Metabolismo mitocondrial, radicais livres e envelhecimento

Mitochondrial metabolism, free radicals and aging

ARTIGOS ORIGINAIS ORIGINAL ARTICLES

Metabolismo mitocondrial, radicais livres e envelhecimento

Mitochondrial metabolism, free radicals and aging

Wallison Junio Martins da Silva^I; Carlos Kusano Bucalen Ferrari^II

^IFaculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Estadual Paulista "Julio de Mesquita Filho" - Unesp. Pontal do Araguaia, SP, Brasil

^IIInstituto de Ciências Biológicas e da Saúde. Universidade Federal de Mato Grosso, Campus Universitário do Araguaia. Barra dos Garças, MT, Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

O envelhecimento pode estar associado ao maior acúmulo de lesões celulares decorrentes das espécies reativas do oxigênio e do nitrogênio derivadas do metabolismo mitocondrial. Com a progressão da idade, há acúmulo de proteínas, lipídeos, carboidratos e DNA oxidados em relação a organismos jovens, de acordo com a teoria dos radicais livres. Entretanto, nem sempre os idosos ou animais envelhecidos apresentam maior estresse oxidativo que os jovens. Este artigo discute o paradoxo da teoria dos radicais livres de acordo com a teoria da biogênese da manutenção adequada do metabolismo mitocondrial. Diversos fatores podem contribuir para a redução do estresse oxidativo, como a hormese induzida pela prática regular de exercícios físicos, a restrição calórica, a ingestão de antioxidantes nutricionais e o aumento da produção de antioxidantes celulares que. Em conjunto, estes promovem a expressão das sirtuínas e das proteínas do choque térmico, protegendo a integridade e funcionalidade mitocondriais, reduzindo o estresse oxidativo e nitrosativo, o que está associado à redução do envelhecimento e aumento da longevidade.

Palavras-chave: Envelhecimento. Estresse oxidativo. Estresse nitrosativo. Mitocôndria. Hormese. Exercício físico. Antioxidantes

ABSTRACT

Aging may be associated with a higher accumulation of cell damage resulting from reactive oxygen species and nitrogen derived from mitochondrial metabolism. With aging, there is an accumulation of proteins, lipids, carbohydrates and DNA oxidation in relation to young bodies, according to the theory of free radicals. However, not always the elderly or aged animals have higher oxidative stress than younger people. This paper discusses the paradox of the free radical theory according to the theory of biogenesis of proper maintenance of mitochondrial metabolism. Several factors may contribute to the reduction of oxidative stress, such as hormesis induced by regular physical exercise, calorie restriction, dietary intake of antioxidants and increased production of cellular antioxidants. Together, these promote the expression of sirtuins and heat shock proteins, protecting the integrity and mitochondrial function by reducing oxidative and nitrosative stress, which is associated with reduced aging and increased longevity.

Key words: Aging. Oxidative stree. Nitrosative stress. Mitochondria. Hormesis. Physical exercise. Antioxidants.

INTRODUÇÃO

O envelhecimento é um processo biológico, universal, estocástico, dinâmico e progressivo, no qual ocorrem modificações morfológicas, funcionais, bioquímicas e psicológicas que reduzem a capacidade de adaptação do indivíduo ao meio ambiente, afetando sua integridade e permitindo o surgimento das doenças crônicas, com impacto sobre a saúde e a qualidade de vida do idoso.¹

De acordo com o IBGE, a esperança de vida ao nascer em 1940 era de 40,5 anos, aumentando para 70,4 anos em 2007,² de modo que a população de idosos atinge cerca de 15 milhões de pessoas crescimento, colocando o país, dentro de duas décadas, entre os dez com maior população idosa.

Além do declínio funcional e cognitivo, o envelhecimento é caracterizado por alterações na expressão gênica e maior estresse oxidativo, que causa mutações e encurtamento dos telômeros. Além do encurtamento telomérico, os radicais livres danificam o DNA, sendo que o envelhecimento caracteriza-se por aumento do acúmulo de danos genéticos e redução dos reparos genômicos.³ O envelhecimento induz um maior estresse oxidativo, que aumenta a quantidade de proteínas, carboidratos, lipídeos e ácidos nucléicos oxidados, especialmente quando há declínio do metabolismo mitocondrial de ATP e aumento da produção de radicais livres e espécies reativas.^4-7 Os estudos do grupo de Gustavo Barja, na Espanha, vêm há vários anos evidenciando que a longevidade de diversas espécies de aves e mamíferos está associada a uma baixa taxa de produção de radicais livres e espécies reativas e a uma manutenção da integridade funcional das mitocôndrias.⁸

Por várias décadas, permaneceu o paradigma criado pelo pesquisador norte-americano Denham Harman, segundo o qual os radicais livres apresentam apenas um papel deletério no processo de envelhecimento. Porém, estudos das décadas mais recentes têm evidenciado que as células e o organismo apresentam mecanismos celulares e moleculares adaptativos a doses sub-letais de radicais livres, induzindo vias de sinalização que aumentam a longevidade. Neste sentido, o objetivo deste trabalho foi revisar criticamente a teoria dos radicais livres, suas causas e consequências à luz dos mais recentes progressos no campo da biologia celular e molecular do envelhecimento.

AS ESPÉCIES REATIVAS E OS RADICAIS LIVRES DO OXIGÊNIO E NITROGÊNIO

Os radicais livres do oxigênio e nitrogênio são átomos ou moléculas que apresentam um ou mais elétrons não-pareados.⁹ Consideram-se radicais livres o ânion superóxido (O₂•-), hidroxila (^•OH) e a lipoperoxila (LOO^•). Capazes também de reagir com moléculas celulares e teciduais, as principais espécies reativas do oxigênio, nitrogênio e cloro compreendem o peróxido de hidrogênio (H₂O₂), o ácido hipocloroso (HClO), o óxido nítrico (NO^•) e o ânion peroxinitrito (ONOO^-), que, em excesso, estão associadas a lesões celulares como a peroxidação de lipídeos, a oxidação de proteínas, a inativação enzimática, ativação excessiva de genes pró-inflamatórios [fator de necrose tumoral (TNF), interleucinas (IL), fator nuclear kappa beta (NFkB), fator de crescimento transformado beta (TGFB)] e danos ao DNA e aumento do risco de câncer.^9-10

Estas espécies reativas estão também envolvidas em várias doenças crônicas não-transmissíveis associadas ao envelhecimento, como doenças cardiovasculares, diabetes, hipertensão, síndrome metabólica, artrite reumatóide e doenças neurodegenerativas (doença de Alzheimer, doença de Parkinson).^10-13

ESTRESSE OXIDATIVO E NITROSATIVO E LESÃO CELULAR E MOLECULAR

As lesões celulares associadas ao envelhecimento incluem núcleos e complexos de Golgi distorcidos, mitocôndrias menos eficientes e retículo endoplasmático com menor tamanho.¹⁴

O estresse oxidativo provoca uma alteração dos lipídeos conhecida como peroxidação lipídica, além de danos oxidativos no DNA e proteínas (grupos carbonilas e sulfidrilas).⁹

A peroxidação lipídica altera a fluidez das membranas, provocando menor seletividade no transporte iônico e na sinalização transmembrana, o que prejudica o transporte celular.¹⁵

Localizados no citosol ou no núcleo celular, os proteassomos são proteases multicatalíticas, compostas por diversas subunidades, cuja função é a degradação de proteínas mal dobradas, modificadas ou danificadas por agentes tóxicos, especialmente as espécies reativas do oxigênio, nitrogênio e cloro.¹⁶ No decorrer da vida, a atividade do proteassomo diminui, causando menor degradação de proteínas oxidadas e aumento na agregação de proteínas, o que induz a degeneração celular e diversas doenças associadas ao envelhecimento (cardiovasculares, neurodegenerativas, degeneração e atrofia muscular).^16-19 Recentemente, o papel deletério da oxidação de aminoácidos em proteínas foi mais bem elucidado. As espécies reativas do oxigênio inibem a enzima que edita e corrige o RNA transportador, para formar a sequência correta de aminoácidos da proteína, resultando em síntese de proteínas anômalas.²⁰ Além disso, os radicais livres oxidam os aminoácidos cisteína e metionina, provocando sérias alterações na estrutura e função das proteínas.²¹

A união entre proteínas danificadas e produtos da peroxidação lipídica dá origem ao pigmento fluorescente chamado de lipofuscina, o qual corresponde a um agregado que é armazenado nos lisossomos e constitui um biomarcador do envelhecimento que se acumula no cérebro, fígado e outros órgãos ou tecidos.^22,23

Os danos ao DNA incluem a formação de adutos ou ligações cruzadas de DNA e suas proteínas, bem como modificações das bases nitrogenadas que provocam alterações nas hélices de DNA, o que pode mudar a expressão gênica e favorecer a patogenia de doenças crônicas.²⁴

Além disso, o envelhecimento e os radicais livres estão associados à redução dos telômeros, fenômeno conhecido como encurtamento telomérico. A telomerase, enzima que catalisa a adição de bases nitrogenadas em sequências repetitivas nas extremidades dos cromossomos, ajuda a regenerar telômeros. Devido à ausência de ação da telomerase em muitas células somáticas, o comprimento do telômero vai encurtando a cada divisão celular, até a célula entrar em senescência.^3,25 O encurtamento dos telômeros está associado a maior risco de aterosclerose, câncer de mama, diabetes mellitus e hipertensão arterial.^26-28 Mulheres com maior estresse psicológico apresentaram maior estresse oxidativo e maior taxa de encurtamento dos telômeros.²⁹

Por fim, deve-se ressaltar que estímulos patogênicos como o estresse oxidativo e genotóxico ativam a via de sinalização do fator nuclear kappa beta (NFkB)^9,10 que, por sua vez, induz a ativação de genes associados ao envelhecimento celular. O NFkB ativa genes que inibem a morte celular (por apoptose ou necrose), que provocam imunossenescência, atrofia muscular e inflamação.³⁰

ALTERAÇÕES METABÓLICAS DA MITOCÔNDRIA ASSOCIADAS AO ENVELHECIMENTO

Responsáveis pela respiração celular (fosforilação oxidativa) e manutenção da vida dos seres aeróbicos, as mitocôndrias também são as principais geradoras de radicais livres em mamíferos, incluindo o homem. Diversos estudos demonstraram que o envelhecimento celular está associado à redução da integridade funcional das mitocôndrias e, consequentemente, ao aumento da produção de radicais livres e espécies reativas.

Alguns autores da teoria mitocondrial do envelhecimento sugerem que mutações ocorridas no genoma mitocondrial alteram o metabolismo mitocondrial, reduzindo a produção de ATP e predispondo a célula ao envelhecimento e a diversas doenças associadas a este (degeneração macular, progeria, ataxia telangiectasia.^7,31 Ao contrário, a longevidade estaria associada à manutenção da estrutura e função adequadas das mitocôndrias.³²

O PARADOXO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE ENVELHECIMENTO E ESTRESSE OXIDATIVO NITROSATIVO

Entre os anos de 1954 e 1957, as publicações de Denham Rarman nos Estados Unidos, e mais tarde os experimentos de Daniel Gilbert, consolidaram a teoria do envelhecimento causada pelos radicais livres.³³ Assim, durante muitos anos houve consenso sobre o papel fisiopatológico dos radicais livres no envelhecimento celular, e muitos estudos comprovaram aumento do estresse oxidativo e redução dos níveis plasmáticos e teciduais de antioxidantes em animais e humanos idosos.²⁴

Além do aumento do estresse oxidativo e de lesões decorrentes deste (oxidação do DNA, peroxidação lipídica e de proteínas), diversos estudos reportaram redução dos sistemas celulares de defesa antioxidante (glutationa-GSH, glutationa-peroxidase-GPx, catalase-CAT, etc.) em tecidos e fluidos biológicos de animais senescentes, em comparação com jovens.^34,35 Um estudo observou aumento da formação de lipoperóxidos, diminuição da atividade antioxidante do plasma associada à idade e redução da atividade da enzima GPx dos eritrócitos, sem alteração da atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) no decorrer do processo de envelhecimento.³⁶

As células podem se defender frente ao estresse oxidativo devido à ação dos diferentes tipos de antioxidantes celulares, listados no quadro 1.³⁷ Justamente por causa dos eficientes sistemas antioxidantes celulares e também daqueles oriundos da alimentação, os organismos senescentes são protegidos e envelhecem mais lentamente. Assim, deve-se ressaltar que o estresse oxidativo/nitrosativo associado ao envelhecimento não é sistêmico, tampouco afeta de modo similar todos os tecidos e/ou órgãos. Ademais, o estresse oxidativo/nitrosativo pode estar presente em um órgão e ausente em vários; e, mesmo na sua presença, pode não haver alterações suficientes para induzir o envelhecimento celular.³⁸

RESTRIÇÃO CALÓRICA, HORMESE E LONGEVIDADE

O estresse oxidativo/nitrosativo no envelhecimento varia de indivíduo a indivíduo, pois depende, além dos fatores genotípicos, do balanço na ingestão alimentar de antioxidantes (vitaminas, minerais, compostos fenólicos e outros) e pró-oxidantes (excesso de gorduras, etanol e carboidratos), da ingestão calórica e do nível de atividade física (sedentarismo x fisicamente ativo). A elevada ingestão alimentar, especialmente de dietas hipercalóricas, e o aparecimento da obesidade têm sido associados ao aumento da produção de espécies reativas, induzindo o estresse oxidativo e nitrosativo.

A obesidade pode diminuir a capacidade antioxidante e aumentar a lipoperoxidação miocárdica. Portanto, o estresse oxidativo pode ter importante papel nas alterações metabólicas decorrentes da obesidade.^39,40 A hiperlipidemia e a hiperglicemia estão associadas a um aumento do estresse oxidativo e promovem, consequentemente, a depleção de antioxidantes, modificações de proteínas e lipoproteínas, podendo induzir tanto a diabetes quanto a aterosclerose.^39,40

Conhecida há mais de 70 anos, a restrição calórica (RC) diminui a expressão de genes associados ao envelhecimento e aumenta a biogênese mitocondrial muscular, aumentando a disponibilidade energética celular.^41,42

Nos experimentos com animais avaliando o envelhecimento e doenças neurodegenerativas, a restrição calórica protegeu os neurônios. Em indivíduos obesos, há maior tendência a uma diminuição no desenvolvimento cognitivo com o envelhecimento.⁴³

Estudos têm demonstrado que a RC exerce efeitos benéficos à saúde, como o aumento na expressão de proteínas de choque térmico, que pertencem a uma classe de chaperonas moleculares, as quais são proteínas responsáveis pelo correto dobramento de outras proteínas sintetizadas e pela prevenção da agregação protéica. A RC também pode contribuir no aumento da expressão de antioxidantes, como por exemplo, ratos alimentados com uma dieta menos calórica tendem a exibir maior quantidade de vitamina E, coenzima Q-10 nas membranas celulares cerebrais. Essa capacidade de estimular a expressão de antioxidantes é fundamental para reduzir os danos oxidativos em proteínas, lipídios e DNA.⁴⁴

A restrição dietética, aliada a uma nutrição balanceada em nutrientes e não nutrientes, induz efeitos benéficos sobre a saúde, como aumento da longevidade, retardo na incidência de doenças crônicas, prolongamento da fase reprodutiva, maior preservação do colágeno e atraso na formação de lipofuscina nos tecidos.⁴⁵ No caso da saúde cardiovascular, a restrição calórica conduz a uma diminuição na produção de espécies reativas e, consequentemente, da lipoperoxidação cardíaca e também a um aumento das defesas antioxidantes, protegendo o miocárdio.⁴⁶

A restrição calórica (RC) é responsável pelo aumento da capacidade antioxidante, do reparo celular e da resposta imune, protegendo mais os indivíduos do estresse oxidativo. Em roedores, a RC além de contribuir para o aumento da capacidade de reparo do DNA, provoca uma diminuição na produção de O₂^{• -}e diminui a ocorrência de danos em proteínas, lipídios e DNA.⁴⁷

Outro benefício da RC é aumentar o nível das sirtuinas. Elas foram isoladas e caracterizadas por Sinclair e Guarente em 1997⁴⁸ e compreendem proteínas desacetiladoras dependentes da coenzima NAD, envolvidas no controle do metabolismo energético e associadas à longevidade.⁴⁹ A restrição calórica estimula as sirtuínas que inibem a expressão do NFkB, reduzindo a inflamação, a imunossenescência e o envelhecimento celular.³⁰

A redução na produção de espécies reativas pelas mitocôndrias devido a RC diminui os danos às biomoléculas mitocondriais, contribuindo e muito para amenizar o envelhecimento.⁵⁰

A ação antioxidante da RC pode ocorrer também através da inibição de várias vias de sinalização e dos fatores de transcrição próinflamatórios. A RC pode atenuar o NF-kB, o TNFα, a expressão de interleucinas, quimiocinas e moléculas de adesão, além de enzimas próinflamatórias como a COX-2 e a iNOS. A RC também pode previnir a diminuição das enzimas antioxidantes tiorredoxinas, devido o envelhecimento.^31,51

As pessoas centenárias podem ser consideradas como modelo de envelhecimento cardiovascular. Há uma baixa incidência de doenças cardiovasculares como menor prevalência de angina, hipertensão, infarto agudo do miocárdio, diabetes e dislipidemias nas pessoas com mais de cem anos, comparando a idosos mais novos.⁵² As teorias explicativas mais sugeridas para esta reduzida morbidade e mortalidade cardíaca dos centenários são a restrição calórica e a hormese, discutida logo abaixo.

Outro conceito bioquímico fisiológico atual e importante associado aos radicais livres e à longevidade é a hormese. Trata-se de um fenômeno biológico conhecido há muitas décadas, que consiste da adaptação celular a estímulos subpatogênicos como exposição a baixos níveis da radiação, calor, medicamentos e outras substâncias estranhas ao organismos ou xenobióticos.

Suresh I. Rattan, da Dinamarca, foi o pioneiro a investigar os efeitos da hormese na longevidade celular e de organismos. A hormese aumenta a expressão de proteínas de defesa [proteínas do choque térmico ou heat-shock proteins (HSP), das metalotioneínas (quelantes de metais tóxicos) e das diversas enzimas antioxidantes removedoras de radicais livres e espécies reativas. O aumento do metabolismo, como no caso do exercício físico, ou a exposição ao calor, ou ainda a agentes xenobióticos, induz a respostas adaptativas da hormese que aumentam as defesas celulares, reduzindo as taxas de morte celular, contribuindo para a melhoria fisiológica e o aumento da longevidade.^53,54

O papel dos radicais livres e do NFkB no envelhecimento celular e os mecanismos protetores anti-envelhecimento relacionados com a hormese, restrição calórica e sirtuínas está esquematizado na figura 1.

O exercício físico e a restrição calórica são fatores que induzem a hormese. Esta é mediada pela expressão das sirtuínas que, por sua vez, inibem a morte celular, estimulam a biogênese mitocondrial e melhoram a estrutura e a função das mitocôndrias, devido à expressão das proteínas do choque térmico (HSP) mitocondriais, com redução do estresse oxidativo/nitrosativo, aumento da capacidade antioxidante e diminuição do envelhecimento, segundo eventos descritos na figura 2.

A região japonesa de Okinawa tem uma das maiores concentrações de centenarianos do mundo e baixíssimos índices de hipertensão arterial, quando comparada a indivíduos do Ocidente. Os moradores de Okinawa não são consumidores do sal de cozinha, têm estilos de vida saudáveis, a dieta é pouco calórica, o consumo de peixes e vegetais é abundante e o consumo de alimentos ricos em gorduras saturadas e sal é pequeno.⁵² Além disso, eles praticam atividade física regularmente, evitam o hábito de fumar, têm moderado consumo de álcool e evitam situações estressantes.

Com esses hábitos benéficos, eles têm um índice de massa corporal saudável, adquiriram o hábito de consumir alimentos integrais, utilizam a prática de restrição calórica e têm uma dieta rica em antioxidantes, atenuando o estresse oxidativo.⁵² Na prática, os hábitos de vida dos japoneses de Okinawa estimulam dois sistemas que aumentam a longevidade e explicam a grande longevidade desta população, que são a restrição calórica por meio de uma dieta adequada e saudável e a prática regular de exercícios físicos, que estimulam a hormese.

CONCLUSÃO

O estresse oxidativo/nitrosativo contribui para o envelhecimento celular por meio de diversos e complexos mecanismos celulares e moleculares. A produção de espécies reativas tende a aumentar com o envelhecer. No entanto, dietas menos calóricas, ricas em antioxidantes e pobres em próoxidantes associadas a um estilo de vida saudável com controle do peso e prática regular de atividades físicas reduzem o estress oxidativo, os radicais livres, melhoram a função mitocondrial, aumentam a longevidade e melhoram a saúde e a qualidade de vida dos idosos.

Recebido: 04/11/2010

Revisado: 12/5/2011

Aprovado: 30/5/2011

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Ago 2012
• Data do Fascículo
  2011

Histórico

• Recebido
  04 Nov 2010
• Aceito
  30 Maio 2011
• Revisado
  12 Maio 2011