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Jornal Brasileiro de Pneumologia

Print version ISSN 1806-3713

J. bras. pneumol. vol.36 no.1 São Paulo Jan./Feb. 2010

http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132010000100019 

CURSO DE ATUALIZAÇÃO - MICOSES

 

Capítulo 8 - Infecções fúngicas em imunocomprometidos*

 

 

Rodney Frare e Silva

Professor Adjunto de Pneumologia. Universidade Federal do Paraná. Curitiba (PR) Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

As complicações pulmonares se constituem na maior causa de morbidade e mortalidade no hospedeiro imunocomprometido, devido à deficiência nos mecanismos básicos de defesa. Independente da causa da imunodepressão, infecções bacterianas, virais e fúngicas são as mais frequentes. Entre as infecções fúngicas, a aspergilose é a mais comum (incidência de 1-9% e mortalidade de 55-92%) nos diferentes tipos de transplantados. Embora a forma pneumônica seja a mais frequente, lesões do sistema nervoso central e sinusite não são raras. O sinal do halo em TC de tórax representa uma área de baixa atenuação em volta do nódulo, revelando edema ou hemorragia. O padrão ouro para o diagnóstico é a identificação do fungo por cultura de escarro, amostras de LBA ou biópsia. Na falta dessa identificação, a detecção de galactomanana, um dos componentes da parede celular de Aspergillus sp., tem mostrado sensibilidade e especificidade de 89% e 98%, respectivamente. Anfotericina B, anfotericina B lipossomal, caspofungina e voriconazol têm efeito sobre o fungo, com destaque para esse último. A pneumonia por Pneumocystis jirovecii, que pode ser fatal, teve sua incidência reduzida pelo uso preventivo de sulfametoxazol/trimetoprima. Dispneia e hipoxemia em pacientes imunodeprimidos indicam a necessidade da pesquisa de fungos. O uso de sulfametoxazol/trimetoprima por 14-21 dias associado com corticosteroides costuma ser eficaz. A candidíase disseminada é outra rara enfermidade fúngica causada por Candida spp.

Descritores: Pneumonia; Imunossupressão; Pneumopatias fúngicas.


 

 

Introdução

As complicações pulmonares se constituem na maior causa de morbidade e mortalidade no hospedeiro imunocomprometido. As múltiplas opções terapêuticas para pacientes portadores de enfermidades malignas - com destaque para os vários regimes de quimioterapia e o crescente uso de órgãos para transplantes ou de transplantes de células hematopoiéticas - assim como o incremento da sobrevida dos pacientes com doenças autoimunes, em conjunto, têm aumentado grandemente o grupo de hospedeiros imunodeprimidos. Tais pacientes têm se caracterizado pela sua suscetibilidade a infecções por organismos de pequena virulência nativa a hospedeiros normais.

Esses pacientes estão sujeitos a um risco maior para desenvolver infecção devido à deficiência dos mecanismos básicos de defesa. A granulocitopenia, a disfunção celular (principalmente de linfócito T), a deficiência humoral congênita ou adquirida, a esplenectomia e a deficiência mecânica (especialmente pela presença de cateteres) são os principais fatores que interferem na defesa orgânica desses pacientes.

Esses vários tipos de defeitos associam-se com maior frequência a determinados microrganismos no desenvolvimento das infecções. Destacam-se as causadas pelo Streptococcus pneumoniae, na falta de defesa humoral; as micobactérias, na queda da defesa celular; e as bactérias gram-negativas, como também Staphylococcus aureus, nas granulocitopenias.(1)

Em crianças, os defeitos imunológicos representam um grande fator de risco para o comprometimento pulmonar. As síndromes, tais como a imunodeficiência combinada grave e a síndrome de Wiskott-Aldrich, causam alta mortalidade quando essas crianças desenvolvem infecção pulmonar.

Entre os adultos, a imunodepressão é mais comumente vista em pacientes com leucemia, linfoma e AIDS, assim como em pacientes submetidos à terapia imunodepressora, relacionada ou não a transplantes de órgãos ou de medula óssea.

Nas pneumonias dos pacientes submetidos a transplante de órgãos (principalmente de fígado e rins), duas fases se destacam. A primeira é a fase imediata, dentro do 1º mês após o transplante, na qual predominam as pneumonias bacterianas hospitalares. A fase pós-imediata, que vai do 2º ao 6º mês, caracteriza-se por infecções pulmonares causadas por outros agentes, como vírus, fungos, Pneumocystis jirovecii, micobactérias e outros.(1)

As pneumonias fúngicas têm no Aspergillus spp. seu maior agressor, apresentando-se tanto na forma localizada como na forma disseminada.

A incidência de pneumocistose entre esses transplantados varia de 2-4%; essa taxa é decrescente depois do uso profilático da associação sulfametoxazol/trimetoprima.

Nos pacientes submetidos a transplante de medula óssea (TMO), por exemplo, as infecções pulmonares causadas pelos diversos agentes constituem-se na complicação isolada mais comum.(2) Estão relacionadas ao estado imunológico do receptor, de forma que a maioria das pneumonias bacterianas e fúngicas são diagnosticadas no período neutropênico, antes da pega.

Além desse defeito maior, podemos nos deparar com problemas como a destruição de barreiras anatômicas (mucosa respiratória superior) e comprometimento da defesa do tipo reflexo da tosse. Contribui também como elemento importante a ocorrência de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), que aumenta o risco de infecção oportunista através de mecanismos não completamente definidos.(1)

Entre as causas de pneumonia relacionadas à DECH mais chamativas estão a pneumonia por citomegalovírus e as infecções fúngicas, especialmente aquelas causadas por fungos do gênero Aspergillus. A queda da defesa celular, mediada por linfócitos T, e os defeitos no número e na função dos macrófagos seriam responsáveis por essa ocorrência.

Embora os recursos diagnósticos estejam sempre em ascensão e a disponibilidade de novas drogas seja crescente (em especial, os antifúngicos azólicos), a infecção pulmonar se mantém como a forma documentada mais comum de infecção invasiva tecidual em hospedeiros imunocomprometidos.

Entre as infecções fúngicas oportunistas, que principalmente atingem os pulmões, está a aspergilose, cuja incidência é de, respectivamente, 1%, 2%, 7% e 9% em receptores de transplante renal, de fígado, de medula óssea e de pulmão. Essa população tem uma mortalidade média de 55-92%, que representa 10-15% das mortes em todos os transplantados.(3)

Em relação aos mecanismos imunes de defesa, evidências apontam para a existência de uma imunidade inata e de outra sofisticada através de um processo evolutivo durante a infecção ou a doença, chamada imunidade adaptativa. Por muitos anos, considerou-se a imunidade mediada por células como a mais efetiva, ficando a imunidade humoral num segundo plano. Entretanto, é aceito, atualmente, que a imunidade mediada por células é a principal forma de defesa, mas alguns tipos de resposta humoral são protetores.

Em geral, a imunidade mediada por células tipo Th1 é usada para a depuração da infecção fúngica, enquanto a imunidade Th2 habitualmente atua na suscetibilidade à infecção.(4)

Uma defesa competente da imunidade celular requer um contingente efetivo de linfócitos: T helper, T supressor e linfócitos efetores.

Muitas doenças neoplásicas estão associadas a um defeito nesse tipo de defesa, especialmente nos linfomas de Hodgkin, leucemia de células pilosas e leucemia linfocítica crônica. O uso de corticosteroides, tão comum nessas enfermidades, costuma comprometer ainda mais a imunidade celular.

Em termos diagnósticos, vários aspectos devem ser considerados, que se referem ao hospedeiro imunodeprimido de uma forma geral: primeiro, é necessário um protocolo agressivo de investigação etiológica, uma vez que a demora no diagnóstico aumenta o risco de morte; segundo, uma vez identificado um infiltrado pulmonar precocemente, deve-se recorrer à fibrobroncoscopia, que permite a identificação da etiologia infecciosa ou a sua exclusão; e terceiro, o uso precoce da TC de tórax habitualmente demonstra lesões não vistas em radiografia simples do tórax.(5)

Pneumonias fúngicas

As pneumonias causadas por fungos, pela sua incidência e morbidade, são uma das infecções mais graves no paciente imunodeprimido, chegando a ser responsável por 30% das mortes em pacientes submetidos a TMO.(1)

Habitualmente, a localização pulmonar é fruto de uma disseminação sistêmica do fungo. O uso em larga escala de antibióticos e os períodos prolongados de granulocitopenia, além da corticoterapia, são fatores extremamente importantes na ocorrência da infecção fúngica. O agente causal mais frequentemente encontrado é do gênero Aspergillus. São também identificados outros fungos, como os dos gêneros Mucor, Fusarium, Rhizopus, Petriellidium, Cryptococcus, Histoplasma, Coccidioides e Candida.

Clinicamente, as pneumonias fúngicas manifestam-se com quadros febris em pacientes que não respondem à antibioticoterapia. Entretanto, o achado mais significativo é o de uma lesão focal no parênquima pulmonar, vista na radiografia simples e na TC de tórax.

A hemocultura, a cultura de escarro e principalmente a cultura do lavado broncoalveolar constituem-se nos meios de identificação dos fungos. Quando esses métodos não demonstram a presença do agente etiológico, existe a indicação para a realização de aspiração com agulha fina, que permite chegar-se a caracterização do fungo em 50-67% das vezes. O percentual de complicações é de, em média, 15%, especialmente em pacientes com plaquetas em torno de 30.000/mm3.(6)

Aspergilose

A aspergilose invasiva é a infecção fúngica mais frequente entre os imunodeprimidos neutropênicos. Ao contrário das infecções bacterianas, por citomegalovírus ou por P. jirovecii, nos quais as condutas profiláticas têm reduzido a incidência dessas doenças, a aspergilose invasiva tem apresentado um aumento progressivo do número de casos. Tal incremento tem chegado, em publicações recentes, a 10-15% dos pacientes submetidos a TMO. Na maioria das vezes, a aspergilose é restrita aos pulmões, embora seja bastante significativa a parcela de pacientes que desenvolvem sinusite e infecção do sistema nervoso central. Os sintomas mais frequentes são tosse e dispneia, podendo também haver dor pleurítica ou mesmo hemoptise.

As lesões vistas na radiografia simples de tórax incluem nódulos únicos ou múltiplos, cavidades ou consolidações segmentares ou subsegmentares. Na fase inicial, a imagem mais característica vista em TC é o sinal do halo, uma área de baixa atenuação em volta do nódulo e que representa edema ou hemorragia (Figura 1). O sinal do halo foi descrito em mais de 90% dos pacientes neutropênicos com aspergilose invasiva, quando a TCAR foi realizada na fase inicial da doença. Em estádios mais tardios, a TCAR pode mostrar áreas de sequestro necrótico do tecido pulmonar, que se separa do parênquima que o rodeia, resultando no sinal do crescente aéreo. Infelizmente, a identificação do fungo não costuma passar de 30% dos casos. Existe uma busca constante de exames que possam indicar a presença de Aspergillus sp. no paciente imunodeprimido. Um exemplo é a detecção através de ELISA ou galactomanana, um componente da parede celular do fungo que é liberado durante a doença invasiva. Estudos prospectivos têm mostrado sensibilidade e especificidade de 89,7% e 98,0%, respectivamente. Embora novos estudos sejam necessários para definir sua utilidade clínica, existem relatos de que a positividade do teste sorológico antecede o diagnóstico definitivo de aspergilose em até 17 dias.(7)

 

 

O uso de anfotericina B tem sido o padrão para o tratamento. No entanto, o sucesso terapêutico continua baixo. A mortalidade chega a 70-90%. Na vigência de nefrotoxicidade, o uso de formulação lipossomal de anfotericina tem sido proposta. Mais recentemente, surgiu o triazólico voriconazol, que mostrou eficácia superior e menor toxicidade que a anfotericina B.(8) Outra opção ainda é o uso de caspofungina, uma equinocandina, da mesma forma reservada para situações especiais. A profilaxia da aspergilose invasiva continua com sucesso reduzido. O uso de anfotericina B i.v. em doses baixas ou em aerossol, bem como o de azólicos, tem sido realizado, mas sem reduzir a incidência e a mortalidade.

O mais importante determinante da sobrevida, no entanto, é a resolução da neutropenia, ou seja, a recuperação medular constitui-se em um fator primordial no combate ao fungo, evitando-se o desenvolvimento de complicações fatais.

Pneumonia por Pneumocystis jirovecii

As pneumonias causadas pelo P. jirovecii chegaram a representar 10% das pneumonias em pacientes imunodeprimidos HIV negativos.

Essa incidência caiu vertiginosamente após o uso profilático da associação sulfametoxazol/trimetoprima. O aparecimento dessa forma de pneumonia só tem ocorrido no caso de alergia à sulfa, da não aderência ao tratamento preventivo e, eventualmente, se a infecção antecede à profilaxia.(9)

As séries mais antigas (era pré-profilaxia) apontaram, respectivamente, uma incidência de pneumonia por P. jirovecii de 4%, 4%, 11% e 33% em receptores de transplante de rim, de coração, de fígado e de coração-pulmão. Na era pós-profilaxia, em um relato da Cleveland Clinic, de 1.299 transplantes de órgãos sólidos, apenas 25 casos foram registrados.(10) Em pacientes submetidos a TMO, a incidência de 16% foi registrada antes da profilaxia com sulfametoxazol/trimetoprima. Atualmente, essa pneumonia só ocorre em pacientes que descontinuam a profilaxia por má tolerância ou por fenômenos alérgicos.

O quadro clínico e a investigação diagnóstica, bem como a terapêutica, em nada diferem da descrita para pacientes portadores de HIV. A média de tempo para o início do quadro é em torno da 6ª semana após o TMO. As grandes séries apontam a tosse, em geral seca, a dispneia e a febre como os sintomas cardeais, secundados pela astenia e o emagrecimento. Nos exames de imagem, costumam predominar as lesões intersticiais e/ou alveolares e infiltrados assimétricos, sendo relatados também cistos, pneumotórax e derrame pleural. A hipoxemia costuma estar presente, com marcante aumento da diferença alvéolo-arterial de oxigênio. O aumento da desidrogenase lática é comum, mas inespecífico. O achado do P. jirovecii no escarro induzido, em amostras de LBA e de LBA associado à biópsia tem sensibilidade de, respectivamente, 35-95%, 79-98% e 94-100%.(9)

O tratamento de escolha preconizado é de doses altas de sulfametoxazol/trimetoprima por 14-21 dias. A alternativa para pacientes alérgicos ou intolerantes é o uso de pentamidina i.v. O uso de corticosteroides na fase inicial da doença em pacientes hipoxêmicos, recomendada para portadores do vírus HIV, tem sua indicação incerta entre os pacientes submetidos a TMO.

Infecções por Candida spp.

As manifestações clínicas das infecções fúngicas causadas pelo gênero Candida vão desde a infecção da mucosa localizada até a disseminação com o envolvimento de múltiplos órgãos. A resposta imune é determinante para o tipo de infecção que esse fungo acarretará. A queda da imunidade celular costuma estar associada a infecções mais graves, enquanto a disseminação hematogênica pode ocorrer a partir de anormalidades anatômicas como, por exemplo, nas próteses valvares.

Pacientes neutropênicos podem sofrer invasão sanguínea do fungo via gastrointestinal, como na DECH.

Destacam-se os seguintes fatores de risco para a forma invasiva: a) hemopatias malignas; b) receptores de transplante de órgãos sólidos ou de células tronco hematopoiéticas; e c) pacientes submetidos à quimioterapia.

Entre os pacientes previamente hígidos, mais jovens, porém gravemente enfermos, tais como traumatizados ou grandes queimados, outros fatores de risco associam-se à infecção por cândida, a saber: uso de cateter venoso central, uso de nutrição parenteral total, uso de antibióticos de largo espectro, alto escore em Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, hemodiálise e procedimento cirúrgico abdominal com perfuração gastrointestinal.(11,12)

A apresentação clínica da infecção pela Candida sp. pode ocorrer nas seguintes formas:

• Infecção invasiva focal, na qual se destacam endoftalmite, infecção osteoarticular, meningite, endocardite, peritonite, infecção urinária, pneumonia, empiema, mediastinite e pericardite.

• Candidemia e candidíase disseminada, a qual tem sido dividida em quatro grupos, a saber: candidíase relacionada a cateter, candidíase disseminada aguda, candidíase disseminada crônica e candidíase de órgãos profundos. As duas primeiras estão mais associadas a uma candidemia documentada.

A incidência de candidíase invasiva tem uma distribuição bimodal, com picos nos extremos das idades: 75:100.000 em crianças menores de 1 ano e 26:100.000 em adultos maiores de 65 anos.(12)

As principais manifestações clínicas incluem: febre não responsiva a antibiótico de largo espectro, especialmente em situação de uso prolongado de cateter e/ou outro fator de risco maior; possibilidade de associação a infecções de múltiplos órgãos; presença de lesões macronodulares na pele ou endoftalmite por cândida; e ocasionalmente choque séptico e disfunção de múltiplos órgãos.

O tratamento vigente para candidemia disseminada com cultura positiva para Candida spp. visa primeiramente à remoção de cateteres, a exclusão de flebite séptica, endocardite ou abscesso. A espécie prevalente é Candida albicans. O paciente estável dever ser tratado com fluconazol por mais 14 dias após o desaparecimento de todos os sinais e sintomas da infecção. Para pacientes instáveis ou em deterioração, com candidemia persistente por mais de 5 sdias, considerar o acréscimo de caspofungina ao fluconazol ou à anfotericina B.

Para C. glabrata, da mesma forma pode-se usar fluconazol (800 mg/dia) ou caspofungina (50 mg/dia) ou anfotericina B (0,7-1,0 mg/kg/dia). Para C. krusei, deve-se aumentar a caspofungina inicial para 70 mg/dia, seguida de 50 mg/dia, ou voriconazol (6 mg/kg cada 12 h, seguida de 3mg/kg cada 12 h).(12-14)

 

Referências

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Endereço para correspondência:
Rodney Frare e Silva
Rua Richard Strauss, 90
CEP 80820-110, Curitiba, PR, Brasil
Tel 55 41 3335-8383
E-mail: rodneyfrare@brturbo.com.br

Recebido para publicação em 4/8/2009.
Aprovado, após revisão, em 21/8/2009.

 

 

* Trabalho realizado na Universidade Federal do Paraná. Curitiba (PR) Brasil.

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