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Brazilian Journal of Psychiatry

Print version ISSN 1516-4446On-line version ISSN 1809-452X

Rev. Bras. Psiquiatr. vol.23  suppl.2 São Paulo Oct. 2001

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-44462001000600012 

Aspectos genéticos do transtorno obsessivo-compulsivo

 

Christina H Gonzalez

Departamento de Psiquiatria da Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina. São Paulo, SP, Brasil


 

 

ABSTRACT
Since the first descriptions of obsessive-compulsive disorder (OCD), genetic factors have been implicated in the etiology of the illness. Twin studies show a high concordance rate for monozygotic twins. Family studies found a higher risk for OCD among relatives of OCD patients. Segregation analysis studies suggest the possible role of a major effect gene in the etiology of OCD. Association studies using molecular techniques have been conducted to try to find a specific gene or polymorphism involved in OCD. This review outlines the evidence gathered to date, including the recent findings in the molecular genetics analysis.

Keywords: Obsessive-compulsive disorder. Etiology. Genetics. Genetic predisposition to disease.

 

Introdução

Desde o início do século XX, os autores que descreveram o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) fizeram referências à importância da hereditariedade na etiologia da doença. Pierre Janet, na sua descrição sobre a "psicastenia" em 1903,1 observou uma freqüência de 28% de psicastenia entre os genitores dos pacientes. Vários autores se dedicaram ao estudo dos aspectos genéticos do TOC e, em sua maioria, observaram que o transtorno se agrega em famílias.2

Neste artigo, descrevem-se os métodos de estudo de aspectos genéticos no TOC, os principais estudos realizados na área e seus resultados.

Estudos de gêmeos

O método de estudo de gêmeos consiste em comparar o número de pares de gêmeos monozigóticos (MZ) em que os dois indivíduos são afetados pela mesma doença com o número de pares de gêmeos dizigóticos (DZ) em que os dois indivíduos são afetados. O material genético dos gêmeos MZ é idêntico; portanto, diferenças entre os indivíduos são devidas a mutações genéticas ou a diferentes influências ambientais ou de desenvolvimento. Gêmeos DZ têm a mesma proximidade genética apresentada por irmãos nascidos em épocas diferentes. As diferenças entre esses indivíduos são atribuídas a fatores genéticos e ambientais.

Em diversos estudos de gêmeos, as taxas de concordância de TOC entre gêmeos MZ variam de 53% a 87%, enquanto para gêmeos DZ elas variam de 22% a 47%.3,4 Os dados obtidos em estudos de gêmeos reforçam a hipótese de que fatores genéticos estão envolvidos na etiologia do TOC. Como a concordância entre os gêmeos MZ é sempre inferior a 100%, outros fatores além dos genéticos devem estar envolvidos na determinação do aparecimento dos sintomas.

Não há relatos na literatura de estudos sobre as taxas de concordância de TOC entre gêmeos criados separadamente, isto é, não existem estudos de adoção.

Estudos de famílias

Vários estudos de famílias com casos de TOC realizados a partir de 19302 concluíram que a sintomatologia obsessivo-compulsiva é familial. Entretanto, os resultados são controversos. Enquanto em alguns estudos a freqüência de TOC entre os parentes de primeiro grau de pacientes com TOC foi de 35%,5 em outros,6,7 não se observou aumento na freqüência de TOC entre os familiares dos pacientes. A comparação entre esses estudos é difícil, e a interpretação dos resultados deve ser cuidadosa devido aos diferentes critérios diagnósticos e metodologias utilizados.

Mais recentemente, os estudos de famílias têm utilizado critérios diagnósticos padronizados e metodologias mais adequadas. Neles, são comparadas as taxas de freqüência de uma doença entre os familiares de um indivíduo afetado pela doença (probando) com as taxas de freqüência dessa doença entre os familiares de indivíduos não afetados (controles).

Os dados dos trabalhos realizados sugerem que há maior prevalência de TOC, sintomas obsessivo-compulsivos, transtorno de Tourette e transtorno de tique motor ou vocal crônico entre familiares de pacientes com TOC.

Estudando os parentes de primeiro grau de 46 crianças e adolescentes com TOC, Lenane et al5 encontraram um risco mórbido de TOC e TOC subclínico (indivíduos com sintomas obsessivos e compulsivos que não preenchiam critérios diagnósticos de TOC) de 35%, sendo que 25% dos pais, 9% das mães e 5% dos irmãos apresentavam TOC. Entrevistando os genitores de 21 crianças e adolescentes com TOC, Riddle et al8 observaram a presença de TOC e TOC subclínico em 35,7% dos mesmos. Bellodi et al9 observaram apenas 3,4% de TOC entre os parentes de primeiro grau de 92 pacientes com TOC, mas o risco mórbido foi de 8,8% quando se consideraram apenas os pacientes com idade de início do TOC inferior a 14 anos. Dos parentes de primeiro grau de probandos com TOC de início na infância, 13% preenchiam critérios diagnósticos para TOC em estudo realizado por Leonard et al.10 Black et al11 estudaram os familiares de 32 probandos com TOC e de 33 controles sadios. Não foi encontrado maior risco mórbido para TOC entre os familiares dos probandos (2,6%) quando comparado com o grupo-controle (2,4%). Porém, quando foram incluídos parentes que tinham sintomas obsessivos e compulsivos e que não preenchiam critérios diagnósticos para TOC, o risco observado foi maior nos parentes dos probandos do que nos parentes dos controles sadios (16% versus 3%, respectivamente). Pauls et al12 estudaram, com entrevistas psiquiátricas estruturadas, parentes de primeiro grau de 100 probandos com TOC (n=466) e 133 parentes (controles) de primeiro grau de 33 indivíduos sadios. Observaram 10,9% de TOC e 7,9% de TOC subclínico nos parentes de primeiro grau dos probandos. Entre os controles, as taxas foram de 1,9% de TOC e 2,0% de TOC subclínico. Os autores também observaram uma diferença estatisticamente significativa nas taxas de transtornos de tiques (transtorno de Tourette e transtorno de tique motor ou vocal crônico) nos parentes dos probandos quando comparados aos controles: 4,6% e 1,0%, respectivamente. Os autores propuseram três fenótipos possíveis para o TOC: TOC "esporádico", TOC com história familiar positiva e TOC associado a tiques. Em estudo recente, Nestadt et al13 concluíram que parentes de pacientes com TOC apresentam um aumento de quase cinco vezes na prevalência de TOC ao longo da vida em relação aos controles.

No Brasil,* observa-se prevalência de 6,9% de TOC entre 173 parentes de primeiro grau de 30 probandos com TOC e de 1,4% de TOC entre os controles (n=348). Observa-se também prevalência de 19,1% de sintomas obsessivos e compulsivos entre os parentes dos pacientes com TOC e de 3,2% desses sintomas entre os controles.

Estudos de análise de segregação

Nos estudos de análise de segregação, famílias de pacientes com uma doença são estudadas para se entender como esta doença se transmite de uma geração para outra. O modo de transmissão da doença num determinado grupo de famílias é estudado e é comparado com modelos teóricos para se saber qual o modelo que melhor se ajusta aos dados obtidos.

Nicolini et al14 realizaram um estudo com 24 famílias de pacientes com TOC e concluíram não ser possível excluir um modelo de transmissão autossômica recessiva. O modelo mais compatível e provável foi o de transmissão autossômica dominante com penetrância de 80%.

Os padrões de transmissão de 107 famílias de pacientes com TOC foram estudados por Cavalini et al.15 Concluíram que o modelo de transmissão mais compatível seria o autossômico dominante com penetrância maior nas mulheres.

Alsobrook et al,16 realizando análise de segregação em dados obtidos de famílias de pacientes com TOC, concluíram que nas famílias de pacientes com escores elevados de sintomas de simetria e ordenação, existe o provável envolvimento de um gene de efeito maior.

Estudos de associação

Nos estudos de associação, observa-se a freqüência de um gene ou de um determinado polimorfismo no grupo de afetados e compara-se com um grupo de controles não-afetados. Genes de receptores serotonérgicos e dopaminérgicos têm sido investigados, uma vez que esses neurotransmissores são os que apresentam uma provável implicação na fisiopatologia do TOC.

Os genes do sistema serotonérgico estudados para investigar uma possível associação com o TOC foram: genes dos receptores serotonérgicos 5HT1Db, 5HT2A, 5HT2C e transportador da serotonina.

Os genes do sistema dopaminérgico estudados foram: genes dos receptores dopaminérgicos DRD2, DRD3, DRD4 e transportador da dopamina.

Os genes das enzimas catecol-O-metiltransferase (COMT), monoamino-oxidase tipo A (MAO-A) e triptofano-hidroxilase e as enzimas envolvidas no metabolismo das aminas biogênicas, incluindo os neurotransmissores dopamina e serotonina, também foram investigados.

Os estudos moleculares realizados em probandos com TOC e seus resultados são apresentados na Tabela.

 

 

Os estudos moleculares apontam no sentido de diferenças genéticas entre TOC associado a tiques e TOC não associado a tiques20,23,28 (veja também, neste volume, artigo de Hounie et al sobre possíveis subtipos do TOC). Pacientes com TOC do sexo masculino e do sexo feminino também parecem apresentar diferenças na susceptibilidade ao transtorno.22,31

 

Conclusões

A maior parte dos estudos de gêmeos e de famílias apóia a hipótese de que o TOC é familiar e que fatores genéticos são importantes na expressão do transtorno. Estudos de análise de segregação sugerem o possível envolvimento de um gene de efeito maior na susceptibilidade ao TOC. Nos últimos anos, vários estudos moleculares têm sido realizados para se tentar identificar um gene envolvido na etiologia do transtorno. Até o momento, poucos são os achados positivos, e mais avanços são necessários para um melhor entendimento da contribuição de fatores genéticos na patogênese da doença.

 

Referências

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Correspondência: Christina H Gonzalez
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Este trabalho foi realizado com apoio da Fapesp (Processo no 97/2553-2).

*Gonzalez CH, Miranda MA, Del Porto JA: Estudo familiar do transtorno obsessivo-compulsivo. Pesquisa em andamento.

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