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Síndrome antifosfolípide

Resumos

Condição adquirida, sistêmica, caracterizada por tromboses recorrentes no sistema arterial, venoso ou ambos, a síndrome antifosfolípide pode ser primária ou secundária, esta última mais associada ao lúpus eritematoso sistêmico e menos freqüentemente a infecções, fármacos e outras doenças. São marcadores sorológicos da síndrome antifosfolípide os anticorpos antifosfolípides anticoagulante lúpico e anticardiolipina. O critério diagnóstico primário inclui trombose arterial ou venosa e morte fetal recorrente. Cerca de 41% dos pacientes apresentam lesões cutâneas como primeiro sinal da síndrome, que também pode provocar livedo reticular, ulcerações cutâneas, vasculite livedóide, entre outras manifestações. Seu controle consiste principalmente no tratamento e profilaxia da trombose com anticoagulantes e antiagregantes plaquetários.

Manifestações cutâneas; Síndrome antifosfolipídica; Trombose


Antiphospholipid syndrome is an acquired multisystem disorder characterized by recurrent thromboses in the arterial system, venous system, or both. Antiphospholipid syndrome is classified into 2 groups: primary and secondary. Secondary antiphospholipid syndrome is often associated with systemic lupus erythematosus and less frequently with infections, drugs and other diseases. Serologic markers are antiphospholipid antibodies, lupus anticoagulant and anticardiolipin. The primary diagnostic criteria include arterial thrombosis or venous thrombosis and recurrent fetal loss. About 41% of patients with lupus anticoagulant have skin lesions as the first sign of antiphospholipid syndrome. Cutaneous manifestations include livedo reticularis, cutaneous ulceration and livedo vasculitis. The mainstays of prophylaxis and treatment of thrombosis are anticoagulant and antiplatelet agents.

Skin manifestations; Antiphospholipid syndrome; Thrombosis


EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA

Síndrome antifosfolípide* * Trabalho realizado no Serviço de Dermatologia do Hospital de Clínicas de Curitiba - Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal do Paraná - UFPR (PR) - Brasil.

Jesus Rodriguez SantamariaI; Daniela BadziakII; Michelle Ferreira de BarrosII; Fernando Luiz MandelliIII; Leila Cristina CavalinIV; Maurício Shigueru SatoV

IProfessor Assistente de Dermatologia - Departamento de Clínica Médica - UFPR (PR). Mestre em Dermatologia pela Escola Paulista de Medicina - Universidade Federal de São Paulo - Unifesp (SP)

IIMédica Residente R2 do Serviço de Dermatologia da Universidade Federal do Paraná - UFPR (PR)

IIIMédico Rspecializando E2 do Serviço de Dermatologia - Universidade Federal do Paraná - UFPR (PR)

IVMédica Residente R1 do Serviço de Dermatologia da Universidade Federal do Paraná - UFPR (PR)

VMédico Especializando E1 do Serviço de Dermatologia da Universidade Federal do Paraná - UFPR (PR)

Endereço para correspondência Endereço para correspondência Jesus Rodriguez Santamaria Rua General Aristides Athayde Junior, 1039 - Bigorrilho 80710-520 Curitiba PR Tel.: (41) 3233-7479 / Fax: (41) 3233-7479 E-mail: jsantamaria@uol.com.br

RESUMO

Condição adquirida, sistêmica, caracterizada por tromboses recorrentes no sistema arterial, venoso ou ambos, a síndrome antifosfolípide pode ser primária ou secundária, esta última mais associada ao lúpus eritematoso sistêmico e menos freqüentemente a infecções, fármacos e outras doenças. São marcadores sorológicos da síndrome antifosfolípide os anticorpos antifosfolípides anticoagulante lúpico e anticardiolipina. O critério diagnóstico primário inclui trombose arterial ou venosa e morte fetal recorrente. Cerca de 41% dos pacientes apresentam lesões cutâneas como primeiro sinal da síndrome, que também pode provocar livedo reticular, ulcerações cutâneas, vasculite livedóide, entre outras manifestações. Seu controle consiste principalmente no tratamento e profilaxia da trombose com anticoagulantes e antiagregantes plaquetários.

Palavras-chave: Manifestações cutâneas; Síndrome antifosfolipídica; Trombose

ABSTRACT

Antiphospholipid syndrome is an acquired multisystem disorder characterized by recurrent thromboses in the arterial system, venous system, or both. Antiphospholipid syndrome is classified into 2 groups: primary and secondary. Secondary antiphospholipid syndrome is often associated with systemic lupus erythematosus and less frequently with infections, drugs and other diseases. Serologic markers are antiphospholipid antibodies, lupus anticoagulant and anticardiolipin. The primary diagnostic criteria include arterial thrombosis or venous thrombosis and recurrent fetal loss. About 41% of patients with lupus anticoagulant have skin lesions as the first sign of antiphospholipid syndrome. Cutaneous manifestations include livedo reticularis, cutaneous ulceration and livedo vasculitis. The mainstays of prophylaxis and treatment of thrombosis are anticoagulant and antiplatelet agents.

Keywords: Skin manifestations; Antiphospholipid syndrome; Thrombosis

INTRODUÇÃO

A síndrome antifosfolípide (SAF) é desordem sistêmica, auto-imune, caracterizada por trombose arterial e/ou venosa, morte fetal e abortos espontâneos recorrentes, e trombocitopenia, acompanhada de títulos elevados de anticorpos antifosfolípides (AAF): anticoagulante lúpico e/ou anticardiolipina. A síndrome antifosfolípide foi descrita originariamente em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, e nos últimos 20 anos tem sido descrito envolvimento de muitos órgãos. Manifestações cutâneas são freqüentes e em 41% dos pacientes podem representar a primeira manifestação da síndrome.1 O livedo reticular e as ulcerações cutâneas são as manifestações dermatológicas de maior prevalência. O tratamento é baseado em medicamentos antiagregantes plaquetários e anticoagulantes.2

O objetivo desta revisão é familiarizar os leitores com aspectos históricos, epidemiológicos e etiopatogênicos, manifestações clínicas, diagnóstico laboratorial, diagnóstico diferencial, tratamento e prognóstico da síndrome antifosfolípide.

HISTÓRICO

O primeiro anticorpo antifosfolípide (AAF), que reage com antígenos de coração bovino, foi detectado em pacientes com sífilis em 1906.3 Foi identificado posteriormente como cardiolipina, um fosfolípide mitocondrial.4

Conley e Hartmann foram os primeiros a descrever, em 1952, a presença de anticoagulante circulante em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES).5

Em 1963 Bowie et al.6 chamaram a atenção para a relação entre anticoagulantes sistêmicos em pacientes com LES e eventos tromboembólicos.

Feinstein, Rapaport em 19727 sugeriram para esse anticoagulante circulante o nome de "anticoagulante lúpico", e Nilsson et al.,8 em 1975, o associaram com abortos espontâneos recorrentes.

Em 1983 Hughes9 descreveu a associação entre anticorpos antifosfolípides e trombose arterial e venosa.

Em 1987 Harris et al.10 propuseram o nome de síndrome antifosfolípide.

No início dos anos 90, dois grupos descobriram que alguns anticorpos anticardiolipina requeriam a presença uma proteína ligada à fosfolípide do plasma (antib2-glicoproteína I) para ligar-se à cardiolipina.11,12

EPIDEMIOLOGIA

Freqüência

A freqüência na população em geral é desconhecida. AAFs podem ser encontrados em 50% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) e em percentual que varia de um a 5% de população saudável, tendendo a ocorrer mais freqüentemente em indivíduos idosos. Estudos recentes sugerem que a ocorrência da síndrome antifosfolípide em pacientes com LES é de 34% a 42%.13 Em um estudo de 100 pacientes com trombose venosa sem história de LES, 24% tinham anticorpo anticardiolipina, e 4%, anticoagulante lúpico.14

Mortalidade/morbidade

A síndrome antifosfolípide pode contribuir para aumento na freqüência de acidentes cerebrovasculares, especialmente em indivíduos jovens,15 bem como de ocorrência de infarto do miocárdio. Doença cardíaca valvular pode ser mais agressiva, requerendo troca da válvula.16 Embolia ou trombose pulmonar recorrente pode levar à hipertensão pulmonar.15

A síndrome antifosfolípide catastrófica é manifestação séria e comumente fatal (índice de mortalidade de aproximadamente 50%), caracterizada por infartos em vários órgãos em período que pode variar de dias a semanas.17,18

Embora a perda fetal espontânea ocorra mais comumente no segundo ou terceiro trimestre da gestação, pode acontecer em qualquer época desse período.19

Raça

Não há predominância de raça na SAF.20

Sexo

Predominância no sexo feminino principalmente da SAF secundária. Segue a associação de SAF com LES e outras doenças do tecido conjuntivo onde há predominância do sexo feminino.20

Idade

A SAF ocorre comumente em indivíduos jovens e adultos de meia-idade, mas pode manifestar-se em crianças e idosos. Há relato em crianças com menos de oito meses.20

ETIOLOGIA

Causas

A síndrome antifosfolípide é desordem auto-imune de causa desconhecida. Tem sido relatada a associação de anticorpos antifosfolípides com doenças auto-imunes ou reumáticas, malignidades, doenças hematológicas, infecções, doenças neurológicas e drogas (Quadro 1).21


Predisposição genética

Associação familial: AAFs são mais freqüentemente encontrados em parentes de indivíduos com SAF. Um estudo mostrou incidência de 33%.22

Associação com HLA: recentes estudos revelaram associação entre AAF e grupos de indivíduos portadores de determinados genes HLA, incluindo DRw53, DR7 (principalmente indivíduos de origem hispânica) e DR4 (mais em indivíduos brancos).23

FISIOPATOLOGIA

Ocorre alteração na regulação da homeostasia da coagulação sangüínea. Os mecanismos pelos quais os AAFs interagem com a cascata da coagulação, produzindo eventos clínicos, são especulativos e ainda não foram completamente elucidados. A presença de lesão endotelial associada à presença de um AAF é requisito para uma complicação trombótica.

Possíveis mecanismos pelos quais AAFs induzem eventos trombóticos: 24,25

1. AAFs podem ligar-se com fosfolípides de membrana das plaquetas, resultando em aumento de sua adesão e agregação.

2. AAFs podem combinar-se com fosfolípides da membrana das células endoteliais junto com antib2-glicoproteína I (b2-GP I) e induzir a ativação da célula endotelial, levando a alteração na expressão das moléculas de adesão, secreção de citocinas e metabolismo das prostaciclinas, aumentando a adesão e agregação das plaquetas.

3. Lesão da célula endotelial também pode levar à diminuição da produção de fator relaxante derivado do endotélio e conseqüentemente aumentar o vasoespasmo e isquemia.

4. Na síndrome antifosfolípide secundária, a lesão vascular endotelial já ocorreu, aumentando oclusão/espasmo, isquemia/infarto vascular e alteração na reperfusão.

5. AAFs podem interferir na interação das proteínas C e S da coagulação e conseqüentemente afetar a formação do complexo de controle da coagulação (proteína C ativada, proteína S e fator V).

Possíveis mecanismos pelos quais AAFs podem ser produzidos: 26-28

1. Auto-imunidade.

2. AAFs representam uma resposta a antígenos da membrana interna (por exemplo, fosfoserina) que são expostos por células não eliminadas da circulação devido a sobrecarga ou defeito no sistema de limpeza.

3. AAFs podem também ser anticorpos de reação cruzada induzidos por antígenos exógenos de microorganismos infecciosos (por exemplo, virais ou bacterianos).

CRITÉRIOS DE CLASSIFICAÇÃO E DIAGNÓSTICO

O diagnóstico é dependente de alta suspeição clínica e confirmação por meio de achados laboratoriais. Quando tromboses arteriais ou venosas ocorrem em pacientes que não possuem fatores de risco óbvios para trombose ou quando eventos trombóticos são recorrentes, deve-se considerar SAF.29 Entretanto, o diagnóstico pode ser difícil devido à grande variedade de manifestações clínicas e dificuldades laboratoriais referentes a técnicas de detecção e padronização de resultados. Além disso, os níveis de anticorpos antifosfolípides podem aumentar, diminuir ou eventualmente desaparecer no decurso da doença.30

Devido às dificuldades de diagnóstico, critérios de classificação para síndrome antifosfolípide foram formulados em recente consenso (Quadro 2).29


O diagnóstico definitivo da SAF requer a presença de pelo menos um critério clínico e um laboratorial, não havendo limites de intervalo entre o evento clínico e o achado laboratorial. Devido à falta de consenso mundial para diferenciar níveis baixos de anticorpos anticardiolipina de moderados a altos, são aceitas três definições: a) 15 ou 20 unidades fosfolipídicas separam níveis de anticorpos anticardiolipina baixos de moderados; b) duas ou 2,5 vezes o nível médio de anticorpos anticardiolipina; c) o nonagésimo nono percentil de níveis de anticardiolipina da população normal.29

A síndrome antifosfolípide pode ser classificada como primária ou secundária. A primária ocorre na ausência de doenças associadas ou de base, sendo mais comum do que a secundária,2 que se caracteriza pela associação com largo espectro de doenças.21

No lúpus eritematoso sistêmico (LES) os anticorpos antifosfolípides estão presentes em mais de um terço dos pacientes, porém nem todos apresentam a síndrome clínica.2 As características clínicas e os anticorpos específicos são similares na SAF primária e secundária, e o curso clínico da SAF secundária é independente da atividade ou gravidade do LES.31

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A manifestação clínica mais comum da síndrome antifosfolípide é a trombose, podendo afetar vasos arteriais e venosos de qualquer órgão. A trombose venosa, particularmente em membros inferiores,25 ocorre em mais de 55% dos pacientes com SAF.32 Outros locais acometidos incluem as veias renais, retinianas e hepáticas.25 A trombose arterial envolve o cérebro em mais de 50% dos casos, causando acidentes isquêmicos transitórios (AIT) e acidentes vasculares cerebrais (AVC); aproximadamente 90% dos pacientes abaixo de 50 anos com AIT apresentam anticorpos antifosfolípides positivos.33 Outros locais de trombose arterial incluem o coração, olhos, rins e artérias periféricas.32 Na SAF os episódios de trombose podem ocorrer em leitos vasculares infreqüentemente afetados por outros estados pró-trombóticos.

Várias complicações obstétricas podem estar associadas à SAF, incluindo aborto (principalmente no final do primeiro trimestre), morte fetal (no segundo e terceiro trimestres de gestação), pré-eclâmpsia, retardo do crescimento intra-uterino e síndrome Hellp.21 A perda fetal após 10 semanas de gestação é característica de portadoras de SAF, contrastando com a que se verifica na população geral, em que os abortos são mais freqüentes durante as nove primeiras semanas de gestação32 e associados a diversas causas.33

O espectro de manifestações clínicas da SAF é grande, podendo acometer vários órgãos, caracterizando-se por predomínio de microangiopatia trombótica ou isquemia secundária a eventos tromboembólicos34 (Quadro 3).


Manifestações cutâneas

As manifestações cutâneas em geral são explicadas pela oclusão vascular e representam marca para o diagnóstico e para a necessidade de extensa investigação sistêmica, pois em 41% dos pacientes com SAF constituem o primeiro sinal de doença.2,35

O livedo reticular (Figura 1) e as úlceras cutâneas são as lesões dermatológicas mais freqüentes,30 o primeiro caracterizado por lesões vasculares purpúricas e mosqueadas, com localização, extensão, infiltração e regularidade de padrões diferentes, podendo ser fisiológico ou associado a várias condições, tais como LES e outras condições imunológicas, doenças infecciosas e embolização de colesterol.2 A associação entre SAF e livedo reticular moderado a grave é significativa,2 e usualmente as lesões são disseminadas, infiltradas e com padrão irregular.30


A síndrome de Sneddon, caracterizada por livedo reticular extenso e acidentes cerebrovasculares,30,36,37 pode associar-se à SAF, e o estado de hipercoagubilidade justifica suas características;30 ausência de anticorpos antifosfolípides, entretanto, tem sido descrita.2

As úlceras cutâneas normalmente aparecem nas extremidades, embora possam ocorrer em outras áreas, e deixam cicatrizes atróficas.30 Distinguem-se quatro tipos de úlceras: 1. pequenas úlceras dolorosas na perna, de vasculite livedóide; 2. úlceras grandes semelhantes ao pioderma gangrenoso; 3. úlceras do tipo de Degos; 4. úlceras periungueais.38

Outras manifestações cutâneas da SAF são tromboflebites, mais comuns em pacientes com SAF primária quando comparados aos controles,21 hemorragias subungueais em estilhaço (múltiplas lesões em diferentes dedos alertam para ocorrência de eventos trombóticos) e uma variedade de lesões lembrando vasculite, incluindo púrpuras, equimoses, nódulos dolorosos e máculas eritematosas.30 Gangrena cutânea foi reportada em 19% dos pacientes com SAF,2 e necrose cutânea superficial disseminada ocorre em 3% dos pacientes, sendo caracterizada por lesões purpúricas dolorosas, de início agudo, nos membros, cabeça e nádegas.30

Discute-se a associação de doença de Degos (papulose atrófica maligna), anetodermia, esclerose sistêmica progressiva (ESP), lúpus eritematoso discóide (LED) e linfoma de células T com a síndrome antifosfolípide. Especula-se que pacientes com aparente doença de Degos e anticorpos antifosfolípides positivos tenham SAF com lesões de vasculite livedóide, lembrando papulose atrófica maligna. A anetodermia poderia desenvolver-se devido à isquemia dérmica e conseqüente degeneração de fibras elásticas. Na ESP, títulos elevados de anticorpo anticardiolipina são encontrados em 33% dos pacientes. Propõe-se que esses anticorpos modulem a função plaquetária, resultando em fibrose tecidual e injúria vascular. Raramente, à SAF podem associar-se lesões de LED, sem evidência clínica e laboratorial de LES. No linfoma de células T, sugere-se que os clones neoplásicos possam induzir a proliferação de linfócitos B com produção de anticorpos antifosfolípides.2

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Anticorpos antifosfolípides

Anticorpos antifosfolípides formam uma família de auto-anticorpos que exibem extensa gama de alvos específicos, todos reconhecendo várias combinações de fosfolípides, proteínas plasmáticas ligadas a fosfolípides ou ambos.34 TPodem ser do tipo IgG, e /ou IgM, ou, menos freqüentemente, IgA.39 Embora os anticorpos não tenham sido conclusivamente evidenciados como a causa das tromboses e abortos, eles são úteis marcadores laboratoriais na SAF.40 Os subgrupos mais comuns de anticorpos antifosfolipídeos são o anticorpo anticoagulante lúpico, anticorpo anticardiolipina e o anticorpo antib2-glicoproteína I. Trabalhos recentes trazem novos anticorpos como o antiprotrombina, porém há necessidade de mais estudos para o estabelecimento de sua relevância clínica.41

Anticorpos anticardiolipina são detectados atualmente por teste padronizado do tipo Elisa, que mensura a reatividade imunológica a fosfolípides ou à proteína ligada a fosfolípides b2- glicoproteína.42 Os resultados são expressos quantitativamente:33

a. fracamente positivos se IgG variar entre 5 e 15GPL (fosfolípide IgG) e se IgM for menor do que 6MPL (fosfolípide IgM);

b. moderadamente positivos se IgG variar entre 15 e 80GPL, e IgM entre 6 e 50MPL; e

c. fortemente positivos se IgG estiver acima de 80GPL, e IgM acima de 50MPL.

Parece que altos níveis de IgG são mais relevantes clinicamente na previsão da ocorrência de tromboses, trombocitopenia e abortos recorrentes. Muitos casos de títulos baixos ou moderados de anticorpo anticardiolipina têm-se mostrado transitórios, podendo resultar de infecções intercorrentes. Por isso a importância de se repetir o teste de seis a oito semanas depois de um resultado positivo inicial. A persistência do anticorpo anticardiolipina no soro é critério necessário para estabelecimento de SAF.2

Anticorpos antib2-glicoproteína também são detectados por técnica de imunoensaio (Elisa).43,44 A presença de IgG antib2-glicoproteína tem alta especificidade para SAF, porém baixa sensibilidade, devendo sua detecção ser associada a anticorpos anticardiolipina.29 Apesar de sua positividade não ser atualmente incluída nos critérios para SAF, anticorpos antib2-glicoproteína são associados a tromboses e outras manifestações de SAF.34

Anticorpos anticoagulante lúpico são direcionados contra proteínas ligadas a fosfolípides, como a b2-glicoproteína I ou a protrombina, e são detectados por testes que mensuram a coagulação dependente de fosfolípides.45 Devido a sua natureza heterogênea, faz-se necessária a realização de mais de um ensaio para correto diagnóstico. Há diferentes métodos para detecção do prolongamento da coagulação (Quadro 4).34 Os mais utilizados são o PTTa (tempo de tromboplastina parcial ativada), o TCK (tempo de coagulação de caolim) e o dRVVT (dilute Russel's Viper Venom Time). O PTTa previamente era usado como teste de screening para o anticorpo anticoagulante lúpico,2 porém sua sensibilidade em pacientes com SAF é de aproximadamente 30 a 40%. Assim muitos pacientes com SAF têm PTTa normal. O TCK é um bom teste de screening para anticoagulante lúpico, entretanto é de difícil técnica e com fatores que dificultam a realização. O dRVVT (à base de veneno de cobra) é o teste mais sensível,29 sendo então o método de preferência para a detecção da presença do anticorpo anticoagulante lúpico. Para triagem mais completa é necessária uma combinação desses testes.2


Apesar da freqüente concordância entre anticorpo anticoagulante lúpico e anticardiolipina ou antib2-glicoproteína, esses anticorpos não são idênticos. Alguns anticorpos anticoagulante lúpico reagem com outros fosfolípides além da cardiolipina ou outras proteínas que não a b2-glicoproteína I, enquanto algumas anticardiolipinas e anticorpo antib2-glicoproteína não têm atividade de anticoagulante lúpico.34 A concordância entre a presença de ambos os anticorpos anticardiolipina e coagulante lúpico num mesmo paciente varia entre 50 e 75%.21 Para o diagnóstico laboratorial de SAF vários testes de anticorpos antifosfolípides deveriam ser usados, já que o paciente pode ser negativo de acordo com um teste e positivo de acordo com outro.34

Em geral anticorpos anticoagulante lúpico são mais específicos para SAF, entretanto anticorpos anticardiolipina são mais sensíveis. A especificidade do anticorpo anticardiolipina para SAF aumenta com a elevação dos títulos e é maior para IgG do que para o isótipo IgM.34

Em estudos que associaram a presença de anticorpos antifosfolípides ao risco de trombose concluiu-se que o anticoagulante lúpico é um claro fator de risco para trombose, independente de seu tipo ou do local que afete, da presença de LES ou dos métodos usados para detectá-lo. Em contraste, anticorpo anticardiolipina e anticorpo antib2-glicoproteína são possíveis fatores de risco de trombose em algumas situações selecionadas. Já a mensuração de anticorpos antiprotrombina, até o presente, não ajuda a definir o risco de trombose devido à falta de dados que comprovem sua associação clínica com SAF.39

Histopatologia

Biópsia de pele usualmente é necessária para o diagnóstico diferencial. Ausência de vasculite e o achado de trombose não inflamatória de pequenas artérias e veias da derme e hipoderme são caraterísticas das lesões cutâneas na síndrome antifosfolípide.34

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial da síndrome antifosfolipídica deve ser realizado com pacientes que apresentem distúrbios tromboembólicos, infecções, vasculite e KPTT (tempo de tromboplastina parcial caolim) alargado.29

Distúrbio tromboembólico

A síndrome antifosfolípide é uma das muitas condições que cursam com um estado de hipercoagulabilidade, em que os fenômenos tromboembólicos podem ocorrer tanto em território venoso quanto arterial.46 O diagnóstico diferencial deve ser feito com doenças e fatores predisponentes de risco para tromboembolismo, como defeitos nos fatores de coagulação, na lise do coágulo, defeitos metabólicos, alterações plaquetárias, estase (imobilização, cirurgia), hiperviscosidade, defeito na parede dos vasos, uso de contraceptivos orais, terapia com estrógeno, gravidez, puerpério, neoplasia, diabetes, hipertensão, tabagismo, hiperlipidemia.34

Ao contrário das outras doenças predisponentes, que podem ser identificadas por meio de exames laboratoriais, a SAF pode mostrar como única alteração a presença dos anticorpos antifosfolípides. O diagnóstico pode não ser suspeitado em pacientes que apresentem sintomatologia de maneira gradual e lenta, podendo levar à isquemia indolente e perda progressiva da função do órgão.34

Infecções

Quando forem detectados níveis elevados de anticorpos antifosfolípides a possibilidade de uma causa infecciosa deve ser considerada. Esses anticorpos são freqüentemente vistos em pacientes com sífilis, doença de Lyme, HIV-1, infecções por Micoplasma, malária e infecções virais tais como hepatite C, infecções por adenovírus, rubéola, varicela e caxumba.29 O diagnóstico será esclarecido com a realização de testes específicos para a infecção suspeita.

Vasculite

A maioria dos pacientes com SAF tem testes de rastreamento para coagulação alterados, trombose arterial ou venosa e abortos de repetição. Quando a oclusão vascular acontecer na presença de uma doença auto-imune conhecida, como, por exemplo, o LES, a possibilidade de vasculite deve ser considerada.47 Especialmente em pacientes com SAF catastrófica, a oclusão vascular multissistêmica pode ser vista e pode simular uma vasculite disseminada, como púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e coagulação intravascular disseminada (CIVD).48 Na PTT, é comum encontrar anemia hemolítica microangiopática (esquizócitos) associada a febre, alterações neurológicas e renais, mas com testes de coagulação normais. Já na CIVD, o paciente costuma apresentar uma doença de base, que evolui com coagulopatia complexa e com a formação dos produtos de degradação da fibrina e KPTT alargado.

KPTT alargado

O KPTT aumentado como único achado laboratorial pode ser encontrado nas deficiências adquiridas ou hereditárias dos fatores de coagulação VIII, IX, XI e XII. Também pode ocorrer pela presença de um fator inibidor, o qual pode ser fator específico (por exemplo, um anticorpo contra fator VIII) ou não específico (por exemplo, heparina ou anticoagulante lúpico). Por essa razão KPTT é considerado um bom teste de screening para pesquisa de inibidores tais como o anticoagulante lúpico.49 Para diferenciar a deficiência de um fator ou a presença de um inibidor, é necessária a utilização de plasma normal. Na SAF, existe uma falha na correção do KPTT mesmo após a infusão de plasma normal. O achado de anticorpos antifosfolípides ajudam a confirmar o diagnóstico. Na presença de inibidores de fatores específicos, tais como o anticorpo antifator VIII, o KPTT encontra-se alargado devido à redução nos níveis do fator de coagulação. Após mistura 1:1 com plasma normal, ocorre a correção imediata de seus valores, porém o KPTT tornar-se-á prolongado novamente dentro de uma ou duas horas à temperatura de 37ºC.29 Os efeitos inibitórios dos produtos de degradação da fibrina na CIVD também podem prolongar o KPTT. Além disso, dependendo do sistema de reagente usado, os efeitos da heparina (terapêutico ou contaminação) também podem ser detectados por meio de prolongamento no KPTT, mesmo em concentrações consideradas baixas, como 0,05U/ml.29

Livedo reticular

Uma alteração da coloração da pele muito freqüente em pacientes com SAF também pode ser encontrada de maneira fisiológica (cutis marmorata), idiopática, congênita e fazendo parte de doenças do colágeno (PAN, dermatomiosite, LES), infecções crônicas (sífilis, tuberculose), obstrução intravascular (embolia, trombocitemia, crioglobulinemia), doença da parede dos vasos (arteriosclerose), linfomas e por drogas (amantadina, quinina).

Úlceras cutâneas

Dentro das manifestações dermatológicas comuns da SAF, as úlceras cutâneas devem ser diferenciadas das úlceras de etiologia vascular (arterial, venosa, vasculite de pequeno, médio e grande calibre e linfáticas), de origem neuropática (diabetes, hanseníase, tabes dorsalis e siringomielia), origem metabólica (gota, doença de Gaucher), origem hematológica (anemia falciforme, esferocitose, talassemia, leucemia), traumáticas (pressão), frio, radiodermite, queimaduras, factícia, origem neoplásica (carcinomas basocelular e escamocelular, sarcomas, linfomas e metástase), infecciosas (bacterianas, fúngicas e por protozoários), paniculites e o pioderma gangrenoso.

Na gangrena e necrose cutânea que ocorrem na SAF, os anticorpos antifosfolípides podem estar associados a outros fatores circulantes patogênicos, tais como crioglobulinas, anticorpos de hepatite ou anticorpos antiendoteliais.2

Pacientes com LES e anticorpos antilúpicos podem apresentar-se com úlceras que, ao involuírem, deixam cicatrizes com centro atrófico porcelânico, mimetizando a doença de Degos.

Essa síndrome é entidade rara, com êxito letal em 50% dos casos, e os anticorpos antifosfolipídeos são negativos.2

TRATAMENTO

No tratamento da SAF devem ser considerados a profilaxia primária, a prevenção de tromboses de repetição, o tratamento da trombose aguda e o manejo durante a gravidez.

Profilaxia

Os pacientes que apresentam anticorpos positivos sem história de trombose não têm indicação de tratamento medicamentoso profilático.2 No entanto, os fatores de risco associados com trombose, como hipertensão, tabagismo, hipercolesterolemia, uso de contraceptivos e imobilização prolongada, devem ser eliminados.50

O uso profilático de aspirina, em baixas doses, é útil na prevenção de tromboses em mulheres com abortos de repetição, mas não previne trombose venosa profunda em homens com SAF.29,34,50 No LES e SAF secundária, a hidroxicloroquina tem efeito protetor comprovado contra tromboses, além de redução do colesterol e da glicemia.2,29,34

Pacientes que são submetidos a cirurgias e necessitam de imobilização prolongada, requerem uso de heparinização profilática, e na SAF, algumas vezes, as doses devem ser maiores do que as habituais, de 25.000 a 40.000U/dia, devido à resistência aos efeitos do anticoagulante.2

Tratamento das complicações obstétricas

A presença de anticorpos antifosfolípides aumenta o risco de aborto no período fetal (10 ou mais semanas de gestação) e de parto prematuro devido à insuficiência uteroplacentária.2,34 O tratamento tem evoluído e diminuído o número dessas complicações (Quadro 5).


O uso de prednisona, na dose de 40mg/dia, diminuiu a incidência de abortos, porém aumentou o número de partos pré-termo e a morbidade materna,32,51,52 incluindo diabetes, hipertensão e sepse.32 Embora imunoglobulinas endovenosas sejam usadas para o tratamento de algumas doenças auto-imunes na gravidez, estudos randomizados não demonstraram benefícios em comparação com o tratamento com heparina na SAF.34,51,52

Muitos estudos prospectivos têm mostrado que o tratamento com heparina associada com baixas doses de aspirina é mais efetivo em previnir abortos em pacientes com SAF do que a aspirina isoladamente,2,29,32,34,40,51,52 devendo ser iniciado tão logo a gravidez seja confirmada.34,40 A dose de aspirina deve ser de 81mg/dia, porém a dosagem da heparina é assunto controverso.2,29,32,34,51,52 Alguns autores recomendam doses de 5.000U SC[?] de 12/12 horas, na ausência de história prévia de tromboses,32,52 outros recomendam doses variáveis conforme a fase da gravidez e a história prévia de trombose.32,51

A heparina não fracionada pode ser substituída pela heparina de baixo peso molecular, com a vantagem de administração diária, de reduzir os riscos de plaquetopenia e de osteoporose induzidas pela heparina não fracionada.29,32,34,40 As heparinas de baixo peso molecular usadas na gravidez são enoxaparina 40mg/dia e dalteparina 5.000U/dia.29

A descoberta acidental de anticorpos antifosfolípides durante a gravidez, sem história clínica de problemas como eventos tromboembólicos ou lupus eritematoso sistêmico, não requer tratamento.29

Pacientes que usam warfarin por tromboses anteriores devem ter seu tratamento substituído por heparina durante a gravidez, devido a seus efeitos teratogênicos.2,32

Síndrome antifosfolípide catastrófica

Essa manifestação rara da SAF, caracterizada por oclusão vascular generalizada, com freqüência resultando em morte, pode não responder à terapia anticoagulante isolada. O tratamento é realizado com uma combinação de anticoagulação, esteróides e plasmaférese ou imunoglobulina endovenosa.2,29,32,34,50 O uso de agentes fibrinolíticos não tem benefício comprovado.

Tratamento após o evento trombótico primário

Não há nenhuma evidência de que o tratamento agudo da trombose secundária à SAF deva ser diferente do tratamento da trombose aguda por outra causa.20 A terapia inicial é com heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular, seguida por warfarin.32,51 Como os pacientes com SAF e trombose são de alto risco para episódios recorrentes de tromboembolismo, terapia anticoagulante oral prolongada, talvez por toda a vida, é a garantia de prevenção de novos episódios.29 O anticoagulante oral mais usado é o warfarin. Os estudos ainda mostram resultados variados quanto à intensidade do tratamento anticoagulante.32,40,50,51 Alguns indicam que há menor risco de novos episódios de trombose com tratamento intensivo com warfarin, mantendo um RNI > 3,2,29,53,54 enquanto outros estudos, incluindo um prospectivo,55 mostram que no controle o RNI pode ser mantido entre dois e três, com índices de recorrência semelhantes aos dos pacientes com RNI > 3, porém com menor risco de sangramento.34,55,56

As manifestações cutâneas em geral respondem ao tratamento da doença de base. Há estudos que relatam cura de úlceras crônicas por vasculite livedóide após uso de agentes fibrinolíticos.2

EVOLUÇÃO, PROGNÓSTICO E COMPLICAÇÕES

As manifestações clínicas da SAF são bastante heterogêneas, o que determina evolução bastante variável.57,58

Embora a associação das manifestações clínicas com a presença do anticorpo antifosfolípide seja mais evidente na SAF primária, não há diferença na evolução quanto às formas primária e secundária.34

Existem poucos dados consistentes na literatura sobre o prognóstico e a evolução clínica dos pacientes. Alguns estudos recentes sugerem três formas de evolução:59

1. manifestação clínica isolada ou associada num único episódio (por exemplo, livedo reticular isolado e livedo reticular + isquemia cerebral);

2. episódios recorrentes: a SAF apresenta-se freqüentemente com recorrência de suas manifestações clínicas, sobretudo eventos trombóticos.57,60,61 Títulos de anticorpos anticardiolipina superiores a 40, associados a episódio prévio de trombose, são fatores de risco independentes para um novo episódio de trombose. Pacientes com LES e anticorpos anticardiolipina positivo também têm maior predisposição para eventos trombóticos de repetição. O tempo médio entre o primeiro episódio e o segundo evento é de três anos. A gravidade da manifestação clínica inicial e a presença de anticorpo antib2-GPI no primeiro episódio da doença sugerem um pior prognóstico, já que o tempo médio para o segundo evento se reduz para menos de 12 meses;57,62

3. síndrome antifosfolípide catastrófica (SAC) ou síndrome de Asherson: é variante incomum da SAF, caracterizada predominantemente por doença obstrutiva de pequenos vasos, afetando pelo menos três diferentes órgãos em período que varia de dias a semanas. Clinicamente manifesta-se sob três formas distintas:48

a. evento inicial da SAF;

b. evolução da SAF primária: forma mais comum;

c. evolução da SAF secundária (associada comumente ao LES).

É ainda desconhecido o motivo por que alguns pacientes desenvolvem eventos tromboembólicos em grandes vasos (SAF), e outros em pequenos vasos (SAC). Apesar de mais de 45% dos pacientes não apresentarem fator desencadeante bem definido, postula-se que infecções, trauma, coagulopatias, uso de medicamentos, neoplasias, gestação e agudização do LES podem estar envolvidos como desencadeadores dessa síndrome.48

O rim é o orgão mais acometido, seguido de pulmão, SNC, coração e pele (55% a 66%). As manifestações dermatológicas mais comuns são livedo reticular, necrose da pele e púrpura.34

A mortalidade é de 50% e devida à disfunção de múltiplos órgãos.34,48,59

O prognóstico dos pacientes com SAF é bastante variável e depende de diferentes fatores:

1. gravidade da manifestação clínica inicial: o tipo de manifestação clínica inicial afeta tanto a taxa como o tipo de evento subseqüente. Se clínica associada a altos títulos de anticorpo anticardiolipina (superior a 40); se duas manifestações clínicas associadas (por exemplo, livedo reticular e trombose venosa) ou anemia hemolítica como manifestação inicial, o prognóstico é pior;57,59

2. história mórbida pregressa: episódio anterior de trombose aumenta a probabilidade de novo evento;60

3. altos níveis de anticorpos: presença de antib2-GPI no quadro inicial aumenta a probabilidade de complicações em mais de 50%;

4. terapia adequada: o uso de anticoagulantes diminui a probabilidade de eventos sérios em cerca de 78 a 91%;34,57,60

5. neoplasias: a prevalência de neoplasias durante a evolução da SAF é de 17 a 20%.60

COMENTÁRIOS

A síndrome antifosfolípide é desordem multissistêmica associada a uma variedade de anticorpos circulantes cujo alvo são diferentes complexos de fosfolípides. As principais manifestações clínicas são as perdas fetais e as complicações tromboembólicas arteriais e/ou venosas, que podem manifestar-se com lesões cutâneas. É importante para o dermatologista reconhecer os sinais cutâneos associados a essa síndrome, colaborando com seu diagnóstico e o tratamento precoce. q

Recebido em 05.05.2005.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 19.05.2005.

Questões e Resultados das Questões

1. Quanto aos mecanismos de indução de trombose pelos anticorpos antifosfolípide (AAF), assinale a resposta correta:

a) a presença de lesão vascular associada à presença de um AAF é requisito para complicação trombótica

b) AAFs ligam-se a fosfolípides de membrana das plaquetas, resultando em diminuição de sua adesão e agregação

c) AAFs não interferem na formação do complexo de controle da coagulação

d) vasoespasmo e isquemia não estão associados à lesão da célula endotelial

2. Sobre a epidemiologia da SAF, podemos fazer várias afirmações, exceto:

a) AAFs podem ser encontrados em proporção que varia até de um a 5% da população saudável

b) AAFs podem ser encontrados em 50% dos pacientes com LES

c) SAF pode contribuir para aumento na freqüência de acidentes cerebrovasculares

d) há predominância de SAF em pacientes caucasianos

3. Anticorpos antifosfolípides são dirigidos contra:

a) fosfolípides e proteínas plasmáticas ligadas a fosfolípides

b) proteínas do complexo MHC classe III

c) proteínas plasmáticas ligadas a carboidratos

d) antígenos nucleares

4. Anticorpos antifosfolípides podem ser encontrados nas infecções relacionadas abaixo, exceto:

a) HIV

b) Hepatite C

c) impetigo

d) rubéola

5. Estas manifestações são características clínicas da síndrome antifosfolípide, exceto:

a) trombocitose

b) trombose arterial

c) vegetações de válvulas cardíacas

d) aborto ou morte fetal

6. Qual a percentagem aproximada de pacientes que manifestam lesões cutâneas como primeiro sinal da síndrome antifosfolípide?

a) 5%

b) 20%

c) 40%

d) 80%

7. As úlceras cutâneas são uma das manifestações clínicas mais freqüentes da síndrome antifosfolípide (SAF), podendo causar cicatrizes atróficas. São típicas da SAF:

a) úlceras de vasculite livedóide, úlceras orais, úlceras lembrando doença de Degos

b) úlceras de vasculite livedóide, úlceras lembrando pioderma gangrenoso, úlceras neurotróficas

c) úlceras de vasculite livedóide, úlceras orais, úlceras neurotróficas

d) úlceras de vasculite livedóide, úlceras lembran do pioderma gangrenoso, úlceras periungueais

8. A síndrome de Sneddon caracteriza-se por:

a) livedo reticular + síndrome antifosfolípide

b) livedo reticular + acidentes cerebrovasculares

c) síndrome antifosfolípide + acidentes cerebro-vasculares

d) livedo reticular + presença de anticorpos antifosfolípides

9. Anticorpos anticardiolipina são detectados atualmente por:

a) testes de coagulação

b) imunofluorescência direta

c) imunoensaio de fase sólida (Elisa padrão)

d) fixação de complemento

10. Marque a resposta correta:

a) o VDRL é um teste específico e sensível para SAF

b) anticorpos anticardiolipina contra a b2-glicoproteína I são mais específicos do que anticorpos contra fosfolípides

c) anticorpos anticoagulante lúpico são direcionados principalmente contra b2-glicoproteína e fibrinogênio

d) o PTTa é um teste altamente sensível para SAF

11. O diagnóstico diferencial da SAF deve ser realizado com as doenças relacionadas abaixo, exceto:

a) vasculite

b) tromboembolismo

c) infecções

d) psoríase

12. A SAF castastrófica caracteriza-se por oclusão multissistêmica e pode simular as seguintes doenças:

a) púrpura trombocitopênica trombótica e coagulação intravascular disseminada

b) hemofilia e púrpura trombocitopênica trombótica

c) púrpura trombocitopênica idiopática e mielodisplasia

d) coagulação intravascular disseminada e mieloma múltiplo

13. Quanto à profilaxia da SAF, as afirmações abaixo são corretas, exceto:

a) todos os pacientes com anticorpos positivos devem receber antiagregantes plaquetários

b) fatores associados a trombose, como hipertensão, devem ser controlados

c) a hidroxicloroquina pode ser usada em pacientes com LES e SAF secundária

d) pacientes com SAF e com necessidade de imobilização prolongada podem necessitar de altas doses de anticoagulantes.

14. Na SAF associada à gestação, qual o melhor tratamento?

a) aspirina

b) warfarin

c) aspirina e warfarin

d) aspirina e heparina

15. Quanto ao uso de anticoagulantes na gravidez:

a) o uso de warfarin é recomendado

b) as doses de heparina podem variar durante a gestação

c) aspirina isoladamente é útil

d) anticoagulantes orais podem ser usados sem restrição

16. No tratamento da trombose na SAF:

a) o tratamento prolongado com anticoagulação não é necessário

b) controle do RNI não é necessário

c) o tratamento inicia-se com heparina e continua com warfarin

d) o tratamento é diferente das tromboses originadas por outras causas

17. Quanto à evolução da SAF, pode-se afirmar:

a) é pior na forma primária

b) é pior na forma secundária

c) não existe diferença entre as duas formas

d) a SAF catastrófica é comum

18. Quanto ao prognóstico da forma recorrente da SAF, qual é o evento mais comum?

a) livedo reticular

b) isquemia cerebral

c) úlcera de perna

d) fenômenos trombóticos

19. Os fatores abaixo são de mau prognóstico na SAF, exceto:

a) títulos de anticardiolipina superiores a 40

b) episódio prévio de trombose

c) gravidade da manifestação clínica inicial

d) ausência de anticorpo antibeta 2-glicoproteína I

20. Quanto à síndrome antifosfolípide catastrófica, as afirmações abaixo são corretas, exceto:

a) pode ser evento inicial da SAF

b) pode ser evolução da SAF primária

c) pode ser evolução da SAF secundária

d) é a forma associada à oclusão predominante de grandes vasos

GABARITO

Lúpus eritematoso cutâneo - aspectos clínicos e laboratoriais. 2005;80(2):119-31.

1. d

11. a

2. c

12. c

3. b

13. c

4. a

14. a

5. d

15. b

6. d

16. a

7. d

17. a

8. a

18. d

9. c

19. a

10. b

20. d

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  • Endereço para correspondência
    Jesus Rodriguez Santamaria
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    Trabalho realizado no Serviço de Dermatologia do Hospital de Clínicas de Curitiba - Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal do Paraná - UFPR (PR) - Brasil.
  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      03 Nov 2005
    • Data do Fascículo
      Jun 2005

    Histórico

    • Recebido
      05 Maio 2005
    • Aceito
      19 Maio 2005
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