oxímetros podem calcular o índice de perfusão (IP) por meio do sinal do fotopletismógrafo de pulso, principalmente para a microcirculação cutânea,⁽¹³⁾ e indiretamente medir as variações da perfusão.⁽¹⁴⁾ A hipoperfusão medida pelo IP mostrou ser capaz de predizer a mortalidade na sepse,⁽¹⁵⁾ e relatos recentes demonstraram que a hiperemia reativa pode ser avaliada por meio do IP.^(16,17)

Este estudo preliminar objetivou utilizar o IP para avaliar a reatividade vascular global no choque séptico, usando a resposta ao tempo da hiperemia reativa. Pretendeu também verificar o relacionamento entre esse parâmetro, a perfusão periférica, a macro-hemodinâmica sistêmica, as doses de vasopressores e os escores de falência de órgãos.

MÉTODOS

Todos os participantes ou respectivos representantes assinaram um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, e a pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Paraná (protocolo número 685.344/2014). O protocolo do estudo teve conformidade às normas éticas nacionais e internacionais de pesquisa em seres humanos (segundo a Declaração de Helsinki).

Este estudo observacional transversal foi conduzido na unidade de terapia intensiva (UTI) do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná entre setembro de 2014 e abril de 2016. Selecionaram-se, para o estudo, pacientes adultos, consecutivamente admitidos com o diagnóstico de choque séptico ou dentro de 24 horas após o início de choque séptico em pacientes previamente admitidos por outras causas.

Segundo as definições de consenso internacionalmente aceitas por ocasião do início do estudo,^(18,19) definiu-se sepse com base na evidência clínica de infecção e dois ou mais dos seguintes fenômenos: (1) febre com temperatura axial superior a 38ºC ou hipotermia (temperatura axial < 36ºC), (2) taquicardia (frequência cardíaca superior a 90 batimentos por minuto), ou (3) taquipneia (frequência superior a 20 respirações por minuto), ou necessidade de ventilação mecânica, (4) leucocitose (mais de 12.000 células/mm³) ou leucopenia (menos de 4.000 células/mm³), ou proporção superior a 10% de bastonetes para polimorfonucleares. Definiu-se choque séptico como sepse acompanhada de hipotensão e/ou hipoperfusão, representada por hiperlactatemia aguda (independentemente da pressão arterial), mesmo após expansão inicial do volume, e com necessidade de vasopressores.

Foram excluídos pacientes com hepatopatia/coagulopatia grave, endocardite infecciosa, esclerose sistêmica e arteriopatia obstrutiva grave. Escolhemos estes critérios para reduzir os riscos de possíveis complicações hemorrágicas e isquêmicas do procedimento.

Controles

Realizou-se avaliação da hiperemia reativa com uso do IP também em amostra de conveniência de pacientes pareados segundo idade e sexo, e sem sinais de infecção clínica ou doença aguda. Dada a importância da hipotensão, do diabetes mellitus e do tabagismo para a reatividade microvascular,⁽¹⁷⁾ procurou-se realizar um pareamento aproximado dos grupos quanto a estes fatores.

Todos os pacientes receberam cobertura antibiótica de amplo espectro. O suporte hemodinâmico local foi: pressão venosa central de 8 - 12mmHg; pressão arterial média (PAM) superior a 65mmHg; débito urinário superior a 0,5mL/kg/hora; e saturação venosa central de oxigênio (ScvO₂) superior a 70%.^(19,20) Inicialmente, todos os pacientes receberam 30mL/kg de fluidos cristaloides durante 1 hora. A administração de fluidos foi mantida até falta de resposta ao teste de elevação passiva dos membros ou ausência de variações respiratórias no diâmetro da veia cava inferior (Samsung Medison Ultrasound; Seul, Coreia). Nos casos em que a PAM permaneceu inferior a 65mmHg após a administração de fluidos, estabeleceu-se diagnóstico de choque séptico, e procedeu-se à titulação da dose de norepinefrina, para manter PAM superior a 65mmHg. Os intensivistas permaneceram cegos quanto às variáveis de perfusão periférica. O tempo de reenchimento capilar também foi avaliado, sendo considerado prolongado se acima de 4,5 segundos.

As informações coletadas incluíram características demográficas, diagnóstico de admissão, comorbidades, e escores Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) e Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). A avaliação dos pacientes ocorreu dentro de 24 horas após a admissão à UTI com o diagnóstico de choque, ou dentro de 24 horas após o início do choque em pacientes previamente admitidos por outras causas. Todas as variáveis hemodinâmicas, metabólicas e de IP foram medidas após ressuscitação volêmica.

Obtiveram-se amostras simultâneas para gasometria de sangue de cateteres arterial e venoso central. As amostras foram obtidas em seringas heparinizadas de 3mL. A análise da gasometria sanguínea e da concentração de lactato foi determinada com utilização de um aparelho de gasometria GEM premier 3000 (Barcelona, Espanha). A ScvO₂ foi calculada a partir de amostra obtida do cateter venoso central. A diferença da pressão parcial de dióxido de carbono veno-arterial (Pv-aCO₂) foi calculada como a diferença entre as pressões parciais de dióxido de carbono do sangue venoso central (PcvCO₂) e a pressão parcial de dióxido de carbono arterial (PaCO₂). Coletamos também outros dados, inclusive local primário e tipo de infecção, e causa do óbito.

Hiperemia reativa medida pelo índice de perfusão

Os índices de perfusão foram medidos com a instalação de um oxímetro de pulso (Masimo Radical, Masimo-Corp. CA). Todos os exames foram conduzidos por um mesmo investigador. Todos os estudos foram conduzidos após ressuscitação e pelo menos uma hora de estabilidade hemodinâmica (sem alterações na dose de vasopressor ou bolos de fluidos) em sala com temperatura controlada (25ºC). O oxímetro de pulso foi instalado no dedo indicador. O IP foi medido por um período de 5 minutos (valor basal), após estabilização do sinal. Subsequentemente, inflou-se um manguito de esfigmomanômetro ao redor do braço homolateral com pressão 30 a 50 mmHg acima da pressão arterial sistólica, para ocluir o fluxo arterial por um período de 3 minutos.^(4,6,17)

Ocorreu hiperemia reativa quando da deflação do manguito. O IP foi determinado a cada 15 segundos, por um período de 5 minutos, para criar uma curva de variação do IP (ΔIP) como função do tempo. A variação do IP (Δ) foi calculada em cada momento de avaliação com uso da fórmula a seguir:

ΔIP: IP medido - IP basal/IP basal (x 100)

ΔIP: IP medido - IP basal/IP basal (x 100)

O pico de IP (pico ΔIP) e o tempo até atingir o pico (tempo até o pico) também foram medidos. Em seguida, a média dos deltas de IP foi determinada entre zero a 60 segundos após a deflação do manguito (ΔIP_0-60) e 60 a 120 segundos após a deflação do manguito (ΔIP_60-120). Escolheram-se especialmente estes intervalos de tempo com a finalidade de avaliar as fases de hiperemia reativa geradas principalmente por fatores mecanossensoriais e metabólicos, respectivamente.⁽²¹⁾ Os valores de ΔIP_0-60 e ΔIP_60-120 foram comparados entre os grupos.

Análise estatística

Utilizou-se o teste de Shapiro-Wilk para testar a normalidade da amostra. Os valores não paramétricos são expressos como medianas/variações interquartis, e as variáveis categóricas são expressas como porcentagens. Utilizaram-se o teste de Mann-Whitney e o teste do qui-quadrado para determinar a significância estatística das diferenças entre variáveis não paramétricas e categóricas, respectivamente. Conduziram-se análises de correlação de Spearman para determinar o relacionamento entre hiperemia reativa e os parâmetros clínico/hemodinâmicos. Utilizou-se, para as análises, o programa GraphPad Prism 3.02. O nível de significância considerado foi de p < 0,05. Como este foi o primeiro estudo na literatura a utilizar este delineamento para avaliação do choque séptico (análise de tempo até a resposta com uso de IP), não se procedeu ao cálculo exato do tamanho da amostra. Para minimizar esta questão, observamos os tamanhos de amostras utilizados por outros estudos da literatura com delineamento semelhante, variando entre 15 e 42 pacientes no grupo de pacientes sépticos e 15 e 38 pacientes no grupo controle.^(4,6,7)

RESULTADOS

Incluíram-se 47 pacientes com choque séptico. A mortalidade hospitalar por choque séptico foi de 46,8% (22/47). Os dados clínicos, demográficos e hemodinâmicos dos pacientes são apresentados pela tabela 1. Como um todo, tais dados descrevem uma população heterogênea de pacientes críticos, típica da sepse. O grupo controle incluiu 35 pacientes. Não houve diferenças entre os grupos em termos de idade, sexo, prevalência de hipertensão, diabetes ou tabagismo. O grupo com choque séptico mostrou um aumento estatisticamente significante da frequência cardíaca, valores similares de pressão arterial e redução da perfusão periférica medida pelo IP. Além disto, existiam, no grupo com sepse, nove pacientes (19%) com tempo de reenchimento capilar prolongado, e nenhum no grupo controle.

Tabela 1
Dados demográficos, clínicos e valores basais de índice de perfusão dos pacientes controle e daqueles com choque séptico após ressuscitação volêmica

Parâmetros	Controle n = 35	Choque séptico n = 47	Valor de p
Clínicos
Idade (anos)	63 (57 - 67)	59 (45 - 74)	0,757
Sexo (f/m)	17/18	22/25	0,874
Hipertensão arterial n (%)	15 (42)	21 (46)	0,869
Diabetes mellitus	8 (23)	11 (23)	0,953
Tabagismo	5 (14)	8 (17)	0,737
Escore APACHE II	N/A	20 (14 - 23)	---
Escore SOFA	N/A	10 (8 - 12)	---
Origem da infecção n (%)
Respiratória	0	15 (31)	---
Abdominal	0	24 (51)	---
Urinária	0	4 (9)	---
Outras	0	4 (9)	---
Dose de noradrenalina (µg/kg/minuto)	0	0,4 (0,3 - 0,8)	---
Uso de vasopressina n (%)	0	13 (28)	---
Proteína C-reativa (mg/dL)	N/A	26 (19 - 32)	---
Hemodinâmicos
PAM (mmHg)	93 (74-97)	81 (74 - 93)	0,070
FC (bpm)	66 (61-76)	105 (95 - 117)	< 0,001*
ScvO2 (%)	N/A	74 (67 - 81)	---
Débito urinário (mL/kg/hora)	N/A	0,4 (0,1 - 0,9)	---
Pv-aCO2 (mmHg)	N/A	5 (4 - 8)	---
Lactato arterial (mmol/L)	N/A	1,8 (1,2 - 2,5)	---
Perfusão periférica
IP basal	5,6 (2,3 - 9,3)	3,6 (0,9 - 5,7)	0,013*

• APACHE II - Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; SOFA - Sequential Organ Failure Assessment; N/A - não se aplica/não disponível; PAM - pressão arterial média; FC - frequência cardíaca; ScvO₂ - saturação venosa central de oxigênio; Pv-aCO₂ - diferença de dióxido de carbono venoso-arterial; IP - índice de perfusão.
• ^*
  Valor de p estatisticamente significante para controle versus choque séptico.

A figura 1 e a tabela 2 mostram o ΔIP após a deflação do manguito de esfigmomanômetro. Ocorreram níveis evidentes e estatisticamente significantes mais baixos de ΔIP no Grupo choque séptico em comparação ao Grupo controle, apenas 15, 30 e 45 segundos após a deflação do manguito. No restante do período avaliado, não se observaram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos.

Figura 1
Delta do índice de perfusão durante a hiperemia reativa em pacientes dos grupos controle e choque séptico. O índice de perfusão foi medido na microcirculação da ponta dos dedos após isquemia no antebraço. Cada ponto das curvas representa os valores medianos para os grupos no momento de avaliação.

ΔIP - delta do índice de perfusão. * Valor de p estatisticamente significante para os Grupos Choque Séptico versus Controle.

Tabela 2
Delta do índice de perfusão durante a hiperemia reativa em pacientes controle e com choque séptico

Tempo após a desinflação (segundos)	ΔIP (%)		Valor de p
	Controle n = 35	Choque séptico n = 47
0	0	0	---
15	-19 (-56 - -9)	-100 (-100 - -43)	< 0,001*
30	48 (18 - 80)	7 (-16 - 31)	< 0,001*
45	70 (20 - 119)	25 (6 - 76)	0,010*
60	68 (25 - 116)	42 (14 - 95)	0,111
75	52 (21 - 112)	44 (20 - 97)	0,536
90	37 (18 - 98)	50 (16 - 92)	0,789
105	38 (12 - 80)	46 (16 - 97)	0,749
120	32 (8 - 71)	41 (14 - 79)	0,514
150	24 (2 - 68)	33 (7 - 51)	0,459
180	16 (1 - 46)	25 (8 - 51)	0,254
210	11 (-6 - 35)	17 (0 - 37)	0,470
240	16 (-6 - 30)	8 (-5 - 27)	0,709
270	6 (-14 - 17)	6 (-7 - 21)	0,829
300	9 (-21 - 25)	0 (-11 - 15)	0,755

• ΔIP - delta do índice de perfusão.
• ^*
  Valor de p estatisticamente significante para pacientes com choque séptico versus controle. O índice de perfusão foi medido na microcirculação da ponta do dedo após isquemia no antebraço. Os valores são expressos como medianas e variações interquartis (parênteses).

A tabela 3 apresenta o tempo até alcançar o pico de IP, o pico de IP (pico ∆IP), a média de ΔIP medido no intervalo do primeiro minuto (ΔIP_0-60) e no intervalo do segundo minuto (ΔIP_60-120) após a desinflação do manguito do esfigmomanômetro. Os picos de IP foram similares entre os grupos, embora o pico tenha sido atingido mais lentamente no grupo de pacientes sépticos. Além disto, a hiperemia reativa foi menor no grupo séptico na fase inicial/mecanossensorial representada pelo ΔIP_0-60. No entanto, não ocorreram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos na hiperemia reativa na última fase (metabólica) representada pelo ΔIP_60-120.

Tabela 3
Parâmetros de hiperemia reativa com utilização do índice de perfusão nos pacientes dos grupos controle e choque séptico

Parâmetros	Controle n = 35	Choque séptico n = 47	Valor de p
Tempo até o pico de IP (segundos)	48 (36 - 60)	70 (53 - 92)	< 0,001*
Pico ΔIP (%)	79 (30 - 137)	71 (32 - 125)	0,853
ΔIP0-60 (%)	39 (6 - 75)	01 (-19 - 40)	0,001*
ΔIP60-120 (%)	48 (18 - 98)	43 (18 - 93)	0,586

• IP - índice de perfusão; pico ΔIP - pico do índice de perfusão; ΔIP - delta do índice de perfusão.
• ^*
  Valor de p estatisticamente significante para choque séptico versus controle.

Com relação às análises de correlação (tabela 4), as disfunções de órgãos avaliadas pelo SOFA só tiveram correlação positiva fraca com o tempo até o pico de IP. Além disto, houve correlação positiva entre o ΔIP pico e as doses de vasopressores. Houve correlação negativa entre o tempo até o pico de IP e os níveis de proteína C-reativa. Observou-se também correlação positiva entre pressão arterial e ΔIP_0-60. Ocorreram correlações positivas entre níveis de proteína C-reativa, doses de vasopressores e ΔIP_60-120. Não houve correlações estatisticamente significantes com relação aos demais parâmetros.

Tabela 4
Testes de correlação entre tempo até o pico do índice de perfusão, delta pico do índice de perfusão, fase precoce/mecanossensorial da hiperemia reativa, fase tardia/metabólica de hiperemia reativa e parâmetros clínicos-hemodinâmicos

Parâmetros	Análise de correlação (r)
	Pico ΔIP	Valor de p	Tempo até o pico	Valor de p	ΔIP0-60	Valor de p	ΔIP60-120	Valor de p
Escore SOFA	0,08	0,55	0,29	0,04*	-0,10	0,47	0,11	0,45
Lactato arterial	-0,01	0,91	0,13	0,37	-0,18	0,21	-0,02	0,85
ScvO2	-0,26	0,10	0,05	0,76	-0,16	0,32	-0,21	0,19
Pv-aCO2	0,19	0,36	-0,02	0,88	0,17	0,40	0,04	0,85
PAM	0,04	0,79	-0,22	0,14	0,34	0,02*	0,04	0,74
Proteína C-reativa	0,31	0,06	-0,34	0,03*	0,26	0,13	0,34	0,04*
Dose de noradrenalina	0,41	0,004*	-0,04	0,74	0,23	0,13	0,42	0,003*

• Pico ΔIP - pico do índice de perfusão; ΔIP - delta do índice de perfusão; SOFA - Sequential Organ Failure Assessment; ScvO₂ - saturação venosa central de oxigênio; Pv-aCO₂ - diferença de dióxido de carbono venoso-arterial; PAM - pressão arterial média.
• ^*
  Valor de p estatisticamente significante para testes de correlação de Spearman.

DISCUSSÃO

Este foi o primeiro relato de uma avaliação da resposta ao tempo da hiperemia reativa no choque séptico avaliada por meio do IP. O principal achado deste estudo foi que o choque séptico, após a ressuscitação volêmica, leva a uma hipoperfusão periférica associada com hiporresponsividade precoce e reatividade vascular consideravelmente preservada na fase mais tardia. É possível, então, sugerir a existência no choque séptico de uma resposta hiperêmica periférica dependente do tempo, com uma significativa reserva microvascular isquêmica.

Os distúrbios microcirculatórios de múltiplos órgãos no choque, quando não corrigidos, parecem exercer potente influência nos desfechos.^(2,3) Um distúrbio microcirculatório comumente encontrado é o comprometimento da reatividade vascular,⁽⁵⁾ que pode ser estimada pela hiperemia reativa, que é o aumento do fluxo sanguíneo para os órgãos após uma breve oclusão arterial. Seu uso clínico mais comum é a avaliação da função endotelial por meio da biodisponibilidade de NO nos vasos de condutância.⁽²²⁾ Outro potencial uso clínico consiste na análise da reatividade microvascular nos tecidos globais, que representa uma proporção dos capilares, arteríolas e pequenas artérias recrutáveis com fornecimento de um fluxo mínimo.⁽⁴⁾

Demonstrou-se, em estudos prévios, que a hiperemia reativa está claramente reduzida no choque séptico, quando avaliada nas artérias condutoras dependentes de NO, demonstrando o dano endotelial como marcador precoce de prognóstico desfavorável.⁽⁶⁾ Igualmente, na microcirculação dos músculos esqueléticos, o comprometimento da hiperemia reativa se relacionou com falência de órgãos, sugerindo conexão entre a resposta isquêmica microvascular anormal e a hipoperfusão tissular.⁽⁴⁾ Por outro lado, nossos resultados demonstraram que a hiperemia reativa, quando medida na ponta do dedo por meio do IP, tem dinâmica no choque séptico, que é dependente do tempo: parece estar claramente reduzida apenas nos primeiros 45 segundos após o estímulo isquêmico, permanecendo amplamente preservada após esse período. Além disto, os picos de hiperemia reativa foram similares, embora o pico tenha sido atingido de forma mais lenta no grupo de pacientes com choque séptico.

À primeira vista, estes resultados poderiam sugerir que a microcirculação periférica pode estar relativamente preservada dos graves danos vasculares que ocorrem no choque séptico. Porém, relatos prévios mostraram, de forma coerente, em estudos realizados em animais⁽²³⁾ e em seres humanos,⁽²⁴⁾ que as clássicas alterações imunes/inflamatórias da sepse também têm um impacto na rede microvascular e nos tecidos adjacentes.

Uma possível explicação para estes resultados aparentemente contraditórios pode estar associada ao fato de que a magnitude da hiperemia reativa depende do órgão,^(4,12) do tipo de vaso^(4,6) e da fase de hiperemia avaliada.⁽²¹⁾ Assim, isto também depende de diferentes vias metabólicas presentes em diferentes tecidos. Enquanto o NO derivado do endotélio é um forte mediador da resposta dos vasos de condução^(6,22) e a ciclo-oxigenase tem influência na hiperemia reativa muscular,⁽²⁵⁾ a hiperemia reativa da pele e tecidos adjacentes é mediada por outros mecanismos, que incluem nervos sensitivos e fatores hiperpolarizantes.⁽¹²⁾ Curiosamente, muitos mediadores que atuam como fatores hiperpolarizantes na microcirculação estão aumentados na sepse em seres humanos, e incluem neuromediadores, como o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina⁽²⁶⁾ e o peróxido de hidrogênio derivado de estresse oxidativo.^(27,28) Níveis elevados de fatores hiperpolarizantes poderiam explicar a reatividade relativamente preservada da microcirculação cutânea, apesar dos danos causados pelo choque séptico. É necessário realizar a avaliação destes mediadores e da hiperemia reativa periférica, com o fim de confirmar esta hipótese.

A fase de resposta hiperêmica é também importante, porque as respostas precoces do fluxo parecem ser derivadas, principalmente, de mecanismos mecanossensoriais, enquanto fatores de tensão de cisalhamento e fatores metabólicos afetam as respostas mais tardias.⁽²¹⁾ Estes fatos poderiam explicar os diversos resultados previamente encontrados nas medidas por espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS) que avalia apenas os segundos iniciais da primeira fase hiperêmica.⁽⁴⁾ A avaliação da fase hiperêmica inicial no choque séptico com utilização do IP (ΔIP_0-60) corrobora os achados dos estudos com utilização do método de NIRS e, presumivelmente, acrescenta novas informações a respeito das fases mais tardias de hiperemia.

Nossos resultados estão também alinhados com os obtidos por Engelberger et al.,⁽²⁹⁾ que demonstraram que a endotoxemia aguda em seres humanos, um modelo da fase aguda da sepse, inibe, de forma seletiva, a reatividade vascular cutânea dependente de NO, enquanto a hiperemia reativa pós-isquêmica se mantém preservada.

É interessante que a inflamação sistêmica inferida pelos níveis de proteína C-reativa também parece ter influência diferenciada na hiperemia reativa medida com o IP. Enquanto outros relatos demonstraram clara correlação negativa com as medidas nos vasos de condução,⁽³⁰⁾ os nossos resultados demonstraram correlação positiva fraca a moderada com a fase metabólica da hiperemia reativa (ΔIP_60-120), também sugerindo um padrão inverso de resposta nestes territórios vasculares.

Com relação à resposta adrenérgica, nossos resultados demonstraram correlação positiva com as doses de noradrenalina, o pico de hiperemia reativa e a fase metabólica da hiperemia reativa (ΔIP_60-120). Além disto, como esperado, demonstraram perfusão periférica reduzida nos pacientes com choque séptico em comparação aos controles. É bem conhecido que, caracteristicamente, ocorre nos estados de choque uma intensa redistribuição do fluxo sanguíneo dos órgãos não vitais para os órgãos vitais, o que causa hipoperfusão periférica.⁽³¹⁾ A hipoperfusão periférica é gerada por um aumento da atividade neuro-humoral simpática^(31,32) e se associa com piora da perfusão sistêmica e pior prognóstico.^(15,32) Como relatos prévios demonstraram que o IP é um método muito sensível para respostas adrenérgicas,^(33,34) o estímulo adrenérgico (secundário à resposta simpática ao choque e uso de vasopressores) também se torna uma hipótese direta que poderia explicar a reatividade periférica relativamente preservada, a despeito da hipoperfusão periférica no grupo de pacientes sépticos: a existência de uma reserva isquêmica periférica no choque séptico.

No entanto, relatos clínicos prévios demonstraram de forma consistente que a hiperemia reativa tende a ser reduzida, e não aumentada, pelo estímulo alfa-adrenérgico direto quando medido na circulação cutânea.^(35,36) Ocorreram resultados similares em estudos de vasos de condutância⁽³⁷⁾ e nervos simpáticos musculares.⁽³⁸⁾ Mesmo no primeiro minuto após a desinflação do manguito, no qual a hiperemia estava reduzida no grupo com choque séptico (ΔIP_0-60), não houve correlação com as doses de noradrenalina. Outro fato interessante é que a sepse compromete a sinalização adrenérgica e gera hiporresponsividade dos receptores.⁽⁵⁾ Assim, a necessidade de doses crescentes de vasopressores poderia refletir uma dessensibilização adrenérgica. Igualmente, estes resultados não são adequados para diferenciar a resposta simpática ao choque e os efeitos adrenérgicos diretos dos vasopressores. Assim, o papel específico do estímulo simpático na resposta hiperêmica do IP ainda precisa ser melhor elucidado.

Independentemente da causa fisiopatológica, nossos resultados sugerem que a presença de hiporresponsividade precoce, ou a não utilização da reserva microvascular isquêmica, parece não se associar com o metabolismo anaeróbico sistêmico no choque séptico após ressuscitação volêmica, já que não houve correlação entre hiperemia reativa (fases inicial e tardia), ScvO₂ e lactato sanguíneo. É importante mencionar que isto ocorre apesar da correlação positiva da fase inicial da hiperemia reativa com a pressão arterial. Estes resultados são compatíveis com a desconexão previamente descrita entre a macro e a microcirculação no choque séptico.⁽³⁹⁾

Finalmente, encontramos uma correlação fraca, porém positiva, entre a falência de órgãos medida pelo SOFA e o tempo até o pico de IP. Contrariamente ao relato de He et al.,⁽¹⁶⁾ não observamos qualquer correlação entre o SOFA e o pico de hiperemia reativa medido com o IP. Além disto, esse relato identificou valores mais altos de hiperemia reativa em pessoas saudáveis, em comparação ao grupo séptico, provavelmente em razão de diferenças metodológicas entre ambos os estudos. Como nosso grupo descreveu antes, pacientes mais velhos têm valores basais mais altos de IP e uma menor hiperemia reativa, assim como fatores cardiovasculares de risco, como hipertensão, diabetes mellitus e tabagismo, que podem influenciar no teste de reatividade.⁽¹⁷⁾ Estes fatores foram controlados em nosso estudo.

O presente estudo teve algumas limitações. Primeiramente, foi realizado como ensaio preliminar em um único centro, com alta taxa de mortalidade (um hospital terciário). Reconhecemos que esta amostra foi relativamente limitada e que alguns de nossos achados devem ser interpretados como fatores geradores de hipóteses. Assim, é necessário um estudo maior e multicêntrico, com cálculo do tamanho da amostra, com a finalidade de confirmar tais achados. Em segundo lugar, só se obteve uma única medida, o que limita as conclusões a respeito da reprodutibilidade nos mesmos participantes. É necessário um estudo de evolução temporal para verificar o potencial do ΔIP como um parâmetro dinâmico. Em terceiro lugar, o número de pacientes não nos permitiu realizar análises de desfecho em um estudo prospectivo. Encontra-se atualmente em andamento em nosso grupo um estudo para verificar estes aspectos. Finalmente, pode-se argumentar que a microcirculação na ponta dos dedos não é representativa da microcirculação nos órgãos vitais. Porém, o monitoramento de leitos vasculares não vitais tem recebido crescente atenção para predição dos desfechos, já que, nos cenários comuns de choque, tais leitos vasculares são os primeiros a se deteriorarem e os últimos a serem restaurados após a ressuscitação.^(10,11) Assim, estes resultados acrescentam importantes informações para o monitoramento clínico, pois mostram a resposta dinâmica de hiperemia reativa periférica no choque séptico e sugerem que a hipoperfusão periférica é mais funcional e menos estrutural do que antes se considerava.

CONCLUSÕES

Neste estudo preliminar, identificamos que a hiperemia reativa em pacientes de choque séptico, quando avaliados por meio do índice de perfusão, parece estar comprometida apenas na fase inicial da resposta pós-isquêmica e permanece consideravelmente preservada na fase mais tardia, apesar dos graves danos vasculares da sepse. A avaliação da hiperemia reativa por meio do índice de perfusão parece não se correlacionar com a macro-hemodinâmica sistêmica, e apenas o tempo até o pico de índice de perfusão tem fraca correlação com a falência de órgãos avaliada, segundo o SOFA. Nossa hipótese é que os mecanismos responsáveis por estes achados podem ser mediados pela atividade simpática ou por mediadores imunometabólicos. No entanto, é necessário conduzir investigação adicional, para esclarecer estas suposições.

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Editado por

Editor responsável: Flávia Ribeiro Machado

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Apr-Jun 2018
• Data do Fascículo
  Jun 2018

Histórico

• Recebido
  19 Ago 2017
• Aceito
  25 Dez 2017