Ausência de efeito antinociceptivo decorrente da administração intravenosa de crotalfina em comparação com morfina, U50-488H ou fenilbutazona em equinos submetidos à estimulação térmica da pele íntegra

Guirro, Erica Cristina Bueno do Prado; Perotta, João Henrique; Paula, Márcio de; Cury, Yara; Valadão, Carlos Augusto Araújo

doi:10.1590/S0103-84782013005000021

Resumos

Crotalfina é um novo peptídeo analgésico que atua em receptores opioides kappa e delta promovendo potente analgesia em ratos submetidos a modelos de dor inflamatória, neuropática ou oncológica. Talvez a crotalfina possa ser utilizada para tratar a dor em outras espécies. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a resposta nociceptiva na região escapular e isquiática de cavalos tratados com crotalfina, morfina, U50-488H ou fenilbutazona e submetidos à estimulação térmica na pele íntegra. Dezoito cavalos da raça Puro Sangue Árabe foram alocados em cinco grupos experimentais: GC (5mL NaCl 0,9%), GCRO (3,8mg.kg-1 crotalfina), GK (160 µg.kg-1 U50-488H), GM (0,1mg.kg-1 morfina) e GF (4,4mg.kg-1 fenilbutazona). Os animais foram submetidos ao modelo de dor inflamatória por meio de estimulação térmica (140°C) e durante 24h avaliou-se a latência para o reflexo do frêmito cutâneo na região escapular (LRFCesc) e isquiática (LRFCisq). O U50-488H apresentou efeito antinociceptivo na região isquiática por duas horas, porém, nos demais momentos do grupo GK, bem como nos grupos GC, GCRO, GM e GF, não foi observado efeito antinociceptivo, visto que a LRFCesc e a LRFCisq na pele íntegra de cavalos não aumentaram em 24 horas de avaliação. Portanto, a crotalfina, a morfina, o U50-488H e a fenilbutazona não produziram efeito antinociceptivo relevante em equinos submetidos à estimulação térmica em pele íntegra.

analgésicos opioides; crotalfina; equinos; estimulação térmica; kappa; nociceptividade

Crotalphine is a novel analgesic peptide that acts on kappa and delta opioid receptors providing powerful analgesia in rats submitted to inflammatory, neuropathic or oncologic pain model. Maybe crotalphine can be used to treat pain in other species. So, the aim of this study was to evaluate nociceptive response at scapular and isquiatic region of horses treated with crotalphine, morphine, U50-488H or phenylbutazone and submitted to thermal stimulation in complete skin. Eighteen Arabian horses were allocated in five experimental groups: GC (5mL NaCl 0.9%), GCRO (3.8ng.kg-1 crotalphine), GK (160 µg.kg-1 U50-488H), GM (0.1mg.kg-1 morphine) and GP (4.4mg.kg-1 phenylbutazone). Animals were submitted to inflammatory pain model by thermal stimulation (140°C) and during 24h latency to skin twitch at scapular and isquiatic region were evaluated. The U50-488H produced antinociceptive effect at isquiatic region along two hours, but, in other moments of GK and in the other groups there was not antinociceptive effect, because LRFCesc and LRFCisq in complete skin of horses did not increase during 24h evaluation. Thus, crotalphine, morphine, U50-488H and phenylbutazone did not cause relevant antinociceptive effect in horses submitted to thermal stimulation in complete skin.

crotalphine; horses; kappa; opioids; nociception; thermal stimulation

Ausência de efeito antinociceptivo decorrente da administração intravenosa de crotalfina em comparação com morfina, U50-488H ou fenilbutazona em equinos submetidos à estimulação térmica da pele íntegra

Lake of antinociceptive effect caused by intravenous administration of crotalphine em comparision to morphine, U50-488H or phenylbutazone in horses submitted to thermal stimulation of the normal skin

Erica Cristina Bueno do Prado Guirro^I,¹ 1 Autor para correspondência. ; João Henrique Perotta^II; Márcio de Paula^III; Yara Cury^IV; Carlos Augusto Araújo Valadão^V

^ICurso de Medicina Veterinária, Universidade Federal do Paraná (UFPR), 85950-000, Palotina, PR, Brasil. E-mail: ericaguirro@ufpr.br ^IICurso de Medicina Veterinária, Universidade Federal do Recôncavo Baiano (UFRB), Cruz das Almas, BA, Brasil

^IIIConsórcio da Indústria Farmacêutica (COINFAR), São Paulo, SP, Brasil

^IVLaboratório de Patofisiologia, Instituto Butantan, São Paulo, SP, Brasil

^VDepartamento de Clínica e Cirurgia Veterinária, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Jaboticabal, SP, Brasil

RESUMO

Crotalfina é um novo peptídeo analgésico que atua em receptores opioides kappa e delta promovendo potente analgesia em ratos submetidos a modelos de dor inflamatória, neuropática ou oncológica. Talvez a crotalfina possa ser utilizada para tratar a dor em outras espécies. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a resposta nociceptiva na região escapular e isquiática de cavalos tratados com crotalfina, morfina, U50-488H ou fenilbutazona e submetidos à estimulação térmica na pele íntegra. Dezoito cavalos da raça Puro Sangue Árabe foram alocados em cinco grupos experimentais: GC (5mL NaCl 0,9%), GCRO (3,8mg.kg^-1 crotalfina), GK (160 µg.kg^-1 U50-488H), GM (0,1mg.kg^-1 morfina) e GF (4,4mg.kg^-1 fenilbutazona). Os animais foram submetidos ao modelo de dor inflamatória por meio de estimulação térmica (140°C) e durante 24h avaliou-se a latência para o reflexo do frêmito cutâneo na região escapular (LRFCesc) e isquiática (LRFCisq). O U50-488H apresentou efeito antinociceptivo na região isquiática por duas horas, porém, nos demais momentos do grupo GK, bem como nos grupos GC, GCRO, GM e GF, não foi observado efeito antinociceptivo, visto que a LRFCesc e a LRFCisq na pele íntegra de cavalos não aumentaram em 24 horas de avaliação. Portanto, a crotalfina, a morfina, o U50-488H e a fenilbutazona não produziram efeito antinociceptivo relevante em equinos submetidos à estimulação térmica em pele íntegra.

Palavras-chave: analgésicos opioides, crotalfina, equinos, estimulação térmica, kappa, nociceptividade.

ABSTRACT

Crotalphine is a novel analgesic peptide that acts on kappa and delta opioid receptors providing powerful analgesia in rats submitted to inflammatory, neuropathic or oncologic pain model. Maybe crotalphine can be used to treat pain in other species. So, the aim of this study was to evaluate nociceptive response at scapular and isquiatic region of horses treated with crotalphine, morphine, U50-488H or phenylbutazone and submitted to thermal stimulation in complete skin. Eighteen Arabian horses were allocated in five experimental groups: GC (5mL NaCl 0.9%), GCRO (3.8ng.kg^-1 crotalphine), GK (160 µg.kg^-1 U50-488H), GM (0.1mg.kg^-1 morphine) and GP (4.4mg.kg^-1 phenylbutazone). Animals were submitted to inflammatory pain model by thermal stimulation (140°C) and during 24h latency to skin twitch at scapular and isquiatic region were evaluated. The U50-488H produced antinociceptive effect at isquiatic region along two hours, but, in other moments of GK and in the other groups there was not antinociceptive effect, because LRFCesc and LRFCisq in complete skin of horses did not increase during 24h evaluation. Thus, crotalphine, morphine, U50-488H and phenylbutazone did not cause relevant antinociceptive effect in horses submitted to thermal stimulation in complete skin.

Key words: crotalphine, horses, kappa, opioids, nociception, thermal stimulation.

INTRODUÇÃO

Os opioides são importantes analgésicos que atuam por diversos mecanismos após ligarem-se aos receptores mu, kappa e delta (GAVERIAUX-RUFF & KIEFFER, 1999), principalmente reduzindo a liberação de neurotransmissores e, consequentemente, reduzindo a transmissão neuronal (DICKENSON & SULLIVAN, 1987; SCHULTZ & GROSS, 2001).

A morfina é o padrão dos agonistas mu e a dose terapêutica para equinos varia de 0,04a 0,1mg kg^-1. Embora alguns autores relatem efeitos cardiorrespiratórios e aumento da atividade locomotora espontânea adversos (THURMON et al., 1996; MUIR et al., 2001), GUIRRO et al. (2010) consideram seguro o uso de 0,1mg kg^-1 de morfina em equinos. Buscando associar a analgesia dos opioides à menor incidência de efeitos adversos, pesquisas com agonistas kappa têm sido realizadas. O U50-488 é considerado o padrão do grupo (DHAWAN et al., 1989) e o uso de 160mg/kg em equinos induz analgesia potente com efeitos adversos discretos e irrelevantes (KAMERLING et al., 1988).

Segundo Vital Brazil relatou na primeira metade do século XX, vítimas de acidente crotálico não apresentavam reação inflamatória intensa e relatavam analgesia local (SOUSA & SILVA et al., 1996). Posteriormente, identificou-se a presença de peptídeo opioide no veneno de Crotalus durissus terrificus e a aplicação deste em ratos promove analgesia significativa e prolongada em modelos de dor inflamatória (BRIGATTE et al., 2001), neuropática (GUTIERREZ, 2005) e oncológica (BRIGATTE et al., 2004). Mais recentemente, tal peptídeo opioide foi sintetizado e denominado crotalfina (GIORGI et al., 1993).

A crotalfina atua em receptores kappa centrais (PICOLO et al., 1998; BRIGATTE et al., 2001) e, perifericamente, atua em receptores kappa, delta e interfere na via óxido nítrico-GMPc L-arginina e nos canais K+ ATP-dependentes (PICOLO et al., 2000; PICOLO et al., 2003; PICOLO & CURY, 2004). A administração de crotalfina em roedores produz analgesia efetiva e persistente, livre de efeitos adversos clínicos ou comportamentais (PICOLO et al., 2000; BRIGATTE et al., 2001; PICOLO & CURY, 2004; NUNES et al., 2007) e, portanto, surge uma nova perspectiva em relação ao uso de crotalfina em outras espécies.

Os antiinflamatórios não esteroidais também são utilizados no tratamento da resposta inflamatória e da dor de origem inflamatória e a fenilbutazona na dose de 2,2 a 4,4mg kg^-1 é frequentemente prescrita para equinos (MAY, 1992).

Dessa maneira, o objetivo deste trabalho foi avaliar e comparar a resposta nociceptiva de equinos tratados com crotalfina, morfina, U50-488H ou fenilbutazona submetidos à estimulação térmica em pele íntegra.

MATERIAL E MÉTODOS

Dezoito equinos da raça Puro Sangue Árabe, sendo nove machos e nove fêmeas não prenhes, entre quatro e seis anos de idade, pesando 377±27kg, foram selecionados após exame físico, hemograma completo e avaliação da proteína total. Todos os animais passaram por 30 dias de adaptação à rotina experimental. Para evitar possíveis alterações, os ensaios experimentais foram iniciados sempre às 8h e todo o estudo ocorreu entre setembro e outubro do mesmo ano.

Em cada equino, a região escapular e isquiática contra-lateral foram submetidas à tricotomia e utilizou-se tinta preta para pintar a pele dos animais para uniformizar a absorção e reflexão da luz, porém a temperatura da pele do animal não foi aferida. Estabeleceu-se um ponto central e foi desenhado um círculo ao redor, com 5cm de raio, empregando-se tinta branca. A cauda dos animais foi enfaixada. Foi realizada a introdução de um cateter venoso 14G na veia jugular para administração dos fármacos a serem testados e os animais foram mantidos em repouso por 30 minutos.

Em TB (tempo basal) avaliou-se a latência para o reflexo do frêmito cutâneo na região escapular (LRFCesc) e isquiática (LRFCisq) a partir da aferição do tempo necessário para causar resposta aversiva à exposição de luz artificial de alta intensidade. Para tanto, empregou-se um processador para registrar o tempo de exposição a um foco de luz artificial^a com temperatura constante em 140°C. Seguindo as recomendações do fabricante, para garantir foco único o feixe de luz foi aproximado do animal até que houvesse sobreposição de dois pontos luminosos, o que ocorria a cerca de 20cm da pele. O foco foi direcionado ao ponto central previamente desenhado na pele até que o animal apresentasse frêmito cutâneo. Considerou-se 10 segundos como o tempo de corte para evitar queimaduras.

Após 20 minutos, foi realizada a injeção intravenosa dos fármacos conforme o grupo: GC (5mL de NaCl 0,9%), GCRO (3,8mg. kg^-1 de crotalfina), GM (0,1mg.kg^-1 de morfina), GK (160 µg.kg^-1 de U50-488H) e GF (4,4mg.kg^-1 de fenilbutazona), sendo o volume final ajustado em 5mL utilizando-se NaCl 0,9%. Imediatamente verificou-se LRFCesc e LRFCisq e este foi considerado o momento T0. Reavaliações ocorreram em T1h, T2h, T3h, T6h, T12h e T24h. Tais avaliações foram realizadas sempre pelo mesmo avaliador oculto, que desconhecia o tratamento ao qual o animal havia sido submetido.

Cada grupo experimental foi constituído por oito animais e todos os animais foram utilizados mais de uma vez. A distribuição dos animais foi parcialmente aleatória, pois cada grupo experimental deveria ter quatro machos e quatro fêmeas, não houve reutilização dos animais antes de 15 dias e nenhum animal foi utilizado duas vezes no mesmo grupo.

Quanto à análise estatística, utilizou-se Kruskal-Wallis, seguido pelo teste post hoc de Dunn (p≤ 0,05) na comparação entre grupos; aplicou-se o teste Friedman em blocos com repetições múltiplas, seguido pelo teste de Dunnett (P≤0,05) na comparação entre tempos.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

O U50-488H aumentou o LRFCisq entre T1h e T2h, porém não interferiu em LRFCesc durante todo o estudo. No grupo que recebeu NaCl 0,9% verificou-se aumento de LRFCesc em T12h e nenhuma alteração significativa em LRFCisq. Nos grupos tratados com morfina, crotalfina ou fenilbutazona não houve alteração em LRFCesc e de LRFCisq, conforme exibe a tabela 1.

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Os resultados demonstram que os opioides utilizados nos equinos foram pouco eficientes para produzir efeito antinociceptivo em tecido não lesionado. Isso corrobora STEIN (1993) e ANTONIJEVIC et al. (1995) que inferem que a ação antinociceptiva dos agonistas opioides é pronunciada no tecido inflamado, mas pouco evidente em tecidos íntegros em diversas espécies animais. O sistema opioidérgico é eficiente para modular a resposta nociceptiva no tecido inflamado (TRUONG et al., 2003) conforme a natureza do estímulo e o estágio da reação inflamatória tecidual (MILLAN, 1986) que podem ativar os receptores opioides periféricos (STEIN & LANG, 2009). Também nos tecidos periféricos é necessário haver inflamação tecidual para que a morfina promova adequado efeito analgésico (LIKAR et al., 2001). A aplicação do estímulo térmico sobre o mesmo ponto poderia ter favorecido a instalação de hiperalgesia (LEMONICA & PEREIRA, 1992) e, portanto, foi importante estabelecer o tempo de corte ao estímulo térmico para evitar dano tecidual.

Na maioria dos estudos com equinos em que se verificou que os opioides produziram ação analgésica precoce e com duração de moderada a prolongada, utilizou-se modelo experimental em que havia injúria tecidual prévia (KALPRAVIDH et al., 1984; KAMERLING et al., 1988; BOATWRIGHT et al., 1996; SKARDA & MUIR III, 2003). Como no presente estudo não havia inflamação prévia, os opioides não foram efetivos em interferir no limiar nociceptivo frente à estimulação térmica.

Os antiinflamatórios não esteroidais atuam na cascata do ácido aracdônico e na síntese de prostaglandinas (MITTEN & HINCHCLIFF, 1997). Portanto, a ausência de inflamação tecidual prévia tornou a fenilbutazona ineficaz em interferir no limiar nociceptivo.

O método de avaliação do efeito analgésico de um fármaco a partir da mensuração do tempo de latência para desencadear o frêmito cutâneo em equinos já foi utilizado em pôneis (PIPPI et al., 1979) e em equinos (KAMERLING et al., 1985). Ao estudar a analgesia da buprenorfina em equinos, CARREGARO et al. (2007) inferem que tal método foi o mais sensível. Ao empregar a mesma metodologia, DHANJAL et al. (2009) observaram que o tramadol não aumentou o limiar à estimulação térmica no tecido íntegro de equinos.

Geralmente, nos estudos com equinos, a latência necessária para provocar o frêmito cutâneo frente a uma temperatura constante e conhecida é observada na cernelha (KAMERLING et al., 1985) e na região dorsal da articulação escapulo-umeral (CARREGARO et al., 2007). No presente estudo, além da região escapular utilizou-se a região isquitática visto alguns animais receberam injeção de agonista kappa e a distribuição espinhal de receptores opioide kappa restringe-se ao segmento lombo-sacro (SINATRA, 1993). Outra questão importante é o período de avaliação, pois KAMERLING et al. (1985) inferem que após 15 horas de avaliação pode ocorrer aumento da latência possivelmente decorrente da variação na liberação de opioides endógenos conforme o ciclo circadiano. No presente trabalho, houve avaliação em T24h, porém desde as primeiras aferições já não havia sido observado efeito antinociceptivo significativo. Portanto, mesmo que se excluam as avaliações na 24a hora, o resultado deste estudo não será alterado.

A dose de crotalfina utilizada no GCRO foi calculada a partir da extrapolação alométrica da dose de crotalfina administrada com sucesso na analgesia de ratos (PICOLO & CURY, 2004). Um prévio estudo (GUIRRO, 2008) verificou que a dose de 3,8mg.kg^-1 de crotalfina em equinos não alterou a atividade locomotora espontânea, a micção e a defecação dos animais e gerou apenas eventuais sinais estereotipados como bocejos e mastigação na primeira hora após a aplicação do fármaco, provavelmente decorrentes da menor liberação de dopamina causada pelo uso dos opioides agonistas de receptores kappa (DUKE et al., 1997).

Os estudos já realizados com roedores demonstram que o peptídeo presente no veneno crotálico ou a crotalfina apresenta importante efeito antinociceptivo, já comprovado em estudos que empregaram modelo de dor neuropática induzida pela constrição crônica do nervo isquiático (GUTIERREZ, 2005) e em modelo de dor oncológica induzida experimentalmente (BRIGATTE et al., 2004), ambos com roedores. Nos estudos com dor inflamatória, o efeito antinociceptivo do veneno crotálico ou da crotalfina foi confirmado no modelo das contorções abdominais induzidas pelo ácido acético (GIORGI et al., 1993) e no modelo de hiperalgesia induzida pela carragenina ou prostaglandina (PICOLO et al., 2000; PICOLO & CURY, 2004). No modelo da placa quente, o veneno crotálico produziu efeito antinociceptivo por até cinco dias (BRIGATTE et al., 2001).

Nos estudos supracitados que avaliaram o efeito analgésico da crotalfina, já havia alguma injúria tecidual prévia ou, então, inflamação induzida. Isso justifica a efetividade da crotalfina, enquanto no presente estudo não se observou efeito significativo. Por ser um opioide, a crotalfina em tecido íntegro torna-se pouco efetiva, pois sua ação analgésica baseia-se na liberação de IL-10, um mediador que possui ação antiinflamatória (FIORENTINO et al., 1991; WALL MALEFYT et al., 1991), e na elevação do nível plasmático de glicocorticóides por meio da estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (CHISARI et al., 1998).

CONCLUSÃO

A crotalfina, a morfina, o U50-488H e a fenilbutazona não produzem efeito antinociceptivo relevante em equinos submetidos à estimulação térmica em pele íntegra.

AGRADECIMENTOS

Ao Sr. Wiliiam Marandola, representante do COINFAR, pela doação de crotalfina. À FAPESP (processo n.05/04480-0) e ao CNPq (processo n.140038/2006-0) pelo suporte financeiro.

FONTE DE AQUISIÇÃO

a - Dolorimeter model 331 - IITC Inc. Life Science Instruments, USA

COMITÊ DE ÉTICA E BIOSSEGURANÇA

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Bem-estar Animal da FCAV/UNESP - Jaboticabal (processo n.009974-05).

Recebido 03.05.12

Aprovado 08.11.12

Devolvido pelo autor 23.12.12

CR-2012-0127.R2

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Autor para correspondência.

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
15 Mar 2013
Data do Fascículo
Abr 2013

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