Esta revisão resume o papel da patogênese molecular das mutações do gene da proteína Gsalfa em doenças endócrinas. As proteínas G transmitem o sinal celular de receptores de membrana 7TM. Este sistema pode ser ativado por fotons de luz, odorantes e hormônios (LH, FSH, TSH, PTH, etc). Seu efetor é a adenilato-ciclase que induz a formação de AMPc. A proteína G inativa é heterotrimérica e associada ao GDT. Receptores que ativam a proteína Gsalfa dissociam o GDT para GTP, enquanto a atividade intrínseca GTPase hidrolisa o GTP, mantendo a proteína Gsalfa no estado inativo, ligado ao GDP. Mutações no gene GNAS1, que codifica a proteína Gsalfa, alteram sítios altamente conservados (Arg201 e Gln227), críticos para a atividade GTPase, levando à ativação constitutiva do sinal celular. Tais mutações são encontradas em raros tumores endócrinos, na fibrodisplasia óssea e na síndrome de McCune Albright. Ao contrário, mutações inativadoras podem levar à osteodistrofia hereditária de Albright, se transmitidas pelo alelo paterno e pseudohipoparatireoidismo tipo Ia, se transmitidas pelo alelo materno. Em ratas com knockout, o gene Gnas sofre o fenômeno de imprinting tecido específico. Em tumores de hipófise, o gene GNAS1 também sofre imprinting com expressão preferencial do alelo materno. No pseudohipoparatireoidismo tipo Ib, um defeito do imprinting na região promotora do exon 1A do gene GNAS1 parece justificar a resistência renal isolada ao PTH. Estes exemplos ilustram como defeitos da proteína Gsalfa podem ser responsáveis pela patogênese molecular de diferentes doenças endócrinas.
Proteína Gsalfa; Gene GNAS1; Mutações; Imprinting
