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Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia

Print version ISSN 0004-2730

Arq Bras Endocrinol Metab vol.46 no.2 São Paulo Apr. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S0004-27302002000200015 

apresentação de caso


Puberdade Precoce Secundária a Hipotireoidismo Primário - Relato de Caso

 

Janaina L. Queiroz
Luciana S. Drumond
Rodrigo F. Castro

Clínica de Endocrinologia e Metabologia,
Setor de Adrenal e Gônadas, Santa Casa de
Misericórdia de Belo Horizonte, MG

Recebido em 23/08/01
Revisado em 21/12/01
Aceito em 12/01/02

 

 

RESUMO

Na criança, o hipotireoidismo é uma das causas raras de puberdade precoce. Relatamos o caso de uma criança que desenvolveu puberdade incompleta (sem ativação do eixo hipotálamo-hipofisário, demonstrada por resposta negativa ao teste de estímulo com LH-RH), hiperprolactinemia e redução da velocidade de crescimento conseqüentes ao hipotireoidismo primário. O tratamento da doença tireoidiana com levotiroxina sódica levou a regressão do desenvolvimento puberal e retomada do crescimento. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/2:203-207)

Descritores: Puberdade precoce; Hipotireoidismo; Eixo hipotálamo-hipofisário; Teste de estímulo com LH-RH; Hiperprolactinemia.

 

ABSTRACT

Precocious Puberty Secondary to Primary Hypothyroidism. A Case Report.
In children, hypothyroidism is a rare cause of precocious puberty. We report the case of a child with incomplete precocious puberty (no activation of the hypothalamus-pituitary axis demonstrated by a negative LH-RH stimulation test), hyperprolactinemia and reduction of growth velocity as a consequence of primary hypothyroidism. Treatment of the thyroid disease led to regression of the pubertal development and resumption of growth. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/2:203-207)

Keywords: Precocious puberty; Hypothyroidism; Hypothalamus-pituitary axis; LH-RH stimulus test; Hyperprolactinemia.

 

 

RELATO DO CASO

Trata-se de NFR, do sexo feminino, de 9 anos e 9 meses, feoderma, encaminhada para avaliação por evoluir, no último ano, com mudança progressiva no canal de crescimento (anteriormente no percentil 50). Apresentava, ainda, desenvolvimento de caracteres sexuais secundários, com aparecimento de mama há um ano, menarca há sete meses (ciclos regulares de aproximadamente 40 dias e catamênios de 10 dias), pubarca mais recentemente. Relatava hipertricose do dorso, pele ressecada, constipação intestinal, dificuldade de concentração com queda no rendimento escolar. A alimentação apresentava-se adequada.

Ao exame físico, constatou-se estatura de 125,3 cm (p 5), peso de 31,3 kg (p 25-50), desenvolvimento puberal (classificação de Tanner) AH 1, PH 2, M 4. Ausência de galactorréia. Presença de pêlos terminais em membros inferiores e região mandibular (índice de Ferriman = 8) e pêlos vilosos em tronco. A tireóide não se apresentava palpável. O exame neurológico evidenciou lentificação de reflexos patelar e aquileu, sem outras alterações.

Obteve-se os seguintes exames laboratoriais e radiológicos (15o. dia do ciclo menstrual): FSH (RIE)= 2,1 mUI/ml (VR: 8 - 22), LH (Quimioluminescência, QL)= 1,0 mUI/ml (VR: 18,4 - 61,2), S-DHEA (QL)= < 30 mcg/dl (VR: 36 - 430), 17b-estradiol (QL)= 154 pg/ml (VR: criança= < 15; fase ovulatória= 120 - 375), 17a-hidroxiprogesterona (RIE)= 35 ng/dl (VR: pré-puberal= < 200; fase folicular= 20 - 150; fase luteínica= 50 - 300), prolactina (Imuno-enzimático Micropartículas, MEIA)= 84,5 ng/ml (VR: 4 - 26), testosterona total (QL)= 285 pg/ml (VR: 40 - 120), testosterona livre (RIE)= 0,30 pg/ml (VR: criança= 0,15 - 0,80; fase ovulatória= 0,15 - 3,90), cortisol basal (QL)= 18,1 mcg/dl (VR: 5 - 25), TSH (QL)= 1376,9 mcUI/ml (VR: 0,3 - 5,0), e T4 livre (QL)= 0,10 ng/dl (VR: 0,75 - 1,80).

A radiografia de mão e punho esquerdo avaliada pelo sistema Greulich - Pyle mostrava idade óssea de 9 anos (compatível com a cronológica).

Repetiram-se TSH, por QL- 3ª geração, sendo a amostra de sangue enviada a outros dois laboratórios com confirmação do resultado de 2107 mcUI/ml, (VR: 0,3 - 5,0), T4 livre (QL)= < 0,2 ng/dl (VR: 0,8 - 1,8) e prolactina (Fluoroimunoensaio, FIE)= 70,9 ng/ml (VR: < 39). Dosou-se também os anticorpos anti - TPO (QL), que apresentou valor de 31 UI/ml (VR: < 15). O colesterol total e frações (método enzimático, ME), teve os seguintes resultados: colesterol total= 488 mg/dl (VR: < 170); HDL= 78 mg/dl (VR: > 40); LDL= 392 mg/dl (VR: < 110); VLDL= 18 mg/dl; triglicérides= 92 mg/dl (VR: < 100), glicemia de jejum (ME)= 116 mg/dl (VR: 60 - 110), uréia (ME)= 26 mg/dl (VR: 12 - 46), creatinina (método cinético)= 1,1 mg/dl (VR: < 1,2), potássio e sódio (fotometria de chama), respectivamente de 4,2 mmol/l (VR: 3,5 a 5,0) e 136 mmol/l (VR: 136 - 148). Hemograma com os seguintes valores: Hb de 12,2 g/dl, hemácias de 3,91 milh/mm3, Htc de 35,4%, leucócitos de 8.400/mm3, plaquetas de 213.000/mm3.

De acordo com o desenvolvimento puberal e o quadro clínico e laboratorial, levantou-se a hipótese diagnóstica de hipotireoidismo primário e puberdade precoce secundária ao hipotireoidismo. Para estabelecermos o diagnóstico diferencial de puberdade precoce central ou periférica, foi feito o teste de estímulo com LHRH (100 mcg), com FSH e LH basais (imunofluorimetria, IFMA) de 4,0 U/L e 0,01 U/L, respectivamente, após 30 min, de 4,4 e 0,1 U/L, e após 60 min, de 4,1 e 0,2 U/L, sendo que na presença de maturação do eixo hipotálamo-hipófise o LH sobe acima de 6,9 U/L. Não houve, portanto resposta ao estímulo pelo GnRH , de forma que a nossa paciente apresentava puberdade precoce periférica.

Realizou-se tomografia computadorizada (TC) de sela turca e ressonância magnética (RM) de encéfalo, pois níveis elevados de TSH podem cursar com aumento de volume hipofisário; contudo em ambas não se encontrou qualquer alteração. A ultra-sonografia (US) pélvica evidenciou útero medindo 8,7 x 3,0 x 4,3 cm, com volume de 58,3 cm3 (útero pré púbere: 2,4 a 5,0 cm3), com eco endometrial regular, medindo 8 mm; ovário direito com contornos regulares, parênquima heterogêneo, medindo 7,2 x 3,4 x 4,7 cm, com volume de 61,4 cm3 (VR: 1,2 a 2,6 cm3), apresentando várias imagens císticas anecóicas sugestivas de folículos; ovário esquerdo com contornos regulares, medindo 5,8 x 3,2 x 4,1 cm, com volume de 41,7 cm3, também com imagens císticas anecóicas sugestivas de folículos.

Iniciou-se, então, a reposição com levotiroxina, com dose total calculada de 120 mcg/dia (4 mcg/kg de peso/dia), em dose inicial de 25 mcg/dia, aumentando-se gradualmente a dosagem até 100 mcg/dia. Associada a levotiroxina, foi prescrita prednisona por sete dias, para prevenção uma possível insuficiência adrenal aguda conseqüente ao aumento da demanda metabólica pela reposição hormonal.

Após 8 semanas, a paciente retornou relatando melhora psicomotora e queixa de sono agitado. A última menstruação fora há 6 semanas, tendo cessado desde então. Teve ganho estatural de 1,3 cm em 2 meses e perda de 3,3 kg nesse mesmo período. Nesta época, os exames laboratoriais realizados mostraram TSH (MEIA) de 1,0 mcUI/ml (VR: 0,49 a 4,67 mcUI/ml). Reduziu-se então a dose de levotiroxina para 88 mcg/dia.

Seis semanas após a última consulta, retornou com exames mostrando prolactina (MEIA) de 20,6 ng/ml (VR: 1,4 - 24,2) e TSH (MEIA) de 0,06 mcUI/ml (VR: 0,49 - 4,67). Ao exame a estatura era de 129,5 cm, mantendo-se em amenorréia e com mamas (classificação de Tanner) estádio M3, com redução do volume. Reduziu-se a dose de reposição para 75 mcg/dia.

Quatro meses após, apresentava diminuição da hipertricose dorsal e estatura de 134,3 cm (P 10-25), com TSH de 0,14 mcUI/ml (VR: 0,49 a 4,67), colesterol total de 160 mg/dl (VR: < 200); reduzindo-se a dose de reposição para 62,5 mcg/dia.

Em nova avaliação, com intervalo de 3 meses, a criança , já com 10 anos e 10 meses, ainda em amenorréia, apresentava estatura de 137,5 cm , com TSH de 8,17 mcUI/ml (VR: 0,49 a 4,67) (tabela 1) e US pélvica evidenciando presença de microcistos ovarianos (o maior com 8 mm) e redução importante do volume uterino (atual de 32 cm3) e ovariano (direito de 22 cm3 e esquerdo 11 cm3). A dose de levotiroxina foi elevada para 75 mcg/dia (figura 1 e 2).

 

 

 

 

DISCUSSÃO

Define-se como puberdade precoce, em meninas, o desenvolvimento de caracteres sexuais secundários em idade inferior a 8 anos (8-10). Quando há ativação do eixo hipotálamo-hipófise-ovário com início da secreção de estrogênio e atividade ovariana cíclica, chamamos de puberdade precoce verdadeira, completa ou central, e denominamos pseudopuberdade precoce ou puberdade precoce periférica ou incompleta quando há secreção autônoma de esteróides sexuais (8-10).

Estudo recente, conduzido em consultórios de pediatras americanos, levantou o questionamento sobre qual seria a idade limítrofe para que a puberdade fosse considerada precoce e se fizesse necessária investigação (1, 7). Nesse estudo observou-se que as meninas têm iniciado puberdade mais cedo: 7 anos em caucasianas e 6 anos para afro-americanas (1). Contudo, esses dados têm sido questionados (7). Ao avaliarmos uma criança, é importante não levar em consideração apenas a idade em que aparecem os caracteres sexuais secundários, mas também a velocidade com que os mesmos evoluem.

Nossa paciente iniciou desenvolvimento puberal aos 8 anos e 9 meses, o que não daria margem a investigações, não houvesse uma evolução tão rápida e ausência do estirão de crescimento que tipicamente acompanha a puberdade. A criança mudou de canal de crescimento para um percentil mais baixo: saiu do percentil 50 para o percentil 5.

O tempo esperado para o intervalo entre dois estágios puberais é de um ano; consideramos anormal quando essa evolução ocorre em menos de seis meses (7). A paciente apresentou menarca 7 meses após o aparecimento das mamas, o que ocorre, em média, 2 anos após a telarca (9), e no período de 1 ano atingiu estádio M-4 na escala de Tanner.

Os exames laboratoriais mostraram TSH elevados (1317 e 2107 mUI/l), anticorpos anti-tireoperoxidase positivos e tiroxina livre indetectável, levando-nos ao diagnóstico de hipotireoidismo primário.

O hipotireoidismo é conhecido como causa de retardo de crescimento, hiperprolactinemia e puberdade precoce, na maioria dos casos incompleta (LHRH negativo), com alterações típicas da estimulação estrogênica, como desenvolvimento das mamas, alteração na secreção vaginal, e ausência de adrenarca (2,4,5,10) que é revertida com o tratamento tireoidiano. Essa síndrome foi descrita pela primeira vez em 1905 por Kendle (3,4). Não existe consenso quanto à sua fisiopatologia; três mecanismos são aceitos como possíveis.

Em 1960, Van Wyk e Grumbach propuseram que o hipotireoidismo crônico causaria uma ausência de feedback negativo ao TSH, prolactina e gonadotrofinas (2,4,5,10). Hoje, sabe-se que este feedback negativo causa inibição do TRH e sua supressão seria responsável pela elevação nos níveis de TRH. O TRH alto causaria o aumento do FSH que por sua vez seria deflagrador da puberdade (3,8-10). Observa-se que a aplicação de TRH em crianças leva ao aumento do FSH, o mesmo não ocorrendo em adultos (10).

A paciente possuía um aumento relativo do FSH, com inversão da razão LH/FSH e maior resposta do FSH ao estímulo com LHRH. O FSH estimula as células da camada granulosa, levando à produção de estrogênios, com aparecimento de cistos e aumento de volume ovarianos observados ao US (3). Pré-púberes sadios têm predominância do LH sobre o FSH; crianças com puberdade secundária ao hipotireoidismo não apresentam apenas inversão da razão LH/FSH, mas também perda no padrão pulsátil de secreção das gonadotrofinas. A partir dessa observação, questiona-se se o alto nível de prolactina observado nesses pacientes seria responsável pela elevação do FSH e desenvolvimento sexual (3-5,10). Pacientes com hiperprolactinemia relacionada a outras patologias apresentam aumento na amplitude dos pulsos de gonadotrofinas e inversão da razão LH/FSH; há, contudo, redução da freqüência desses pulsos, o que torna essa explicação questionável (5). O aumento da prolactina poderia ocorrer pelo estímulo mediado pelo TRH no lactotrofo ou por compressão da haste de uma hipófise aumentada de volume secundariamente à hiperplasia dos tireotrofos (4,6). Como pudemos observar, a segunda hipótese não se aplica ao caso da nossa paciente, que apresentava TC e RM normais.

Outro mecanismo aventado como causador de puberdade precoce em pacientes com hipotireoidismo é de estímulo direto pelo TSH nos receptores ovarianos de FSH, uma vez que a subunidade alfa é comum aos hormônios glicoprotéicos e os níveis de FSH não são proporcionais ao desenvolvimento puberal (3). Observa-se que pacientes com níveis altos de TSH são mais propensos ao desenvolvimento de puberdade precoce (3,5,6). Caso publicado por Gregory et al (6), assim como neste, o TSH dosado foi superior a 2000 UI/l; outros três casos publicados em 1998 (5) mostram TSH (IRMA) de 425 UI/l, 626 UI/l, 1429 UI/l (VR= 0,4 - 7,0). Anasti et al (3) publicaram, em 1995, um trabalho onde através do uso de TSH e FSH recombinantes mostraram que os dois hormônios competem pelo mesmo receptor, medindo atividade de adenilciclase em cultura de FSHr.

Um terceiro mecanismo a ser considerado é o de que uma encefalite hipotalâmica secundária a tireoidopatia, que quebraria a supressão fisiológica das gonadotrofinas (10). Este mecanismo não se aplica aqui pois a paciente desenvolveu puberdade periférica.

O hipotireoidismo leva ao atraso da idade óssea e à redução da velocidade de crescimento por diminuir a amplitude dos pulsos de GH (5). Quando há puberdade precoce associada à hipofunção tireoidiana, a ação estrogênica sobre as placas epifisárias reduziria esse atraso.

Desordens do metabolismo lipídico são achados freqüentes em portadores de hipotireoidismo. A alteração mais típica é a encontrada em nossa paciente: o aumento do LDL (392 mg/dl) que ocorre por redução do seu clareamento (menor expressão dos receptores de LDL, diminuição da atividade de 7a-redutase e da lipase lipoprotéica). Podem ocorrer redução do HDL e aumento dos triglicérides por disfunção das lipases hepática e lipoprotéica, respectivamente (8,10).

Em concordância com a literatura, a criança apresentou interrupção do desenvolvimento puberal após instituição da terapia com levotiroxina. Está há 1 ano e 1 mês em amenorréia, retomou o crescimento (12,2 cm em 13 meses) saindo do percentil inferior ao 5 para próximo ao percentil 25 e normalizou os níveis lipídicos (sem modificação da dieta).

 

REFERÊNCIAS

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2. Van Wyk JJ, Grumbach MM. Syndrome of precocious menstruation and galactorrhea in juvenile hypothyroidism: an example of hormonal overlap in pituitary feedback. J Pediatr 1960;57:416-35.         [ Links ]

3. Anasti JN, Flack MR, Froehlich J, Nelson LM, Nisula BC. A Potential novel mechanism for precocious puberty in juvenile hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:276-9.         [ Links ]

4. Pizarro CB, Paskulin GA, Oliveira MC. Hipotireoidismo primário associado à puberdade precoce: um caso com apresentação incomum. Rev AMRIGS 1994;38:312-4.         [ Links ]

5. Pringle JP, Stanhope R, Hindmarsh P, Brook CGD. Abnormal pubertal development in primary hypothyroidism. Clin Endocrinol 1998;28:479-86.         [ Links ]

6. Gregory JL, Wilson DM, et al. Radiological case of the month. The overlap syndrome: An unusual presentation. Am J Dis Child 1992;146:421-2.         [ Links ]

7. Longui AL, Calliari LEP, Monte O. Revisão crítica do diagnóstico e tratamento da puberdade precoce. Arq Bras Endocrinol Metab 2001;45:48-57.         [ Links ]

8. Greenspan FS, Gardner DG. Basic and clinical endocrinology. 6th ed. New York: Lange; 2001.         [ Links ]

9. Vilar L, Castelar E, Leal E, Machado AC, Teixeira E, et al. Endocrinologia clínica. 1ª ed. São Paulo: Medsi; 1999.         [ Links ]

10. Wilson JD, Foster, Kronenberg, Larsen PR. Williams textbook of endocrinology. 9th ed. Philadelphia: Saunders; 1998.         [ Links ]

 

 

Endereço para correspondência:

Luciana Sarmento Drumond
Av. Bernardo Monteiro, 890 - sl. 604 - Santa Efigênia
30150-281 Belo Horizonte, MG